PHB在人類癌癥中的生長(zhǎng)控制和腫瘤抑制作用

1、PHB在人類癌癥中的生長(zhǎng)控制和腫瘤抑制作用【摘要】腫瘤的形成起因于在正常控制過(guò)程中細(xì)胞增 殖的改變。在過(guò)去幾時(shí)年，在癌癥研究領(lǐng)域許多關(guān)注都聚焦 于原癌基因和腫瘤的抑制。PHB是一種潛在的腫瘤抑制蛋白， 在最初被鑒定是由于它具有抗增殖活性。隨后的調(diào)查研究導(dǎo) 致發(fā)現(xiàn)PHB突變體在一些乳房癌中的作用。 最近的研究確定， PHB直接調(diào)控(E2F)抑制核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄和生長(zhǎng)抑制。 當(dāng)PHB最近與雌激素受體和雄激素受體活動(dòng)的調(diào)控相關(guān)聯(lián)時(shí)， PHB進(jìn)一步吸引那些研究轉(zhuǎn)移腫瘤的研究學(xué)者的關(guān)注。PHB被證明在通過(guò)雌激素拮抗物誘發(fā)乳房癌的生長(zhǎng)抑制，和在前 列腺癌中對(duì)于雄激素拮抗物的治療反應(yīng)。通過(guò)新分子技術(shù)的 應(yīng)

2、用，PHB附力口的新功能被顯示，論證說(shuō)明在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng) 過(guò)程中這種高度保守蛋白的多樣的和本質(zhì)的作用?！娟P(guān)鍵詞】抗增殖蛋白(prohibitin , PHB)；生長(zhǎng)控制； 腫瘤抑制；核轉(zhuǎn)錄因子 Rb; p53;乳腺癌人類PHB基因被識(shí)別和克隆在 1991年，作為研究潛在 腫瘤抑制器的結(jié)果，以抗增殖活性為基礎(chǔ)1。之后的研究顯示，PHB抑制細(xì)胞生長(zhǎng)通過(guò)調(diào)控抑制核轉(zhuǎn)錄因子復(fù)制活性2 o關(guān)于PHB調(diào)控增殖抑制核生長(zhǎng)抑制的分子原理現(xiàn)在廣為人知， 揭示PHB復(fù)原核染色質(zhì)重構(gòu)分子去基因促進(jìn)者基礎(chǔ)關(guān)于增殖抑制。在乳腺癌中PHB突變體被發(fā)現(xiàn)是 PHB第一次與人類癌 癥相關(guān)聯(lián)。之后的研究表明PHB和它的抑制性在雌性

3、激素拮 抗物誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制中被需要。最近的調(diào)查研究說(shuō)明，PHB和雌激素a受體結(jié)合，還參與雌激素受體介導(dǎo)增殖調(diào)控。PHB也與人類前列腺癌有關(guān)聯(lián)，通過(guò)最近的調(diào)查研究確定。PHB與雄激素受體結(jié)合還參與雄激素受體調(diào)節(jié)基因調(diào)控。PHB也誘導(dǎo)P53介導(dǎo)增殖，表明PHB在調(diào)控增殖方面也許有雙重功 能。PHB與進(jìn)化的高度保守基因的細(xì)胞凋亡有關(guān)聯(lián)，通過(guò) MAPK通路與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和線粒體的生物起源。一、PHB的分子生物學(xué)為了確定潛在的腫瘤抑制， 老鼠PHB基因第一次在抗增 殖活性過(guò)度表達(dá)的基礎(chǔ)上被克隆。微量注射PHB信使核糖核酸進(jìn)入細(xì)胞核阻止進(jìn)入 S期（DNA合成期），通過(guò)反感覺(jué)刺 激細(xì)胞調(diào)控PHB進(jìn)入DNA合成期

4、11。不久后，在人類 PHB 基因的同源基因小鼠 PHB基因的基礎(chǔ)上，人類PHB基因很快 被鑒別和被克隆。PHB基因是從醉母到人體中的高度保守基 因，它是Cc的類似物，一種黑腹果蠅在正常生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中 需要的基因12。在近些年來(lái)，PHB介導(dǎo)生長(zhǎng)抑制的潛在的分子機(jī)制被廣 泛的研究，說(shuō)明PHB和核染色質(zhì)重構(gòu)分子還有調(diào)控增殖均有 關(guān)。二、PHB和抑制核轉(zhuǎn)錄因子/Rb在細(xì)胞周期控制和癌癥發(fā)展領(lǐng)域的研究學(xué)者被PHB的抗增殖活性和進(jìn)化保守性所吸引，作為結(jié)果是發(fā)現(xiàn)PHB和抑制 核轉(zhuǎn)錄因子通路之間的關(guān)系。在細(xì)胞周期控制，細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn) 化中抑制核轉(zhuǎn)錄因子家族關(guān)于增殖因素的基本的價(jià)值被確 定。抑制核轉(zhuǎn)錄因子活性是重

