臨床抗心律失常藥物課件

1、臨床抗心律失常藥物復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科上海市心血管病研究所心內(nèi)科朱文青第1頁，共121頁。 解剖學(xué)基礎(chǔ)心肌細(xì)胞根據(jù)組織學(xué)、電生理學(xué)及功能上的特點(diǎn)分為二大類：普通心肌細(xì)胞工作細(xì)胞心房心室肌，主要為機(jī)械收縮，正常情況下無自律作用，但具有興奮性及傳導(dǎo)性；自律細(xì)胞是一種特殊分化的心肌細(xì)胞，具有自動節(jié)律的能力，也具有興奮與傳導(dǎo)功能。第2頁，共121頁。心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)組成竇房結(jié)房間束房室結(jié)希氏束左右束支浦肯氏纖維第3頁，共121頁。心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的解剖第4頁，共121頁。心肌細(xì)胞電生理特性（1）心肌細(xì)胞具有興奮性、自律性、傳導(dǎo)性和收縮性四大生理特性（前三者為電生理特性是以肌膜的生物電活動為基礎(chǔ)）心肌細(xì)胞

2、的興奮性：表示心肌細(xì)胞在受到刺激時產(chǎn)生的興奮能力。有效不應(yīng)期（從除極開始至3相電位-55mv）相對不應(yīng)期（從有效不應(yīng)期至復(fù)極化結(jié)束-60-80mv）超常期（心肌繼續(xù)復(fù)極化-8090mv）興奮域值比正常低第5頁，共121頁。心肌細(xì)胞電生理特性（2）心肌細(xì)胞的自律性 正常情況下竇房結(jié)對其他潛在的起搏點(diǎn)控制（搶先占領(lǐng)和超速抑制）心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)性 不但通過細(xì)胞膜擴(kuò)布，而且通過閏盤傳遞，心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)性不一樣。第6頁，共121頁。離子和植物神經(jīng)對心肌細(xì)胞電生理的影響（1）鉀離子高鉀-膜內(nèi)外的K+濃度差減小，即靜息電位絕對值減小與域電位差縮小，興奮性增高；如果靜息電位過度減小-致 Na+通道完全失活僅有C

3、a+內(nèi)流構(gòu)成動作電位，興奮性減低與傳導(dǎo)性降低。 需要注意的是高K+使復(fù)極期K+外流的通透性增加，4期K+外流加速自動除極減慢，自律性降低低鉀可使興奮性增高，傳導(dǎo)減慢，伴隨3期復(fù)極延長出現(xiàn)超常期延長，潛在起搏點(diǎn)自律性增高。 第7頁，共121頁。離子和植物神經(jīng)對心肌細(xì)胞電生理的影響（2）鈣離子與Na+內(nèi)流有競爭性抑制作用，而對靜息電位無作用。高鈣-對 Na+內(nèi)流抑制增加使快反應(yīng)細(xì)胞的域電位上移，與靜息電位差距增大，興奮性降低；此外，4期背景Na+電流受抑，自動除極減慢和域電位上移，使自律性降低。低鈣與高鈣相反； 此外，Ca+內(nèi)流減慢，使動作電位平臺期延長，不應(yīng)期相應(yīng)延長。第8頁，共121頁。離子和

4、植物神經(jīng)對心肌細(xì)胞電生理的影響（3）鈉離子：是心肌細(xì)胞外環(huán)境主要正離子。Na+的一般變化對心肌影響并不明顯。 高鈉-明顯增高時0相內(nèi)流加快，傳導(dǎo)性增加，另一方面4期背景電流也加速，自動除極加快，自律性增高；低鈉-與上相反。第9頁，共121頁。離子和植物神經(jīng)對心肌細(xì)胞電生理的影響（4）迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致K+通道的通透性提高， K+外流。產(chǎn)生靜息電位絕對值增大，距域電位差距擴(kuò)大，興奮性下降；復(fù)極過程K+外流加快，使動作電位縮短，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca+減少，心房肌收縮功能下降；由于K+外流增加，導(dǎo)致最大復(fù)極電位絕對值增大，另外4相K+外流也增加，所以，自動除極速度減慢。此外，迷走神經(jīng)還抑制房室結(jié)

5、的慢反應(yīng)細(xì)胞，減少Ca+內(nèi)流，出現(xiàn)心率減慢，興奮性傳導(dǎo)減慢，心房肌收縮性減弱，心輸出量減少。第10頁，共121頁。離子和植物神經(jīng)對心肌細(xì)胞電生理的影響（5）交感神經(jīng)釋放NE主要作用增加慢通道的通透性，促進(jìn)Ca+內(nèi)流提高自律性：4相Ca+背景電流加速，自動除極速度加快； NE使K+通透性降低， K+外流減少，自動除極化加速，自律性增高；在慢反應(yīng)細(xì)胞：0相Ca+內(nèi)流加速，使房室結(jié)興奮傳導(dǎo)加速；NE使復(fù)極期K+外流加快，復(fù)極加速，不應(yīng)期縮短。第11頁，共121頁。心律失常的電生理學(xué)機(jī)制（1）心率及心動節(jié)律的改變，心臟沖動起源點(diǎn)和/或沖動傳導(dǎo)分布的異常均稱為心律失常。Hoffman和Cranefiel

6、d在70年代即提出起源與傳導(dǎo)的異常學(xué)說。沖動形成異常沖動傳導(dǎo)異常沖動形成及傳導(dǎo)異常A、自律性異常1：正常自律改變2：異常自律形成A、傳導(dǎo)緩慢及傳導(dǎo)阻滯（竇房、房室阻滯）A、并行心律B、觸發(fā)活動1：早期后除極2：遲發(fā)后除極B、單向阻滯及折返機(jī)制C、傳導(dǎo)阻滯/電反射及發(fā)射B、由于4相除極引起的緩慢傳導(dǎo)第12頁，共121頁。心律失常的電生理學(xué)機(jī)制（2）沖動形成異常-自律性異常正常自律性機(jī)制：由參加正常舒張期自動自動除極化形成的起搏電流的動力學(xué)和電流大小改變而引起的自律性變化稱之。而且由此而引起的心律失常治療原則為病因治療為主。異常自律性機(jī)制：由非正常離子流激活心肌細(xì)胞包括在生理狀態(tài)下的非自律細(xì)胞出現(xiàn)

