糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理

1、糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理一、糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)1型糖尿病常起病于青少年時(shí)期，胰島素絕對(duì)不足、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的缺乏、高血糖、滲透性利尿?qū)е碌墓氢} 丟失、自身免疫和炎癥反應(yīng)損害等因素很容易導(dǎo)致成骨功能 減退、骨強(qiáng)度下降，并可能影響骨量峰值的獲得。青少年和 成人1型糖尿病患者各年齡段骨折發(fā)生率都高于非糖尿病者， 其新發(fā)髖骨骨折的年齡比非糖尿病患者提前10-15年。2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)同樣也是升高的。有研究表 明，與非糖尿病絕經(jīng)后婦女相比，2型絕經(jīng)后糖尿病患者新 發(fā)髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍，骨折的發(fā)生隨糖尿病病程延 長(zhǎng)而升高。歐洲的一項(xiàng)薈萃分析顯示2型糖尿病患者的髖骨 骨折風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)糖尿病對(duì)

2、照組的1.38倍。來(lái)自亞洲新加坡人 群的研究表明糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病者高1倍， 骨折風(fēng)險(xiǎn)隨糖尿病病程延長(zhǎng)而升高。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的研究表 明新診斷2型糖尿病較非糖尿病患者高出1.66倍。二糖尿病患者骨折的危險(xiǎn)因素1、1型糖尿病患者：(1)病程：如果患者是兒童，糖尿病對(duì)骨成熟和骨量 減少的影響往往發(fā)生于起病后的最初幾年內(nèi)，成人起病(20-39歲)的1型糖尿病患者在診斷糖尿病時(shí)骨量就已經(jīng) 降低。1型糖尿病較早的起病年齡，影響了骨骼的健康生長(zhǎng)和發(fā)育。hi(2 )血糖控制：目前糖化血紅蛋白(HbAlc )與1型 糖尿病患者骨密度關(guān)系尚未明確。(3)慢性并發(fā)癥:神經(jīng)病變和微血管病變會(huì)加重骨量丟失，

3、其原因可能 與骨組織局部血供、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)變化等因素有關(guān)。視網(wǎng)膜病變患者發(fā)生骨量減少或骨質(zhì)疏松的比例明 顯高于無(wú)視網(wǎng)膜病變的患者。腎臟病變，尿白蛋白排泄率升高時(shí)，股骨頸和大轉(zhuǎn)子 的骨密度下降，松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨骨密度與肌酐清除率正相關(guān)， 與血漿甲狀旁腺激素水平負(fù)相關(guān)。(4)其他：低血糖自身免疫和炎癥反應(yīng)骨對(duì)機(jī)械負(fù)荷的反應(yīng)減弱1型糖尿病患病年齡在20歲以前，尚未達(dá)到骨骼的 峰值骨量，也是骨折的危險(xiǎn)因素。2、2型糖尿病患者：(1 )常見(jiàn)危險(xiǎn)因素：跌倒、低血糖、夜尿增加、視力下降(視網(wǎng)膜病變或白內(nèi)障)、平衡功能減退(神經(jīng)病變、 足部潰瘍、截肢)、直立性低血壓、反應(yīng)減退(2)其他2型糖尿病的非酶促糖基化反應(yīng)也

4、被認(rèn)為是造成骨質(zhì)量下降的原因之一。高血糖導(dǎo)致有機(jī)骨基質(zhì)中糖基化終末產(chǎn) 物（AGE）積聚，成骨細(xì)胞上存在有AGE受體，而2型糖 尿病患者皮質(zhì)骨中的AGE水平較高。AGE的積聚會(huì)使骨基 質(zhì)中的I型膠原變硬，骨強(qiáng)度下降，骨脆性增加，并能促進(jìn) 成骨細(xì)胞凋亡。糖尿病病程、胰島素抵抗、骨髓脂肪堆積、較低的骨 轉(zhuǎn)換水平、較大的空腹血糖波動(dòng)、缺乏維生素D所引起的繼 發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。三、糖尿病患者的骨質(zhì)量評(píng)估1、雙能X線骨密度儀（dual energy X-rayabsorptiometry , DXA ）測(cè)得的骨密度（bone mineraldensity）DXA測(cè)量是公認(rèn)的骨質(zhì)疏松診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。DXA