5、要細(xì)胞的基因表達(dá)繼續(xù)進(jìn)一步 表達(dá)的基本要素，通過(guò)細(xì)胞周期的DNA合成物和DNA合成期。Rb家族的腫瘤抑制和抑制核轉(zhuǎn)錄因子家族成員的相互作 用，一起調(diào)控他們的功能為了控制細(xì)胞周期的進(jìn)程。為了確 定和Rb腫瘤抑制家族聯(lián)合的因素，使用醉母雙雜交技術(shù)， PHB和P130起，在體內(nèi)和體外， PHB和Rb家族的所有三 個(gè)成員一起。因此我們調(diào)查研究 PHB是否參與抑制核轉(zhuǎn)錄因 子的調(diào)控，和論證PHB特另I的抑制E2F抑制核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo) 增殖和生長(zhǎng)。絲裂原活化蛋白激酶通路和細(xì)胞周期進(jìn)程親密聯(lián)系，最 近的研究確定，Rafi, 一個(gè)在絲裂原活化蛋白激酶通路中的 中心分子，通過(guò)磷酸化作用和 Rb結(jié)合調(diào)控它的活性。在

6、PHB 介導(dǎo)抑制核轉(zhuǎn)錄因子調(diào)制中研究Rafi的潛在作用，說(shuō)明Rafi也和PHB相結(jié)合并對(duì)抑制核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)基因增殖和生長(zhǎng)的 抑制作用起到反作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Rafi不同的區(qū)域和Rb的綁定相關(guān)，對(duì)比 PHBo Rafi的標(biāo)靶是PHB的C終點(diǎn)， 而Rb和PHB相結(jié)合通過(guò)位于蛋白中間的區(qū)域。 PHB對(duì)于Rafi 的激活是被需要的, 通過(guò)Ras信號(hào)進(jìn)一步說(shuō)明在 PHB和絲裂 原活化蛋白激酶通路兩者間都起到作用。三、PHB 和 p53P53在細(xì)胞凋亡過(guò)程中的本質(zhì)作用已經(jīng)被很好的解釋， E2F1抑制核轉(zhuǎn)錄因子1和P53兩者的合作作用被論證說(shuō)明， 作為抑制核轉(zhuǎn)錄因子抑制著的PHB可能會(huì)增加，PHB也許在

7、抑制核轉(zhuǎn)錄因子/P53介導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起到作用。PHB和P53結(jié)合，通過(guò)增加的 P53活性去綁定位于 DNA上一致的位置， 而加強(qiáng)了 P53的增殖活性。這個(gè)發(fā)現(xiàn)第一次指由，PHB也可以有作為增殖活性促進(jìn)者的功能，除了作為增殖促進(jìn)者，也 可定位PHB獨(dú)一無(wú)二的位置去調(diào)控 E2F抑制核轉(zhuǎn)錄因子和 P53通路。PHB抑制轉(zhuǎn)錄因子 Yin-Yang1基因促進(jìn)者活性通過(guò) 新的被鑒定的。四、展望綜上所述，PH B在多種疾病，尤其是腫瘤和退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注，該基因與細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄關(guān)系密切。通過(guò)對(duì) 其功能的研究將有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)病機(jī)制，從而為臨床治療

8、提供一個(gè)新的靶位。目前，PHB的臨床價(jià)值已經(jīng)被越來(lái)越多的學(xué)者所肯定，但其確切的功能調(diào)節(jié)機(jī)制還存在很多爭(zhēng)議，尤其是在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、分化以及年齡相關(guān)疾病的改變方面有待于我們進(jìn)一步的研究和完善。參考文獻(xiàn)Nuell , M.J., Stewart, D.A., Walker, L., Friedman,V., Wood , C.M., Owens, G.A., Smith, J.R., Schneider, E.L., Dell Orco, R. andLumpkin , C.K. et al. 1991. Prohibitin , an evolutionarily conservedintracellular protein that blocks DNA synthesis in normal fi broblastsand HeLa cells. Mol. Cell. Biol.,11: 1372-81.Wang, S., Nath, N., Adlam , M. a