7、很高的自律性稱之。第13頁，共121頁。心律失常的電生理學(xué)機(jī)制（3）沖動形成異常-觸發(fā)活動指沖動的形成是由于前一個動作電位后的第二次閾值除極化即所謂的后除極。早期后除極：是指動作電位第二相或第三相發(fā)生的振蕩電位；遲發(fā)后除極：發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的振蕩除極。第14頁，共121頁。心律失常的電生理學(xué)機(jī)制（4）沖動傳導(dǎo)異常-折返機(jī)制產(chǎn)生折返的三個基本條件：必須有兩條功能上或解剖上互相隔開的傳導(dǎo)徑路；回路中有一條必須具備單向傳導(dǎo)阻滯；從回路傳來的激動時程必須比原先心肌的不應(yīng)期長。第15頁，共121頁。心律失常的電生理學(xué)機(jī)制（5）形成單向阻滯的機(jī)制有三個心肌細(xì)胞不應(yīng)性不平衡：即心

8、肌細(xì)胞間不應(yīng)期的差異性；心肌細(xì)胞的解剖構(gòu)象：如小束蒲氏纖維插入大塊肌肉團(tuán)塊中，當(dāng)沖動到此后不能繼續(xù)傳導(dǎo)；遞減性傳導(dǎo)：指在激動傳導(dǎo)過程中由于動作電位0相上升速率與幅度逐漸減少引起傳導(dǎo)緩慢，最后發(fā)生傳導(dǎo)中斷。第16頁，共121頁。心律失常的電生理學(xué)機(jī)制（6）第17頁，共121頁。心律失常的電生理學(xué)機(jī)制（7）沖動形成合并傳導(dǎo)異常并行心律并行心律的發(fā)生必須要具備二個條件心臟內(nèi)存在一個異位興奮灶；傳入阻滯（或傳出傳導(dǎo)），即可允許異位激動傳出到周圍心肌而成為有效激動。第18頁，共121頁?？剐穆墒СＫ幬锏淖饔迷磉x擇性抑制學(xué)說即抗心律失常藥物作用于已經(jīng)出現(xiàn)可誘致心律失常發(fā)生的病態(tài)組織細(xì)胞，而對正常組織作用

9、較小。例如利多卡因選擇性抑制已有病變組織的傳導(dǎo)性和膜反應(yīng)；第19頁，共121頁。抗心律失常藥物的作用原理受體調(diào)節(jié)學(xué)說藥物與可興奮膜的通道受體結(jié)合的親合力以及其后所產(chǎn)生的效應(yīng)受到跨膜電位或影響離子流量的閘門位置所調(diào)節(jié)。第20頁，共121頁?？剐穆墒СＫ幬锏姆诸惣疤攸c(diǎn)一、臨床分類法窄譜 利多卡因、慢心律及苯妥英鈉等主要用于 室性心律失常； 維拉帕米主要治療室上性心律失常；廣譜 如奎尼丁、氟卡胺、胺碘酮等對二者均有效。第21頁，共121頁?？剐穆墒СＫ幬锏姆诸惣疤攸c(diǎn)Na+內(nèi)流抑制劑：奎尼丁、普魯卡因酰胺等K+外流促進(jìn)劑：利多卡因、苯妥因鈉等-受體阻滯劑：倍他樂克等動作電位時程延長劑：溴卞胺、胺碘酮等

10、鈣拮抗劑：維拉帕米等膜反應(yīng)性效應(yīng)分類法第22頁，共121頁?？剐穆墒СＫ幬锏姆诸惣疤攸c(diǎn)I類： Ia：減慢傳導(dǎo)，延長動作電位時程。 Ib：稍減慢傳導(dǎo)，縮短動作電位。 Ic：顯著減慢傳導(dǎo)，輕微延長動作電位。II類： -受體阻滯劑 減慢動作電位上升速率，抑制4相除極。III類：延長動作電位。IV類：鈣通道阻滯劑,阻斷鈣通道。Vaughan Williams分類法1979年在美國斯坦福大學(xué)提出了亞組分類第23頁，共121頁。常見抗心律失常藥物奎尼?。?Quinidine）1914年發(fā)現(xiàn)有抗心律失常作用；1921年證實在心房顫動中的作用；1922年應(yīng)用于室性心動過速；近50年來證實該藥是有效的藥物。一、

11、作用機(jī)理主要抑制Na+通道，使其內(nèi)流（包括快速內(nèi)流和背景內(nèi)流）明顯下降，同時對K+外流和Ca+內(nèi)流也有抑制作用。0相抑制為有效不應(yīng)期延長；4相Na+內(nèi)流和 K+外流使自動除極減慢，自律性下降。第24頁，共121頁。常見抗心律失常藥物奎尼丁二、作用機(jī)理（電生理效應(yīng)）主要是抑制鈉離子的跨膜運(yùn)動；其次為抑制鈣離子內(nèi)流；還具有局部麻醉作用及通過抗膽堿能作用間接阻斷，受體產(chǎn)生低血壓(尤以胃腸外給藥更易產(chǎn)生)；第25頁，共121頁。常見抗心律失常藥物奎尼丁二、電生理效應(yīng)竇房結(jié)與心房肌，為奎尼丁直接作用； 注意奎尼丁對竇律者可加快心率，可能為反射性交感所致；奎尼丁抗膽堿能作用加快房室間傳導(dǎo)；直接作用為延長有

