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1、非小細(xì)胞肺癌中CXCR2的表達(dá)及意義許川,韓連奎,梅宏,張慶斌,劉迪貴州省人民醫(yī)院胸外科 貴陽(yáng) 550002 基金項(xiàng)目:貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項(xiàng)目黔科合J字20112255號(hào)摘要目的:探討肺癌患者原發(fā)灶中趨化因子受體CXCR2的表達(dá)特點(diǎn)及臨床意義。方法:用免疫組化方法分別檢測(cè)41例非小細(xì)胞肺癌及15例肺部良性腫瘤組織中CXCR2的表達(dá)情況。結(jié)果:CXCR2在肺部良性腫瘤組織中無(wú)表達(dá),NSCLC中CXCR2的陽(yáng)性表達(dá)率為82.9% (34/41)與良性腫瘤組織相比,P0. 01。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、III期NSCLC中CXCR2的表達(dá)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和I-II期NSCLC(P均0. 01)。41例
2、肺癌患者腫瘤組織中CXCR2的表達(dá)高于正常對(duì)照組(P0. 01),結(jié)論:肺癌患者CXCR2的高表達(dá)可能與肺癌的發(fā)生、發(fā)展有一定關(guān)系,可以做為肺癌早期診斷和預(yù)后的潛在生物學(xué)參考指標(biāo)之一。關(guān)鍵詞:CXCR2 ;非小細(xì)胞肺癌;免疫組化中圖分類號(hào):R446;R730.23;R734.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 AExpression and significance of CXCR2 in non- small cell lung cancerXU Chuan, HAN Lian-kui, MEI Hong ,ZHANG Qing-bin, LIU Di( Department of thoracic surger
3、y Guizhou Peoples Hospital Guiyang 550002)Abstract Objective: To investigate the expression of chemokine chemokine receptor CXCR2 and its clinical significance in patients with primary lung cancer. Methods: to detect CXCR2 expression in 41 patients with non small cell lung cancer and 15 patients wit
4、h benign lung tumor tissues with immunohistochemical method. Results: no expression of CXCR2 in normal lung tissues, NSCLC positive expression rate of CXCR2 was 82.9% (34/41) compared with normal lung tissue, P0. 01. Lymph node metastasis, the expression of III NSCLC in CXCR2 were significantly high
5、er than those without lymph node metastasis and I-II stage NSCLC (P 0. 01). Expression of CXCR2 in 41 cases of tumor tissues of patients with lung cancer is higher than that in the normal control group (P0. 01), Conclusion: the high expression of CXCR2 in patients with lung cancer and lung cancer is
6、 closely related to the occurrence, development, play an important role in lung cancer, may do for the diagnosis and prognosis of lung cancer early potential biological reference indicator.Keywords: CXCR2; non small cell lung cancer; immune-histochemistrySupported by Guizhou province science and Tec
7、hnology Fund 20112255 Corresponding author: Han Liankui, Email:生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因一1(GRO-1)屬于ELR-CXC趨化因子的一種,GRO-1與其受體CXCR2結(jié)合后,能夠在機(jī)體的多種病理生理過(guò)程發(fā)揮作用,包括炎性反應(yīng)、感染、創(chuàng)傷愈合和惡性腫瘤發(fā)生。趨化因子受體2(CXchemokine receptor 2,CXCR2)在惡性腫瘤演進(jìn)中所起的作用是多方面的,它可以通過(guò)直接促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移以及通過(guò)促進(jìn)腫瘤組織的血管形成、白細(xì)胞浸潤(rùn)等過(guò)程,從而共同促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)CXCR2對(duì)于肺癌生物學(xué)影響的報(bào)道甚少,而肺癌
8、組織中是否有CXCR2的表達(dá)未見(jiàn)報(bào)道。本研究擬用采用免疫組化方法檢測(cè)CXCR2在肺癌細(xì)胞中的表達(dá),探討其在肺癌的發(fā)生發(fā)展中可能的作用機(jī)制。1 對(duì)象與方法1.1 對(duì)象收集我院2011年9月2012年12月期間41例非小細(xì)胞肺癌的臨床資料。術(shù)前均未接受過(guò)放療、化療,術(shù)后病理明確病理分型,其中男性29例, 女性12 例; 年齡( 52.63.4)歲( 2577 歲) , 年齡50%為強(qiáng)表達(dá)。1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理通過(guò) SPSS14.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果資料采用卡方檢驗(yàn)、等級(jí)計(jì)數(shù)資料按 Kruskal- Walls 檢驗(yàn)、根據(jù) 2、H 值計(jì)算 P 值。配對(duì)資料按符號(hào)檢
9、驗(yàn), 計(jì)算 P值,P0.05, 見(jiàn)表 1) 。同時(shí) CXCR2的表達(dá)與臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。CXCR2的表達(dá)在期癌組織中明顯高于、期癌組織( P 005) ,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的表達(dá)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組( P 001) 。表1 NSCLC 腫瘤細(xì)胞 CXCR2 的表達(dá)與臨床病理關(guān)系項(xiàng)目例數(shù)CXCR2 的表達(dá)P值-+性別P0.05男29231311女121614年齡(歲)P0.050.05鱗癌162275腺癌251755臨床分期P 0.05I-II3011199III112342淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移P0.01無(wú)1831032有230612153 討論侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要生物學(xué)特征,是腫瘤患者致