5、測(cè)量骨密度的部位是中軸骨（L1L4椎體及髖部）。WHO骨質(zhì)疏 松診斷標(biāo)準(zhǔn)：DXA測(cè)定骨密度值與同性別、同種族健康成人 的骨峰值比較。SD為標(biāo)準(zhǔn)差。正常：T值2-1.0SD，骨量減 少（低下）：-1.0SD T值-2.5SD，骨質(zhì)疏松: -2.5SD12000 ）,以骨折作為不良事件 的比例在恩格列凈組與安慰劑組和格列美脲組之間相當(dāng)，即 恩格列凈并不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)210042例新使用非胰島素 類(lèi)降糖藥物患者所進(jìn)行的一項(xiàng)巢式對(duì)照病例研究顯示，與 DPP-4抑制劑相比，2型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑和 其他糖尿病藥物并不增加下肢和上肢骨折風(fēng)險(xiǎn)。5 .a-糖苷酶抑制劑：有關(guān)a-糖苷酶抑制劑對(duì)骨代

6、謝影響的報(bào)道非常有限，尚 不足以得出提示性的結(jié)論?；请孱?lèi)藥物對(duì)骨折一般呈現(xiàn)至少中性或有益的效果，但 應(yīng)注意用藥后的低血糖對(duì)跌倒和骨折的影響，尤其當(dāng)磺脲類(lèi) 藥物與TZD類(lèi)藥物合用時(shí) 骨折風(fēng)險(xiǎn)高于二甲雙胍加DPP-4 抑制劑等其他聯(lián)合用藥。胰島素：多項(xiàng)臨床研究顯示，胰島素的應(yīng)用與非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)升 高有關(guān)。需要指出的是，應(yīng)用胰島素的糖尿病患者往往病程 比較長(zhǎng)，合并有多種糖尿病慢性并發(fā)癥，注射胰島素后出現(xiàn) 低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較高，這些都與糖尿病患者的跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn) 有關(guān)。因此，胰島素對(duì)糖尿病患者骨折的影響更可能是作為 長(zhǎng)期糖尿病的一個(gè)混雜因素。代謝手術(shù)：代謝手術(shù)后出現(xiàn)的體重快速下降、攝食不足和腸道營(yíng)養(yǎng) 吸收

7、不良等會(huì)影響患者的骨骼健康。研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)1 年、2年、5年和5年后患者（n=2 064）的骨折率較對(duì)照 的非手術(shù)者均有不同程度的增加。代謝手術(shù)后的骨密度下降 也見(jiàn)于中國(guó)肥胖患者，尤其是女性。因此，對(duì)于擬進(jìn)行代謝 手術(shù)的患者，需在術(shù)前仔細(xì)評(píng)估其骨折風(fēng)險(xiǎn)，并在術(shù)后給予 必要干預(yù)。五骨質(zhì)疏松治療藥物對(duì)糖代謝的影響骨骼是一種內(nèi)分泌器官，基礎(chǔ)研究提示骨骼對(duì)糖代謝和 能量代謝具有一定調(diào)控作用，因此各種骨質(zhì)疏松治療藥物對(duì) 糖代謝的影響也弓|起了人們的關(guān)注。鈣和維生素D:鈣和維生素D是維持骨骼健康的基本要素，是骨質(zhì)疏松 治療的基礎(chǔ)。大量人群研究顯示維生素D缺乏與肥胖和糖代 謝受損相關(guān)?？v向隨訪研究和Me