12、效不應(yīng)期和減慢房室傳導(dǎo)；直接作用在治療濃度時才出現(xiàn)，間接作用在給藥早期即出現(xiàn)；且阻滯迷走神經(jīng)，能使房室傳導(dǎo)加快，對心房顫動或撲動和陣發(fā)性心動過速病人，用藥后心率可進(jìn)一步加快，加重循環(huán)障礙，因此，必須在應(yīng)用足量強(qiáng)心苷的基礎(chǔ)上應(yīng)用奎尼丁。對房室旁路通過延長不應(yīng)期減慢傳導(dǎo)，對房顫或房撲時消除房性心律失常，還可減慢心室率；浦氏纖維系統(tǒng)有抑制作用；中毒劑量可使其起搏頻率增加。第26頁，共121頁。常見抗心律失常藥物奎尼丁三、副作用主要為奎尼丁暈厥；低血壓與受體阻滯有關(guān)；負(fù)性肌力作用，與抑制心房肌有關(guān)；少數(shù)有血小板減少；部分可有藥物熱。第27頁，共121頁。常見抗心律失常藥物胺碘酮（ Amiodarone

13、 Hydrochloride）1961年發(fā)現(xiàn)，1967年作為抗心絞痛藥物；70年代初發(fā)現(xiàn)其抗心律失常作用；1976年我國仿制成功并用于臨床；1985年美國僅批準(zhǔn)為有威脅的心律失常治療藥物；第28頁，共121頁。常見抗心律失常藥物胺碘酮一、作用原理抑制鉀通道，延長動作電位，為復(fù)極抑制劑代表藥物。還可抑制鈣通道，從而影響竇房結(jié)功能和房室結(jié)功能。二、藥代動力學(xué)吸收好90%，但吸收慢，單劑為521小時，文獻(xiàn)報告為15115天。第29頁，共121頁。常見抗心律失常藥物胺碘酮三、臨床應(yīng)用對室上性較好，尤預(yù)激合并室上速高達(dá)95%；室性效果復(fù)雜與矛盾；第30頁，共121頁。常見抗心律失常藥物胺碘酮四、副作用發(fā)

14、生率較高大于25%；小劑量發(fā)生少，與時間成正比；部分撤藥后較長時間才能消失；可引起竇靜止，嚴(yán)重SA或AV阻滯需安裝起搏器；肺部毒反應(yīng)是另一較嚴(yán)重表現(xiàn)，常見為肺彌散性間質(zhì)纖維化，發(fā)生率為0.51.5%，死亡率為10%.甲狀腺功能異常是另一常見并發(fā)癥。表現(xiàn)為T4或反T3升高，T3降低，對癥處理可不必停藥。角膜沉著發(fā)生高達(dá)90%。此外，還可見光過敏110%，或暴露體外皮膚呈藍(lán)灰色。神經(jīng)系統(tǒng)副作用為周圍神經(jīng)病，四肢近端大肌群肌病及中樞神經(jīng)病變，嚴(yán)重運(yùn)動障礙、最嚴(yán)重為共濟(jì)失調(diào)。第31頁，共121頁。朱文青莫雷西嗪的基礎(chǔ)與臨床moricizine第32頁，共121頁。莫雷西嗪的臨床與基礎(chǔ)莫雷西嗪(Mori

15、cizine，又名乙嗎噻嗪Ethmozine)是常見的抗心律失常藥物之一。該藥屬吩噻嗪類衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為第33頁，共121頁。莫雷西嗪的臨床與基礎(chǔ)1964年由蘇聯(lián)合成，美國杜邦公司于70年代從蘇聯(lián)引進(jìn);1989年獲得美國FDA批準(zhǔn)。并完成4期臨床研究。我國于1980年由天津醫(yī)藥工業(yè)研究所試制，并完成藥理、毒理等試驗;1985年開始應(yīng)用于臨床。研究結(jié)果表明：該藥有較好的抗心律失常作用，對房性、室性過早搏動，房性、室性心動過速。室上性心動過速(室上速)、預(yù)激綜合征伴室上速有效，作用快，副作用小，對心肌無抑制。長期服用較安全，對兒童療效亦佳?？傆行?5%85%。第34頁，共121頁。第35頁，共

16、121頁。形成動作電位的離子流Na+流:第一個被激活的通道,使心肌細(xì)胞去極化Ca2+內(nèi)流：去極化后被激活 T型：激活時間快，電流較小 L型：激活和失活慢，形成動作電位平臺 延遲整流電流，導(dǎo)致電位復(fù)極Ito：外向瞬時電流 Ilo：作用時間長，由去極化電位引起 Ibo：作用時間短，由Ca2+ 內(nèi)流引起INa-Ca鈉鈣交換電流：細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度增高引起 內(nèi)向電流，去極化作用Ik1：外向整流鉀電流 起復(fù)極和維持靜息電位作用 第36頁，共121頁。第37頁，共121頁。莫雷西嗪的藥代動力學(xué)莫雷西嗪口服吸收良好，主要經(jīng)肝臟代謝，有明顯首過效應(yīng)，正常人服后僅1%的藥物呈原形由尿液排出，故代謝完全，生物利

17、用度為34%。血漿濃度達(dá)峰時間13h(平均1.5h)。血漿濃度與口服劑量呈線性關(guān)系。一次口服600mg，平均峰濃度為1.721.19mol/ml，谷濃度為0.04mol/ml 健康人服后半衰期為34h，心律失常患者為613h(103h)。心律失?；颊哽o注本藥，半衰期為0.84h，較口服明顯縮短。腎功能不全者半衰期可達(dá)47.5h。 Howric DL，et a1. Disposition of moricizine(ethmozine) in healthy subjects after oral administratian of radiolablled drugEur J Clin Pha

18、rmacol，1987；32：607Woosley RL，Moganroth J. Pharmacokinetics of moricizine HCl. Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):35F-39F. Review.Morganroth J，et alAbstracts of the 54th Scientific sessions: clinical research cardiovascular drugs antiarrhymicsCirculation，1981；64(4)Supp :263 第38頁，共121頁。莫雷西嗪的藥代動力學(xué)約9295%的

