奧力寶代表培訓第二部分

1、抗氧化應激糖尿病神經(jīng)病變病因治療的新靶點 母義明內(nèi) 容 氧化應激是糖尿病并發(fā)癥的共同致病機理抗氧化應激是糖尿病神經(jīng)病變病因治療新 靶點奧力寶強效抗氧化奧力寶在糖尿病神經(jīng)病變治療的循證依據(jù)DF-SX0201P#1氧化應激的形成原因SODVit CGSHVit E超氧化物抗氧化劑 還原（抗氧化）氧化自由基活性氧簇OHH2O2NO -硫辛酸游離脂肪酸線粒體超氧化物生成增加 氧化應激糖代謝旁路途徑，信號轉(zhuǎn)導通路變化細胞因子、炎癥 糖尿病及并發(fā)癥 細胞功能障礙大分子損傷高血糖 胰島素抵抗DNA脂質(zhì) 蛋白質(zhì)直接間接氧化應激: 為何如此重要? 與糖尿病密切相關內(nèi)皮細胞功能障礙A.Ceriello Arter

2、ioscler.Thromb Vasc.Biol 2004;24;816-823氧化應激是糖尿病微血管并發(fā)癥的致病機理Drugs of the Future. 2006;31:503-511 PKC 血管內(nèi)皮細胞生長因子內(nèi)皮型NO合酶內(nèi)皮素-1血管緊張素II轉(zhuǎn)化生長因子膠原纖維粘連蛋白NADPHROSNa+/K+ ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生腎小球高濾過軸突變性和脫髓鞘 眼病 腎 病 神經(jīng)病變視網(wǎng)膜病變黃斑水腫、失明腎功能衰竭足病：潰瘍/截肢、心源性猝死高血糖，F(xiàn)FA 氧化應激內(nèi) 容 氧化應激是糖尿病并發(fā)癥的共同致病機理抗氧化應激是糖尿病神經(jīng)病變病因治療新靶點糖尿病神經(jīng)病變治療現(xiàn)狀不滿

3、意抗氧化應激是糖尿病神經(jīng)病變病因治療的新靶點奧力寶強效抗氧化奧力寶在糖尿病神經(jīng)病變治療的循證依據(jù)糖尿病神經(jīng)病變的流行病學中國2型糖尿病防治指南（2007年版）指出：61.8%的2型糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)病變發(fā)生率與病程和檢查手段相關神經(jīng)功能詳細檢查：60%90%的患者均有不同程度的神經(jīng)病變30%40%的患者無癥狀吸煙、年齡40歲及血糖控制差的糖尿病人中神經(jīng)病變的發(fā)病率更高糖尿病神經(jīng)病變的治療原則基礎治療：控制血糖 血脂對因治療 ( Pathogenic treatment)抗氧化應激：抗氧化劑1,2（奧力寶 - -硫辛酸 ）神經(jīng)修復：神經(jīng)修復劑（彌可保）改善神經(jīng)營養(yǎng)血管障礙改善代謝對癥治療：改善臨

4、床癥狀止痛劑鎮(zhèn)靜安定藥： 抗抑郁藥其他治療D. Ziegler,et al. Diabetic Medicine,2004(21) 1141212005年ADA DPN治療指南 Diabetes Care Suppl 1, Jan 831-843,2005DPN：目前的藥物治療滿意度仍然較低僅22.3%的DPN患者對其處方的藥物感到滿意或非常滿意Gore et al. presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions患者比例%DNP的病因治療藥物現(xiàn)狀-2008ADA的最新RCT進展Diabete

5、s Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261異常途徑 藥物 治療目的 RCT狀態(tài)多元醇通路 醛糖還原酶抑制劑 神經(jīng)山梨醇 大多因副反應已從RCT撤除 依帕斯他僅在日本較多銷售氧化應激 -硫辛酸 氧自由基 廣泛 RCT有效（研究繼續(xù)） VitE 氧自由基 僅一個RCT有效神經(jīng)缺氧 血管舒張劑 神經(jīng)血流 僅證實在II期臨床有效 （前列腺素類似物， ACEI,ARB, ）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制劑 神經(jīng)血流 III期臨床進行中神經(jīng)節(jié)苷酯 神經(jīng)生長因子 神經(jīng)再生 無效 2008年ADA指南推薦大分子物質(zhì)糖基化Journal of the Peripheral Nervou