8、ta分析也顯示隹生素D狀 態(tài)與新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，旨在觀察補(bǔ)充鈣和維 生素D是否能逆轉(zhuǎn)糖尿病前期向糖尿病進(jìn)展，從而起到預(yù)防 糖尿病的作用，或?qū)ρ强刂飘a(chǎn)生影響的前瞻性臨床研究并 未取得一致的結(jié)果。雙膦酸鹽：雙膦酸鹽是一種抗骨吸收藥物，廣泛用于原發(fā)性骨質(zhì)疏 松和糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的治療。無(wú)論是否合并2型糖尿 病，絕經(jīng)后婦女的體重、脂肪量、血清瘦素、胰島素和血糖 等指標(biāo)并不受抗骨吸收制劑的影響。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受 雙麟酸鹽治療的骨質(zhì)疏松患者經(jīng)過(guò)8-10年治療后，2型糖 尿病風(fēng)險(xiǎn)下降30%，這種降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用甚至在用雙 麟酸鹽制劑2.5年以后就可顯現(xiàn)。骨質(zhì)疏松治療后患者更多 的體

9、力活動(dòng)、同時(shí)補(bǔ)充維生素D、生活質(zhì)量的提高，以及對(duì) 過(guò)度活躍的骨吸收活性的恰當(dāng)抑制，可能都有助于維持或改 善骨質(zhì)疏松患者的糖代謝。3 . PTH ( 1-34 ):PTH ( 1-34 )(特立帕肽)是一種促骨形成制劑，具有 提高骨密度、改善骨質(zhì)量的作用。臨床前研究顯示，PTH（1-34 ）在顯著提高2型糖尿病大鼠骨密度和血清骨形成標(biāo) 志物骨鈣素水平的同時(shí)，可改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵 抗。在人體研究中，PTH（ 1-34）治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女 12個(gè)月后，患者體重和脂肪量也減少，但血糖和胰島素水平無(wú)變化。4激素替代治療和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM ）:來(lái)自?xún)身?xiàng)大型臨床試驗(yàn)（WHI和H

10、ERS）的結(jié)果提示， 激素替代治療和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬可改善 高胰島素血癥絕經(jīng)后婦女的胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素分泌, 但該作用似乎與其抗骨吸收活性無(wú)關(guān)，而是雌激素本身保護(hù)6細(xì)胞的結(jié)果。5 .核因子-KB受體活化因子配體（RANKL ）抑制劑：小鼠研究提示RANKL信號(hào)途徑與肝臟胰島素敏感性有 關(guān)，前瞻性人群研究中也發(fā)現(xiàn)較高的基線RANKL水平與較 高的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，提示阻斷RANKL信號(hào)對(duì)于預(yù)防2型 糖尿病可能具有一定的有益作用。然而在以RANKL抑制劑 地舒單抗（denosumab，迪諾塞麥）為骨質(zhì)疏松治療藥物 的臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)該藥與患者的空腹血糖、胰島素抵抗 或糖尿病發(fā)生

11、率有關(guān)，也未觀察到denosumab對(duì)糖尿病前 期和糖尿病患者血糖有影響。6 .硬骨抑素（sclerostin ）單抗：來(lái)自骨細(xì)胞的硬骨抑素能通過(guò)抑制 Wnt-LRP5/6信號(hào) 途徑，抑制骨形成。抗硬骨抑素單抗也已經(jīng)成為一種新型抗 骨質(zhì)疏松藥物。然而小鼠研究發(fā)現(xiàn)，硬骨抑素具有促進(jìn)白色 脂肪棕色化的作用，由此引出了用于骨質(zhì)疏松治療的硬骨抑 素單抗是否會(huì)造成肥胖或增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。在1800 多例無(wú)2型糖尿病病史個(gè)體的7.5年隨訪中，未發(fā)現(xiàn)基線硬 骨抑素水平與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松合并高危 骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有關(guān) 于硬骨抑素單抗治療組體重或BMI變化的報(bào)