19、本品與血漿1-酸糖蛋白結(jié)合，有較復(fù)雜的代謝產(chǎn)物;動物實驗表明有4O余種代謝產(chǎn)物，至少有一種代謝產(chǎn)物具有抗心律失常作用。連續(xù)口服給藥(首次3OOmg以后200mg，3次/日)表明 終末半衰期11h，有效半衰期4.2h。連續(xù)給藥后血漿濃度比預(yù)期低，可能系其代謝產(chǎn)物影響該藥母體測定，或連續(xù)給藥后機(jī)體清除率上升，或其代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)肝酶的作用。第39頁，共121頁。莫雷西嗪的藥代動力學(xué)程瑛等報道，患者一次口服本藥300mg后0.5h血藥濃度迅速上升，2h達(dá)高峰，6h下降近半。平均血藥峰值濃度為0.830.78g/ml;平均達(dá)峰時間為2.841.38h;半衰期為3.011.35h;個體間差異較大，血藥濃度與

20、劑量相關(guān)性較差。原有肝功能異常者,半衰期相應(yīng)延長。第40頁，共121頁。莫雷西嗪的藥代動力學(xué)本藥與西咪替丁合用時，因后者抑制肝微粒體酶，可使本藥半衰期延長1倍，故二者合用時，應(yīng)調(diào)整本藥劑量，但西咪替丁不影響其療效。在腎功能正常者中，與地高辛合用時，二者血漿濃度均無顯著改變。提示二者間無明顯的相互作用。與華法令或心得安合用時，亦無明顯的藥物間相互作用。Biollaz J, Shaheen O, Wood AJCimetidine inhibition of ethmozine metabolismClin Pharmacol Ther. 1985 Jun;37(6):665-8.Kennedy

21、HLet al. Drug interaction with ethmozine (Moricizine HCl)Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):79F-82F. Review.第41頁，共121頁。心律失常發(fā)生機(jī)制折返自律性異常觸發(fā)活動第42頁，共121頁。抗心律失常治療降低自律性減少后除極消除折返第43頁，共121頁。莫雷西嗪的電生理作用該藥屬b類抗心律失常藥物。與利多卡因相似，動物試驗在離體犬心肌傳導(dǎo)纖維上可降低電位0相除極最大上升速率，加速2相及3相復(fù)極化(與劑量相關(guān))，縮短動作電位時間。與利多卡因不同之處是不影響心肌傳導(dǎo)纖維4相自發(fā)除極坡度。Ib：稍

22、減慢傳導(dǎo)，縮短動作電位。Ic：顯著減慢傳導(dǎo)，輕微延長動作電位。Danito P Jret al. Effect of the phenthiazine derivative analog EN 313 on ventricular arrhythmias in dogsEur J Pharamco11977；45：127Dangman KHHoffman BEAntiarrhythmic effects of ethmozine in cardiac Purkinje fibers；Suppression of automaticity and abolition of triggeringJ

23、 Parmacol Exp Ther，1983；227：578Ruffy R，et aL. Electrophysiologic effects of ethmozine on the canine myocardiumCardiovasc Res，1979；13；354第44頁，共121頁。莫雷西嗪的電生理作用不影響竇房結(jié)的自律性，輕度抑制竇房、房內(nèi)、房室結(jié)、希氏束及心肌的傳導(dǎo)功能。本品可使PR間期延長約20%，QRS間期延長19%，但QTC無明顯改變。對正常竇房結(jié)影響甚小，但在有竇房結(jié)病變者中可引起竇性心動過緩，竇房結(jié)恢復(fù)時間延長。 LV Rosenshtraukh. Electrophy

24、siologic aspects of Moricizine HClAm J Cardiol，1987；60：27 LV Rosenshtraukh. Effect of ethmozine on the automatic function of the AV node and sinoatrial conduction in the patients with normal and impaired function of the sinoatrial nodeKardiologiia，1983；23：47第45頁，共121頁。莫雷西嗪的電生理作用國內(nèi)浦等對12例預(yù)激伴室上速患者靜注本藥后

25、進(jìn)行電生理研究表明：本藥明顯抑制旁道傳導(dǎo)功能，延長有效不應(yīng)期，對正常房室傳導(dǎo)系統(tǒng)影響較小，對竇房結(jié)和心室復(fù)極功能無影響。本藥終止和預(yù)防誘發(fā)的心動過速有效率分別為75%和42%。本藥的電生理作用是通過阻斷細(xì)胞膜上Na通道，抑制了快速內(nèi)向Na+流及影響Na+-Ca2+變換，故有人認(rèn)為屬于C類抗心律失常藥物。浦介麟，等乙嗎噻嗪對頹激綜合征伴室上性心動過速患者的臨床電生理效應(yīng)。中華心血管病雜志，1988；16(6)：329Vaucnan William EMClassification of the antiarrhythmic action of moricizineJ Clin Pharmacol

26、，1991；31：216第46頁，共121頁。莫雷西嗪的抗心律失常作用早期應(yīng)用由于劑量偏小(30225mg/d)效果不理想。美國于1976年開始對該藥進(jìn)行臨床試驗。將劑量增至300-1500mg/d(8.511.5mgkg)，分三次口服。對各種早搏的療效較好。Smetnev等報道：治療室上性心動過速時，口服15mg/kg/d，有效率40-75%，靜注1.52.0g/kg使72%的病人終止室上速，并能預(yù)防68%的病人復(fù)發(fā)?？诜?00-800mg/d能預(yù)防40%的預(yù)激綜合癥患者室上速的發(fā)作。靜注使66%的交界性心動過速轉(zhuǎn)為竇性心律。Smetnev AS et al. Clinical, elect