6、s System.2008;13:112121.氧化應激是糖尿病神經(jīng)病變的致病機理2008年高血糖UDP-N-乙酰葡糖胺 氧化應激神經(jīng)營養(yǎng)障礙離子通道磷酸化MAP激酶活化脫髓鞘基因表達和表型變化施旺細胞多元醇通路己糖胺通路軸突病變糖尿病神經(jīng)病變神經(jīng)傳導障礙、感覺運動障礙丙酮醛神經(jīng)元注：MAP:分裂素原活化蛋白抗氧化應激：糖尿病神經(jīng)病變病因治療的新靶點中國血糖達標率25%血糖控制不良的患者并發(fā)癥發(fā)生率更高對糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機制逐步認識 抗氧化應激成為糖尿病神經(jīng)病變病因治療新靶點中國2型糖尿病防治指南，2007內(nèi) 容 氧化應激是糖尿病并發(fā)癥的共同致病機理抗氧化應激是糖尿病神經(jīng)病變病因治療新 靶點奧

7、力寶強效抗氧化奧力寶在糖尿病神經(jīng)病變治療的循證依據(jù)奧力寶-強效氧化應激抑制劑SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH 被組織攝取并轉(zhuǎn)變?yōu)槎淞蛐了?DHLA),二者均是強抗氧化劑 -硫辛酸是代謝性抗氧化劑,既有水溶性又有脂溶性，可深入到細胞中的各個部位抗氧化作用清除自由基：-硫辛酸可清除多種自由基，如反應氧簇的OH-、H2O2、1O2和反應氮簇的NO- 、-OONO二氫硫辛酸則可清除硫辛酸無法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金屬離子，減少自由基的產(chǎn)生金屬離子是產(chǎn)生自由基的催化劑和脂質(zhì)過氧化的啟動劑ALA螯合金屬離子可

8、降低OH-形成再生其他抗氧化劑：-硫辛酸和二氫硫辛酸激活體內(nèi)其他抗氧化劑的代謝循環(huán)，形成獨特的生物抗氧化劑再生循環(huán)網(wǎng)絡，維持機體正常的抗氧化劑水平國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊，2005，25（4）：262-264奧力寶的生物學作用奧力寶清除氧自由基螯合金屬離子減少自由基形成再生其他抗氧化劑保護血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血管反應性舒張增加局部血流量增加Na-K-ATP酶活性恢復神經(jīng)能量通路糾正神經(jīng)肽類缺陷促進神經(jīng)纖維再生改善神經(jīng)傳導速度氧化應激改善局部微環(huán)境代謝紊亂改善受損神經(jīng)功能奧力寶糖尿病神經(jīng)病變的病因治療1、Diabetes，2000，49：1006-10152、 國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊，2005,25(4)

9、:262-264內(nèi) 容 氧化應激是糖尿病并發(fā)癥的共同致病機理抗氧化應激是糖尿病神經(jīng)病變病因治療新靶點奧力寶強效抗氧化奧力寶在糖尿病神經(jīng)病變治療的循證依據(jù)糖尿病周圍神經(jīng)病變的循證研究奧力寶：治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的循證之路眾多循證證據(jù)(RCT)一致表明奧力寶治療給DPN有效奧力寶靜滴、口服治療研究1995ALADIN1999OPRIL200320042006SYDNEYNATHAN IISYDNEY II1999ALADIN II1999ALADIN III2010NATHAN I KEEP WALKING薈萃分析：奧力寶在癥狀性糖尿病神經(jīng)病變的療效與安全性研究ALADINSYDNEYALADI

10、N IIINATHAN IIDiabet. Med. 21, 114121 (2004)多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究研究人群：2型糖尿病合并癥狀性周圍神經(jīng)病變患者旨在明確奧力寶對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的治療價值奧力寶600組（n=63）基線研究結(jié)束隨訪時間點600mg每日一次，靜滴*3周奧力寶1200組（n=65）1200mg每日一次，靜滴*3周奧力寶100組（n=66）100mg每日一次，靜滴*3周安慰劑組（n=66例）納入328例DSP患者隨機化2-5天8-12天共治療3周，260患者完成研究15-19天Diabetologia,1995,38:1425-1433ALADIN 研究