10、死的主要原因。淋巴道轉(zhuǎn)移是肺癌轉(zhuǎn)移的主要途徑,是判斷患者預(yù)后和確定治療方案的重要依據(jù)。腫瘤轉(zhuǎn)移是需要多種分子和細(xì)胞反應(yīng)參與的一種順序性過(guò)程,包括淋巴管和(或)血管的誘導(dǎo)生成,腫瘤組織細(xì)胞脫落以后進(jìn)入血管或淋巴管,被靶組織微細(xì)脈管捕獲,逐漸增長(zhǎng),直至形成轉(zhuǎn)移灶。淋巴管與血管相比,它的基底膜不完整,內(nèi)皮細(xì)胞間的連接不緊密,所有腫瘤細(xì)胞更易進(jìn)入淋巴管。研究表明,不同類型的腫瘤組織有著不同的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移途徑,從而提示在有些特定的組織器官中轉(zhuǎn)移可能有一定的導(dǎo)向性過(guò)程。趨化因子在腫瘤細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移的過(guò)程中,通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面相對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合作用,不但能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞骨架重排,并且能促使腫瘤細(xì)胞緊密粘附于
11、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,最終實(shí)現(xiàn)腫瘤的定向性遷移2。近年來(lái)研究認(rèn)為腫瘤的這種特征與趨化因子(chemokine)參與的定向轉(zhuǎn)移有關(guān),參與了吞噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)動(dòng)、歸巢和轉(zhuǎn)移的調(diào)控3,趨化因子是指在多種炎癥和非炎癥狀態(tài)下調(diào)節(jié)白細(xì)胞和其他一些類型細(xì)胞進(jìn)行流動(dòng)和活化并對(duì)這些細(xì)胞具有定向趨化作用的細(xì)胞因子。在腫瘤的缺氧環(huán)境中,成纖維細(xì)胞分泌的CXCL12(SDF-1)和腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CXCR4都增加,從而刺激腫瘤細(xì)胞移動(dòng)和侵犯。趨化因子受體2(CXchemokine receptor 2,CXCR2)是近年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞趨化蛋白受體。CXCR2除了與IL-8結(jié)合外,還可以和生長(zhǎng)相關(guān)癌基因
12、(GRO)、單核細(xì)胞炎性蛋白-2(MIP.2)和中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)等結(jié)合。CXCR2是趨化因子受體超家族的重要成員之一,近來(lái)研究認(rèn)為它是活化Th1細(xì)胞的表面標(biāo)志物。CXCR2主要分布于中性粒細(xì)胞和髓樣前體細(xì)胞系。近年研究發(fā)現(xiàn),它在胃癌,乳腺癌,前列腺癌,肝癌4-5等多種腫瘤中高表達(dá),通過(guò)與IL-8,GRO-1等細(xì)胞因子結(jié)合而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。CXCR2不僅在腫瘤血管形成中扮演重要角色,而且能向腫瘤微環(huán)境中招募巨噬細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞通過(guò)趨化因子來(lái)募集內(nèi)皮細(xì)胞、顛覆免疫監(jiān)視、操縱免疫細(xì)胞(免疫編輯)并最終導(dǎo)致免疫逃逸,從而促使腫瘤生長(zhǎng)和向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤的細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CXC
13、R2,并與其特異性配體IL-8相應(yīng)答,這種受體配體相互配對(duì)似乎與癌細(xì)胞定向遷移到轉(zhuǎn)移的部位有關(guān)6。高表達(dá)CXCR2的腫瘤細(xì)胞,可能在IL-8趨化、牽引下,逆濃度梯度轉(zhuǎn)移至作為配體產(chǎn)生源的某些器官,從而形成器官特異性的轉(zhuǎn)移。7-8已有文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)種趨化因子受體參與肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移如CXCR4和CCR7能夠促進(jìn)肺癌細(xì)胞的趨化與侵襲,其可能參與了肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的過(guò)程。有研究表明IL-8 通過(guò)自分泌或旁分泌途徑激活其受體CXCR2,可促進(jìn)某些惡性腫瘤的血管新生、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,而 CXCR2 缺失能阻止腫瘤生長(zhǎng)和血管生成,降低腫瘤的轉(zhuǎn)移能力9-10。在本研究中CXCR2在腫瘤組織內(nèi)高表達(dá),而在肺良性
14、腫瘤組織中無(wú)表達(dá),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不同性別、年齡、病理類型中是沒(méi)有差異的( P0.05) ,說(shuō)明 CXCR2的表達(dá)不是獲得性的, 不是腫瘤細(xì)胞在不同生長(zhǎng)環(huán)境、不同生長(zhǎng)過(guò)程中出現(xiàn)的, 而是腫瘤細(xì)胞特質(zhì)性的, 腫瘤的轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞的重要基本生物學(xué)特征。本研究發(fā)現(xiàn) CXCR2 的表達(dá)均與肺癌臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,提示了 CXCR2 可能在肺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演了重要的角色,是評(píng)估肺部腫瘤生物學(xué)特性和預(yù)后的潛在生物學(xué)參考指標(biāo)。綜上所述,我們研究了CXCR2與肺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及肺癌的分期有一定相關(guān)。并且也有希望將CXCR2作為一種很好的靶向藥物作用點(diǎn),可以通過(guò)拮抗劑的研制包括趨化因子受體
15、的抑制劑、以及趨化因子修飾物進(jìn)行信號(hào)阻斷傳導(dǎo),從而減低有害的免疫反應(yīng), 為腫瘤的生物學(xué)治療奠定一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。圖1 CXCR2表達(dá)于肺癌細(xì)胞胞膜參考文獻(xiàn)1.Andre F, Cabioglu N, Assi H, et al. Expression of chemokine receptors predicts the site of metastatic relapse in patients with axillary node positive primary breast cancerJ. Ann Oncol, 2006,17(6):945-951.2.Zlotnik A ,Yoshi
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