27、rophysiologic and antiarrhythmic efficacy of morizine HCl. Am J Cardio11987;60;40F 第47頁，共121頁。莫雷西嗪的抗心律失常作用Pratt CM等報道：50名心律失?；颊呖诜舅?0mg/kg/d，近期(一個月)治療總有效率為73%。其中室性早搏(室早)減少8l%，室早二聯(lián)律減少91%，非持續(xù)性室性心動過速(室速)減少99%長期(六個月)隨訪，室早減少96%，室早二聯(lián)律及室速減少99%。Hession等報道，口服6001200mg/d(7.5l5mg/kg)時，對非持續(xù)性室速有效率為62%，持續(xù)性室速為29%，

28、室顫為33%，提示對持續(xù)性室速的療效不及非持續(xù)性室速。Pratt CM, et a1Efficacy and Safety of Moricizine in patient with ventricular tachycardia: results of placeho-controled prospective long-term clinical trialCirculation1986;73(4):718Hession MJ, et a1Ethmozine(moricizme HCl)therapy for complex ventricular arrythmiaAm J Cardio

29、l. 1987;60(11)：59F第48頁，共121頁。莫雷西嗪的抗心律失常作用徐濟(jì)民等報道50例快速型心律失?；颊哽o注本藥，50100mg/次，總有效率86%，顯效68%。其中預(yù)激伴房顫、預(yù)激伴室上速、室速療效顯著，對原發(fā)性室上速亦有一定療效，但效果不及維拉帕米靜注。程瑛等報道，口服600-800mg/d治療各種心律失常，總有效率77%。其中室早79.4%，室早伴短陣室速77.7%，房早77%，陣發(fā)性房速64%，對房顫復(fù)律無效。徐濟(jì)民，等 靜注乙嗎噻嗪治療快速心律失常新藥與臨床，1988；7(2)：75程瑛，等抗心律失常新藥乙嗎噻嗪的臨床觀察中國循環(huán)雜志，1986;2:78 第49頁，共1

30、21頁。莫雷西嗪的抗心律失常作用Pratt CM等比較了口服莫雷西嗪(800mg/d)與雙異丙吡胺(600mg/d)對室性心律失常的療效 莫雷西嗪能使44.4%的室早、63%的室性二聯(lián)律、75%的室速減少90%以上。雙異丙吡胺則分別為14.8%、44.4%、72.2%。Pratt CM, et a1. Antiarrhythmic efficacy of Ethmozine (moricizine HCl) compared with disopyramide and propranolol.Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):52F-58F.Butman sM,

31、 Knoll M L, Gardin JM. Comparison of ethmozine to propranolol and the combination for Ventricular arrhythmias. Am J Cardiol，1987;60(7)：603第50頁，共121頁。莫雷西嗪的抗心律失常作用Butman等比較了口服莫雷西嗪(600-900mg/d)與心得安(120mg/d)及二者合用時的療效：對室早、室早二聯(lián)律、室速的療效莫雷西嗪組分別為70%、90%、87%;心得安組為10%、62%、55%;莫雷西嗪加心得安組為75%、94%、88%。提示本藥治療頻發(fā)室早及室性

32、二聯(lián)律時，療效優(yōu)于雙異丙吡胺及心得安。對非持續(xù)性室速，療效優(yōu)于心得安但與雙異丙吡胺無差別。副反應(yīng)發(fā)生率低于雙異丙吡胺。第51頁，共121頁。莫雷西嗪的抗心律失常作用兒童口服本藥200600mg/m2/d，能夠抑制83%的室上性心動過速的發(fā)作。與傳統(tǒng)的抗心律失常藥物比較，莫雷西嗪的療效與奎尼丁及普魯卡因胺相似，但副反應(yīng)遠(yuǎn)較二者低。Podrid 等觀察1 072 例用該藥治療患者心力衰竭發(fā)生率7.1 % ,僅1 %是由該藥引起。 Mock JP, et alNewer antiarrhythmic drugs in children. Am Heart J1987；113(1)：179 Morga

33、nroth J，et alComparitive antiarrhythmic efficacy and tolerance of ethmozine and quinidineCirculation1987;57:103Miura DS, Wynn J, Torres V et al. Antiarrhythmic efficacy of ethmozine in patients with ventricular tachycardia as determined by programmed electrical stimulation. Am Heart J. 1986 Apr;111(

34、4):661-6.Podrid PJ ,Beau SL. Antiarrhythmic drug therapy for congestive heart failure with focus on moricizine. Am J Cardiol ,1990 Feb 20 ,65 (8) :562-64.第52頁，共121頁。兒童室上性心動過速中應(yīng)用8名兒童，4.5-9歲，用莫雷西嗪治療室上性心動過速，隨訪3年。電生理檢查表明其中3名患兒為房性心動過速，3名患兒為自主性交界性心動過速，1例為AVNRT ， 1例為房內(nèi)折返性心動過速入組前，除一名患兒，其余皆接受過2種以上的抗心律失常藥物治療，

35、但療效不佳莫雷西嗪的口服時間在4天至25 個月 莫雷西嗪對其中3 名患兒（分別為AVNRT，交界性心動過速，房速）恢復(fù)維持竇性心律，控制心動過速有益 第53頁，共121頁。陣發(fā)性房顫維持竇性心律回顧性分析了85名陣發(fā)性房顫患者。其中69名（81%）有器質(zhì)性心臟病，平均左房大小45-47mm，左室EF值50%-52%。有6名患者因不能耐受莫雷西嗪副作用，5名患者因電復(fù)律未能轉(zhuǎn)竇而終止莫雷西嗪治療，74名患者堅持接受莫雷西嗪治療。6個月后68%的患者維持竇性心律，12個月后59%的患者維持竇性心律。堅持莫雷西嗪治療的患者中隨訪19-23個月，沒有因藥物副作用或死亡而需終止治療的患者莫雷西嗪對陣發(fā)性