11、 -硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗 德國71個中心納入，516例2型糖尿病伴癥狀性多發(fā)神經(jīng)病變患者研究目的：奧力寶針片序貫治療的療效與安全性分析入組n516安慰劑 口服 Tid6月奧力寶 600mg靜滴 Qd3周n174A-P組ALADIN III 研究奧力寶 600mg 靜滴 Qd3周n167奧力寶 600mg 口服 Tid6月A-A組 安慰劑靜滴 Qd3周n168安慰劑 口服 Tid6月P-P組Diabetes Care,1999,22:1296-1301SYDNEY 研究 (Symptomatic Diabetic Neuropathy)單中心、隨機化、雙盲、

12、平行設計研究研究人群：代謝指標穩(wěn)定的糖尿病感覺運動多發(fā)性神經(jīng)病變患者研究目的：進一步評估奧力寶對總體神經(jīng)癥狀評分、陽性神經(jīng)感覺 癥狀的療效和安全性。SDPN（n=120例）奧力寶組（n=60）安慰劑組（n=60）基線時導入期（1周）末次隨訪雙盲期（2-4周）600mg+225ml生理鹽水靜脈輸入0.04mgVitB2+225ml生理鹽水靜脈輸入 周15每天一次周15每天一次Diabetes Care,2003,26:770-776薈萃分析研究目的Diabetic Medicine,2004,21:114-121明確600mg 奧力寶靜脈給藥*3周在癥狀性糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變患者中的療效和安全性。

13、薈萃分析研究方法在VIATRIS GmbH、Frankfurt和德國的數(shù)據(jù)庫中檢索奧力寶的臨床試驗，檢索條件如下：隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗應用奧力寶靜脈給藥，600mg/d，持續(xù)3周研究人群：糖尿病并發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病變的陽性感覺癥狀納入ALADIN、ALADIN III、SYDNEY和NATHAN II四項試驗應用意向性治療分析了1258例患者 （ALA組716例，安慰劑組542例）Diabetic Medicine,2004,21:114-121研究分析主要指標：對比與安慰劑兩治療組間自基線起至靜脈給藥結(jié)束時總體癥狀評分（TSS）的相對差異次要指標：TSS每日變化治療應答率（TSS改

14、善=50%）TSS亞項NISNISLL不良反應發(fā)生率Diabetic Medicine,2004,21:114-121TSS:總體癥狀評分，NIS:神經(jīng)功能缺損評分；NIS LL：下肢神經(jīng)功能缺損評分薈萃分析： 奧力寶較安慰劑使總體癥狀評分TSS改善24%Diabet. Med. 2004;21:114121患者人數(shù)-硫辛酸/安慰劑241/23660/60338/16577/81716/5423周時TSS評分的改善比例%:-硫辛酸 VS. 安慰劑改善24%足部神經(jīng)癥狀評分（TSS)：疼痛、燒灼感、感覺異常、麻木薈萃分析： -硫辛酸較安慰劑顯著改善各項癥狀3周時，與安慰劑相比，-硫辛酸更效改善各

15、項癥狀，尤其疼痛、燒灼感疼痛燒灼感感覺異常麻木Diabet. Med. 2004;21:114121薈萃分析： 奧力寶隨療程持續(xù)改善總體神經(jīng)癥狀，幅度逐日增大-硫辛酸與安慰劑之間TSS的相對差異(%)有利于-硫辛酸有利于安慰劑天Diabet. Med. 2004;21:114121 治療第8天始療效顯著奧力寶顯著改善神經(jīng)傳導功能腓神經(jīng)遠端潛伏期（ms）- 0.860.353P=0.017三周治療后、奧力寶治療顯著縮短了腓神經(jīng)遠端潛伏期Diabetes Care,2003,26:770-776奧力寶奧力寶顯著改善神經(jīng)功能缺損評分（NIS）匯總數(shù)據(jù)，治療3周NIS降低的相對差異為17.1%，提示ALA治療更好，針對每個研究分析證實中ALA療效均優(yōu)于安慰劑。Diabetic Medicine,2004,21:114-121神經(jīng)功能缺損評分NIS：肌群的虛弱程度：肌肉牽張反射、食指和拇趾的觸壓覺、振動覺、位置覺、針刺痛覺奧力寶顯著改善下肢神經(jīng)功能缺損(NIS-LL)Diabetic Medicine,2004,21:114-121薈萃分析：奧力寶有良好的安全性奧力寶治療安全性與安慰劑相當P=NSTESS發(fā)生率%Diabet. Med. 2004;21:114121TESS:需緊急處理的不良反應事件 薈萃分析：結(jié)論奧力寶治療 DPN奧力寶600mg/日靜脈*3