12、道。有關(guān)硬骨抑 素及其單抗對(duì)糖代謝的影響還需進(jìn)一步觀察。六、糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理III控制血糖是關(guān)鍵：雖然有研究提示嚴(yán)格控制血糖并不一定帶來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn) 下降的益處，但多項(xiàng)研究提示較差的血糖控制（HbA1c 8%-9%會(huì)增加1型糖尿病和2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)； 診斷1型糖尿病后，如果血糖控制差，患者的骨礦物質(zhì)積聚 減少。因此，對(duì)糖尿病患者而言，控制血糖仍然是首要的關(guān) 鍵問(wèn)題，應(yīng)平穩(wěn)降糖，避免低血糖，減少糖尿病相關(guān)的各類(lèi) 并發(fā)癥。仔細(xì)選用降糖藥物：對(duì)高骨折風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者，應(yīng)該選用不影響骨代謝、 甚或有骨保護(hù)作用的降糖藥物，如二甲雙胍、GLP-1受體激 動(dòng)劑；對(duì)絕經(jīng)后婦女或高骨折風(fēng)險(xiǎn)的男性

13、，避免使用TZD類(lèi) 藥物，尤其避免聯(lián)合使用磺脲類(lèi)藥物和 TZD類(lèi)藥物；對(duì) SGLT2抑制劑卡格列凈在CANVAS研究中所出現(xiàn)的骨折發(fā)生率升高問(wèn)題，雖然尚未在其他研究中得到重復(fù)，但要引起 重視，尤其當(dāng)患者為有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的老年人，或基線腎 小球?yàn)V過(guò)率低或正在進(jìn)行大劑量利尿劑治療時(shí)，需評(píng)估其骨 折風(fēng)險(xiǎn)。3 .特別關(guān)囹兒童青少年1型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)：1型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)可以在早于達(dá)到骨量峰值的 年齡前就開(kāi)始升高。因此，一定要注意兒童青少年1型糖尿 病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和管理。注意篩查1型糖尿病患者其 他自身免疫性疾病，如乳糜瀉，因?yàn)楹笳卟粌H發(fā)病率高，而 且與患者的低骨密度有關(guān)。4.倡導(dǎo)健康

14、生活方式：運(yùn)動(dòng)有助于改善骨強(qiáng)度和骨骼生物力學(xué)性能。糖尿病患 者應(yīng)該改變生活方式，適度運(yùn)動(dòng)，均衡飲食，補(bǔ)充足夠的鈣 和維生素D，這對(duì)兒童青少年1型糖尿病患者尤為重要；此 外，還應(yīng)減少鈉鹽攝入并戒煙。但糖尿病患者，尤其是1型 糖尿病患者在增加體力活動(dòng)時(shí)，更要注意調(diào)整進(jìn)食和胰島素 劑量，避免低血糖后的跌倒。七、糖尿病患者抗骨質(zhì)疏松藥物的使用指征1.際組織推薦顧：鑒于如果將診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的骨密度標(biāo)準(zhǔn)作為糖尿病患者骨質(zhì)疏松治療干預(yù)的切點(diǎn)有可能延誤治療，2018 年7月，國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)骨與糖尿病工作組建議采用 DXA腰椎或髖部骨密度T值-2.0作為糖尿病患者骨折干預(yù)的閾值，但也同時(shí)指出該切點(diǎn)可能

15、更適合于歐洲人群。該工 作組進(jìn)一步建議應(yīng)該對(duì)糖尿病患者每年評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，每2年監(jiān)測(cè)骨密度，如果連續(xù)2次的骨密度檢查顯示骨量丟失2 5%或T值接近-2.0，也可以考慮開(kāi)始骨質(zhì)疏松治療。2.中專(zhuān)家推薦意見(jiàn)：雖然中國(guó)糖尿病患者的病理生理特點(diǎn)不同于西方國(guó)家 患者，即肥胖程度較輕，胰島素抵抗不很明顯，但胰島素抵 抗對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然存有爭(zhēng)議。流行病學(xué)和隊(duì)列研究都 說(shuō)明包括中國(guó)人在內(nèi)的亞洲糖尿病患者的骨骼特點(diǎn)與白種 人相近：與非糖尿病者相比，骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，骨密度升高； 骨折風(fēng)險(xiǎn)隨骨密度T值的降低而升高；有著與白種人一樣的 骨折危險(xiǎn)因素，如低血糖和血糖控制不佳等。但我們目前還 不清楚中國(guó)糖尿病患者的骨密度