36、房顫患者有效，安全，耐受性好第54頁，共121頁。孤立性房顫56 例患者,男42 例、女14 例,年齡52 18. 5 歲經(jīng)心電圖和Holter 證實為陣發(fā)性房顫,且無器質(zhì)性心臟病者用藥前3 天停用各種抗心律失常藥物,然后給予莫雷西嗪,劑量從450 mg/ d 開始,無效者每隔23 天劑量增加至800 mg/ d ,分34次口服療效判定:顯效為用藥后房顫消失或發(fā)作次數(shù)較用藥前減少90 %以上,有效為房顫發(fā)作次數(shù)較用藥前減少50 %以上,無效為達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。有效者出院后繼續(xù)用藥,每個月復(fù)查,觀察療效和不良反應(yīng),隨訪6 個月第55頁，共121頁。孤立性房顫56 例顯效24 例(42. 8 %)

37、,有效14 例(25 %) ,總有效率67. 9 %;38 例有效患者中,服用450 mg/ d 者15 例,服用600mg/ d 者20 例,服用800 mg/ d 者3 例。用藥前后心電圖檢查無明顯變化。肝腎功能在用藥后無異常。第56頁，共121頁。莫雷西嗪的抗心律失常作用張云等在對67例非瓣膜病心房纖顫予口服莫雷西嗪研究發(fā)現(xiàn)，心功能級轉(zhuǎn)律成功34/47例(72.34%)，與心功能級7/20例(35%)比較差異有非常顯著性(P0.01);其次與病程有關(guān)，房顫維持時間1年者僅為20/38例(52.6%)。兩組比較差異有顯著性(P0.05);而與心臟病類型、左房內(nèi)徑大小、患者年齡無相關(guān)性。第5

38、7頁，共121頁。莫雷西嗪對室顫和ICD除顫影響莫雷西嗪不改變室顫誘發(fā)或ICD除顫閾值，腎上腺素將ICD除顫閾值從20.8J，提高到23.7J 莫雷西嗪對植入ICD的患者是安全的抗心律失常藥物內(nèi)源性腎上腺素水平升高可導(dǎo)致ICD除顫閾值升高，除顫難度加大。第58頁，共121頁。莫雷西嗪的抗心律失常作用本藥對室性心律失常的療效似乎優(yōu)于房性心律失常，對良性心律失常的療效優(yōu)于惡性心律失常。本藥對心率、收縮壓、舒張壓均無顯著影響，運(yùn)動耐量不變。心超檢查顯示左心功能無改變，肺毛細(xì)血管楔壓、平均射血分?jǐn)?shù)、平均心指數(shù)均無明顯改變，在大多數(shù)嚴(yán)重心功能不全患者中也能良好耐受。該藥的抗心律失常作用似乎與左心功能有關(guān)

39、。資料表明：在左室射血分?jǐn)?shù)65歲)入選，平均年齡69.7歲，隨機(jī)分組。截至2002 年3 月，每一個病人至少隨訪2 年(平均隨訪315 年) 。共有74 例病人退出試驗，另外29 例病人失訪。Wyse, DG, Waldo, AL, DiMarco, JP, et al. N Engl J Med 2002; 347:1825. 第63頁，共121頁。AFFIRM試驗控制心率組應(yīng)用以下3種基本藥物：地高辛（51%）、受體阻滯劑（49%）和/或鈣離子通道拮抗劑（41%）；糾正心律失常組應(yīng)用胺碘酮（38%）、索他洛爾（31%）和普羅帕酮（10%）以及普魯卡因胺、雙乙丙吡胺、氟卡因、奎尼丁、莫雷西嗪

40、。消融和起搏在需要時應(yīng)用?？刂菩穆式M有85-95%患者應(yīng)用華法林，糾正心律失常組約70%應(yīng)用。心律失常糾正后，恢復(fù)竇律并維持1個月者可停用抗凝藥。第64頁，共121頁。AFFIRM試驗Results of the AFFIRM trial in which 4060 patients with atrial fibrillation (AF) that was likely to be recurrent were randomly assigned to rhythm or rate control. The primary end point was overall mortality.

41、There was an almost significant trend toward lower mortality with rate control (21.3 versus 23.8 percent, hazard ratio 0.87, 95 percent CI 0.75 to 1.01). Data from Wyse, DG, Waldo, AL, DiMarco, JP, et al. N Engl J Med 2002; 347:1825. 第65頁，共121頁。國內(nèi)關(guān)于莫雷西嗪的多中心臨床試驗研究納入1403 例1580 歲非心肌梗塞的心律失?；颊?，進(jìn)行隨機(jī)分組及安慰劑

42、對照治療，治療有效者隨訪不少于6 個月室性心律失常有效率72.7 %室上性心律失常有效率60.4 %最佳治療劑量在400800 mg/ d不同血藥濃度之間療效差異無顯著性不良反應(yīng)發(fā)生率為36.5 %，不同劑量組間的不良反應(yīng)發(fā)生率差別不顯著，不良反應(yīng)與血藥濃度無明顯關(guān)系諸駿仁，等. 普羅帕酮、莫雷西嗪、美西律的療效和安全性再評價. 中華心血管病雜志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174第66頁，共121頁。國內(nèi)關(guān)于莫雷西嗪的多中心臨床試驗結(jié)論本研究顯示三種抗心律失常藥對室性心律失常、室上性心律失常有較好的療效；血藥濃度不能有效地反映療效；三種藥物雖有一定的心臟不良反應(yīng)，致心律失常的

43、不多見，具有一定的安全性，但對心功能不全者應(yīng)用時應(yīng)謹(jǐn)慎，對非心肌梗塞患者的抗心律失常治療相對安全。諸駿仁，等. 普羅帕酮、莫雷西嗪、美西律的療效和安全性再評價. 中華心血管病雜志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174第67頁，共121頁。莫雷西嗪副作用莫雷西嗪副反應(yīng)發(fā)生率低而輕微，能被大多數(shù)患者耐受 主要副反應(yīng)為食欲不振，早期可出現(xiàn)口周麻木及欣快感，少數(shù)可有視物模糊、耳鳴、眩暈、聽力下降、焦慮等，停藥后即可恢復(fù)對心功能影響較小，能被太多數(shù)心功能不全患者良好耐受但有嚴(yán)重心功能不全患者中，本藥可能會加重心衰。在有嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病及明顯傳導(dǎo)功能障礙者中，本藥可能有致心律失常作用，且與藥

44、物劑量無關(guān)。對有傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征者忌用。肝、腎功能不佳者應(yīng)慎用。 Mock JP, et alNewer antiarrhythmic drugs in children. Am Heart J1987;113(1):179第68頁，共121頁。常見抗心律失常藥物雙異丙吡胺（Disopyramide ,又名丙吡胺, Rythmodan）藥理學(xué)：為Ia類，電生理與奎尼丁相似，抑制快Na離子內(nèi)流，降低心房、房室結(jié)、心室肌的傳導(dǎo)速度，降低自主節(jié)律性，延長心房室動作電位時間及有效不應(yīng)期，抑制心房室的興奮性，減低心肌收縮力。有明顯的抗膽堿作用，可使竇房、房室結(jié)傳導(dǎo)加快。第69頁，共121頁。常

45、見抗心律失常藥物雙異丙吡胺 （Disopyramide ,又名丙吡胺, Rythmodan）藥動學(xué)口服吸收好，90%，口服300mg后30分鐘至3小時出現(xiàn)治療作用。分布全身，可透過胎盤。主要腎臟排泄。第70頁，共121頁。常見抗心律失常藥物雙異丙吡胺 （Disopyramide ,又名丙吡胺, Rythmodan）注意事項過敏、青光眼、長QT者等禁忌；預(yù)激、前列腺肥大、低血糖血鉀等慎用；不良反應(yīng)：可致心臟停博、出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯甚至尖端扭轉(zhuǎn)型室速?？诟?、便秘等失眠、精神抑郁等。第71頁，共121頁。常見抗心律失常藥物雙異丙吡胺 （Disopyramide ,又名丙吡胺, Rythmodan）藥物相互

46、作用與奎尼丁、心律平、異博定等有延長傳導(dǎo)；嚴(yán)禁與喹喏酮類（加替沙星等）索他洛爾等合用；（延長QT）嚴(yán)禁與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅、阿奇酶素等）影響細(xì)胞色素P450代謝。增加華法林的抗凝作用。與乙醇產(chǎn)生協(xié)同作用，產(chǎn)生低血糖及低血壓等。第72頁，共121頁。常見抗心律失常藥物索他洛爾（ sotalol）藥效學(xué)兼有II類和III類抗心律失常藥的非選擇性受體阻滯劑。低濃度為受體阻滯劑；高濃度為III類作用。第73頁，共121頁。常見抗心律失常藥物索他洛爾藥動學(xué)口服生物利用度100%；2.5-4小時達(dá)高峰；肝臟不代謝,主要腎臟排泄.半衰期為12小時;本藥通過胎盤,對胎兒有影響.第74頁，共121頁。常見抗心

47、律失常藥物索他洛爾不良反應(yīng)致心律失常作用.乏力、抑郁、睡眠障礙等哮喘、肌肉疼痛、腹瀉、消化不良等；第75頁，共121頁。心律平propafenone朱文青第76頁，共121頁。心律平(propafenone)是常見的抗心律失常藥物之一?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為第77頁，共121頁。第78頁，共121頁。電生理作用心律平是一種高效IC類抗心律失常藥，具有弱的受體阻斷作用、鈣通道阻斷作用、局部麻醉作用和膜穩(wěn)定作用。臨床主要用于室上性、室性心動過速、預(yù)激綜合癥伴快速房顫、以及伴有心肌梗塞的心律失?；颊?。 Danito第79頁，共121頁。Mean Changes in ECG intervals Total Da

48、ily Dose (mg) 337.5 mg450 mg675 mg900 mgIntervalmsec%msec%msec%msec%RR-14.5-1.830.63.831.53.941.75.1PR3.62.119.111.628.917.835.621.9QRS5.66.45.56.17.78.415.617.3QTC 2.70.7-7.5-1.85.01.214.73.7第80頁，共121頁。藥代動力學(xué)心律平在人體內(nèi)的吸收、分布及消除 利用穩(wěn)定性同位素標(biāo)記的心律平研究表明，心律平在人體消化道內(nèi)吸收迅速、完全。服藥后2-3h，血漿濃度達(dá)高峰。由于有明顯的肝臟首過效應(yīng)和飽和性，心律平的生

49、物利用度較低。小劑量時，心律平的生物利用度隨劑量的增加而增大，150mg/d時為4.8；300mg/d時為12.1。如超過300mg/d，生物利用度與劑量呈非線性關(guān)系，同時，血漿濃度與劑量也呈非線性關(guān)系。此時，劑量增加一倍，血漿濃度可增大10倍以上。 Harron DWG, Brogden RN. Propafenone: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in the treatment of arrhythmias. Drugs 1987;34:614-64

50、7.李君宜, 陶萍. 心律平劑量與血清藥物濃度的關(guān)系. 中國臨床藥理學(xué)雜志1989;5:199-202 第81頁，共121頁。藥代動力學(xué)大量臨床資料表明，應(yīng)用心律平治療心律失常時，無論是藥效學(xué)還是藥代動力學(xué)均存在明顯的個體差異。其穩(wěn)態(tài)血漿濃度與劑量往往呈非線性關(guān)系，劑量由300mg增加到900mg/d時，血藥濃度可增加10倍以上。有效冶療濃度為64-1044ng/ml，平均為588ng/ml，消除半衰期1.8-32.2h，平均7.7h。消除半衰期與血藥穩(wěn)態(tài)濃度不相關(guān)。產(chǎn)生這些差異的主要原因可能是；個體間肝臟血流量不同，造成首過效應(yīng)程度不一，致使生物利用度差別甚大；血漿蛋白結(jié)合程度不一，造成游離