16、T值和（或）FRAX評(píng)分到 底在多大程度上低估了骨折風(fēng)險(xiǎn)，這需要做大量的工作。由于缺乏可以廣泛開(kāi)展的骨質(zhì)量檢查手段，而骨密度T 值和FRAX評(píng)分雖然會(huì)低估糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，但還是 能有效區(qū)分高骨折風(fēng)險(xiǎn)和低骨折風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者，本次中 國(guó)專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為，對(duì)于哪些糖尿病患者、在何時(shí)開(kāi)始抗骨質(zhì) 疏松藥物治療等臨床問(wèn)題，仍然建議采用與非糖尿病患者一 樣的策略。具體如下：（1）可以繼續(xù)在糖尿病患者中應(yīng)用DXA檢 測(cè)骨密度，因?yàn)楣敲芏葴y(cè)值雖然有可能低估糖尿病患者骨折 風(fēng)險(xiǎn)，但仍然與患者骨折風(fēng)險(xiǎn)變化相一致；（2）凡具備以下 情況之一者，需進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松藥物治療：椎體或髖部脆性 骨折；DXA （腰椎、股骨頸

17、、全髖或橈骨遠(yuǎn)端1/3 ）骨密度 T值-2.5 ；骨量低下（-2.5T值-1.0）,伴有脆性骨折（肱 骨上段，前臂遠(yuǎn)端或骨盆）；和（或）FRAX計(jì)算出的10年 髖部骨折概率2 3%或任何主要骨質(zhì)疏松性骨折概率2 20% ;（3 ）鑒于調(diào)整FRAX參數(shù)有助于提高其評(píng)估2型糖尿病患 者骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力，而且各種調(diào)整方案沒(méi)有明顯的優(yōu)劣之分。 由于我國(guó)尚未大規(guī)模應(yīng)用TBS，而且缺乏中國(guó)人群中糖尿病 和非糖尿病患者在相似骨折風(fēng)險(xiǎn)情況下的年齡或骨密度丁值 究竟相差多少的數(shù)據(jù)，本共識(shí)建議在采用FRAX評(píng)估糖尿病 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，將其中的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎替換為糖尿病。八、抗骨質(zhì)疏松藥物在糖尿病患者中的療效和注意事項(xiàng)

18、糖尿病不影響抗骨質(zhì)疏燦物療效:對(duì)于糖尿病患者使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療時(shí)的療效是 否與非糖尿病患者有差異的問(wèn)題，目前缺乏直接比較糖尿病 和非糖尿病患者使用抗骨質(zhì)疏松藥物后骨密度和骨折療效 的前瞻性研究。總體而言，無(wú)論是骨吸收抑制劑，還是骨形 成促進(jìn)制劑對(duì)糖尿病患者都能起到降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用。糖尿病患者骨質(zhì)疏松藥物治療的共性和特殊性：本專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為對(duì)糖尿病患者的骨質(zhì)疏松進(jìn)行藥物治 療，在通過(guò)陽(yáng)光照射或補(bǔ)充普通維生素D使血清25-羥維生 素D水平達(dá)到充足狀態(tài)的同時(shí)，可以采用抗骨吸收制劑或骨 形成促進(jìn)劑，其基本使用原則、方法和療程同原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。雖然如此，在對(duì)糖尿病患者骨質(zhì)疏松進(jìn)行藥物治療時(shí)， 需考慮其特殊性。糖尿病患者常患有不同程度的糖尿病腎病， 也可能有