51、藥物濃度的差異；由于代謝產(chǎn)物參與治療作用，致使療效與血藥濃度不相關(guān)；個體的藥物氧化代謝能力有差異。 李君宜, 陶萍. 心律平劑量與血清藥物濃度的關(guān)系. 中國臨床藥理學(xué)雜志1989;5:199-202Connolly SJ, Kates RE, Lebsack CS, Harrison DC, Winkl RA. Clinical pharmacology of propanone. Circulation 1983;68:589-596.第82頁，共121頁。藥代動力學(xué)心律平和其它藥物的相互作用心律平與普魯卡因胺、奎尼丁、Sotalol等藥物合用時，可明顯提高抗心律失常療效。應(yīng)降低藥物用量，以

52、減少不良反應(yīng)。心律平和華法林合用后，可使華法林清除率減低，血漿穩(wěn)態(tài)濃度增高，凝血酶原時間顯著延長，而心律平的代謝不受影響。心律平和地高辛合用時，可使地高辛清除率明顯降低，血漿濃度增加，作用增強(qiáng)。 Klein RC, Huang SK, Marcus Fl, et al: Enhanced antiarhythmic efficacy of propafenone when used in combination with procainamide or quinidine. Am Heart J 1987;114:551-556.Gulker H,Heuer H,Frenking effica

53、cy of combined Sotalol/Flecainide and combined Sotalol/Propafenone on chronic ventricular arrhythmia (Abstract). Circulation 1984; 70 (Suppl ):444.Nolan PE, Marcus Fl, Erstad BL:. Effects of coadministration of propafenone on the pharmacokinetics of Digoxin in healthy volunteer subjects.J Clin Pharm

54、acol 1989;29:46-52. 第83頁，共121頁?？剐穆墒СＷ饔霉挠竦葓蟮佬穆善綄κ以缫种?5 %以上的有效率為60 %，朱兆儀等報道心律平對室早抑制90 %以上的有效率為72.7 %，Siddoway 等報道心律平的有效率為71.4 %郭文玉,李志善,諸駿仁,等. 隨機(jī)雙盲比較莫雷西嗪與普羅帕酮治療室性早搏的療效. 中華心血管病雜志,1995 ,23 :28-29.朱兆儀,陶萍,錢肇美,等. 心律平抗心律失常療效及其血藥濃度的意義. 中國循環(huán)雜志,1990 ,5 :20-23.Siddoway LA , thmpson KA , Mcalliser CB , et al. Po

55、lymorphism of propafenone metabolism and disposition in man : clinical and pharmacokinetic consequences. Circulation , 1987 ,75 :785-792.第84頁，共121頁。CTAF(The Canadian Trial of Atrial Fibrillation)比較了胺碘酮和傳統(tǒng)藥物對房顫復(fù)律后竇性心律維持的療效和安全性,將403 例患者分為胺碘酮組(200 mg/ d) 和常規(guī)治療組(索他洛爾239 mg/ d 或普羅帕酮544 mg/ d) 1 年內(nèi)胺碘酮組有75

56、% 患者維持竇性心律,而對照組不到50 %;平均隨訪16月，兩組的房顫控制率分別為65%、37%；復(fù)發(fā)中位時間亦有顯著差別(468天 vs 98天)。因療效差而中斷治療的比例為8 %和27 % ;因不良反應(yīng)而中斷治療的比例為16 %和10 %。CTAF試驗Roy, D, Talajic, M, Dorian, P, et al. N Engl J Med 2000; 342:913. 第85頁，共121頁。CTAF試驗Roy, D, Talajic, M, Dorian, P, et al. N Engl J Med 2000; 342:913. 第86頁，共121頁。AFFIRM試驗全稱：A

57、trial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM)4060例無充血性心衰的老年(65歲)房顫患者入選，平均年齡69.7歲，隨機(jī)分組?？刂菩穆式M應(yīng)用以下3種基本藥物：地高辛、受體阻滯劑或鈣離子通道拮抗劑；糾正心律失常組應(yīng)用胺碘酮、索他洛爾、普羅帕酮和雙異丙吡胺等藥物。結(jié)果顯示，平均隨訪5年發(fā)現(xiàn)，隨時間延長，竇律者逐漸減少。糾正心律失常組60%有竇律，控制心率組為40%?？刂菩穆式M80%以上患者在5年內(nèi)成功控制室率。Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, R

58、osenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002 Dec 5;347(23):1825-33.第87頁，共121頁。國內(nèi)關(guān)于心律平的多中心臨床試驗研究納入1403 例1580 歲非心肌梗塞的心律失?；颊?，進(jìn)行隨機(jī)分組及安慰劑對照治療，治療有效者隨訪不少于6 個月室性心律失常有效率

59、66.8%，對不同病因的室性心律失常療效差異無顯著性室上性心律失常有效率71.2%最佳治療劑量在400800 mg/ d不同血藥濃度之間療效差異無顯著性不良反應(yīng)發(fā)生率為17.7 %，不同劑量組間的不良反應(yīng)發(fā)生率差別不顯著，不良反應(yīng)與血藥濃度無明顯關(guān)系諸駿仁，等. 普羅帕酮、莫雷西嗪、美西律的療效和安全性再評價. 中華心血管病雜志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174第88頁，共121頁。國內(nèi)關(guān)于心律平的多中心臨床試驗結(jié)論本研究顯示三種抗心律失常藥對室性心律失常、室上性心律失常有較好的療效；血藥濃度不能有效地反映療效；三種藥物雖有一定的心臟不良反應(yīng)，致心律失常的不多見，具有一定的安

60、全性，但對心功能不全者應(yīng)用時應(yīng)謹(jǐn)慎，對非心肌梗塞患者的抗心律失常治療相對安全。諸駿仁，等. 普羅帕酮、莫雷西嗪、美西律的療效和安全性再評價. 中華心血管病雜志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174第89頁，共121頁。副作用約15-20%因副作用而停藥。主要患者表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道不良反應(yīng)。Siddoway LA等人報導(dǎo)PMs的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于EMs(分別為67和14)。Ravid, S, Podrid, PJ, Novrit, B. Safety of long term propafenone therapy for cardiac arrhythmia: Exp