耐藥陽性菌治療策略 起點中點終點

1、耐藥陽性菌治療策略 起點中點終點提綱Bad Bugs: ESKAPEEnterococcus faecium;Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter 1. CHINET 2011; 2. Curr Opin pulm med 2012, 18:187-193Bad Bugs-MRSA50.6%金色葡萄球菌及MRSA檢出率居高不下35.6%ICU-MRSA感染部位分布MRSA與預后MRSA感染是ICU住院死亡的獨立因素MRSA感染比MSSA死亡率高50% higher likeliho

2、od of hospital death MRSA病死率：65-80%Eur respire j 2008; 31:625-632Int j antimicrob agents 2011; 38:331-335治療MRSA感染ICU耐藥陽性菌感染治療 療效=一切？療效+安全性=一切？病人？器官？微生物？住院期間？長期？何謂“治愈”全局觀起點治療方案制定的基石MRSA感染重癥患者特點病情危重，免疫力低下廣譜抗生素應用各種侵入性操作機械通氣器官功能障礙 腎臟 呼吸 循環(huán) 凝血藥物選擇難度更大（器官平衡）藥代藥效動力學的改變治療效果評價是難點宿主因素結論：APACHE II score was an

3、 independent predictor of both mortality and clinical failureThe other independent predictor of mortality was age, which has already been associated with 28-day mortality in patients with nosocomial pneumonia in the ICU, those with VAP , and specifically in patients with MRSA VAP. APACHE 評分和年齡對于MRSA

4、感染患者預后有顯著影響病原菌約80%和70%的MRSA對TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA對內酰胺類、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率10%無萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株CHINET2011耐藥G+感染藥物治療選擇MRSA感染部位藥物治療選擇PneumoniacSSTIAbdomenBloodstreamGlycopeptides(+)+-(+)Linezolid+-Daptomycin-+-+Telavancin(+)+-Tigecycline-+-PK/PD治療方案的重要參數(shù)藥代動力學(PK)：反應體內藥物濃度變化及其與時間的關系Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血

5、藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期 )V(分布容積)CL(清除率)藥效學(PD)：反應抗菌藥物在體外抗菌活性變化的過程MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應)MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDPK/PD研究有利于更真實反映藥物在體內抗菌過程，指導臨床用藥只有將藥代動力學和藥效學(PK/PD)兩者結合，才能制定有效的治療方案，達到最佳的臨床和細菌學療效1.陳佰義. 中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-702.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版PK/PD評價指標及目標值對于利奈唑胺和糖肽類PK/PD評價指標還存在爭議

6、，目前更傾向于采用AUC/MIC這一指標利奈唑胺AUC024h/MIC在80120之間，即可預測獲得良好療效萬古霉素AUC024h/MIC400，可作為預測臨床和微生物學治療成功的PK/PD指標1.Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet.2003;42(15):1411-23.2.陳佰義. 中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-70PK/PD參數(shù)預測療效利奈唑胺AUC024h/MIC在80120之間，即可預測獲得良好療效Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet.2003;42(15):1411-23.細菌清除可能概率0 0

7、10 20 30 治療天數(shù)(天)AUC/MIC105(n=40)AUC/MIC105(n=29) 臨床治愈可能概率 AUC/MIC10 100 1000 菌血癥下呼吸道感染1.Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.2.Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9. 治療金葡菌肺炎，萬古霉素 AUC24/MIC400時，細菌清除率低1PK/PD參數(shù)預測療效治療時間 (天數(shù)) 102030細菌培養(yǎng)陽性率(%)020406080100AUC24/MIC400(

8、n=16)AUC24/MIC400(n=18)一項對160例金葡菌所致下呼吸道感染患者靜脈滴注萬古霉素，評價萬古霉素AUC/MIC與臨床療效關系的研究治療成功率(%)AUC/MIC345 AUC/MIC 345 n=21 n=32一項對70例下呼吸道感染患者靜脈滴注萬古霉素，進行劑量調整達到血藥濃度在10-30mg/mL，評價萬古霉素AUC/MIC與臨床療效關系的研究治療呼吸道感染，萬古霉素AUC24/MIC345時，療效顯著降低2萬古霉素需獲得較高AUC/MIC，才能達到良好治療效果AUC/MIC值的累積反應率與糖肽類相比，利奈唑胺獲得有效AUC/MIC值的累積反應率更高累積反應率(%)60

9、0mg q12h 400mg qd 800mg qd 1g q12h 1g q8h采用Monte-Carlo模擬法評估利奈唑胺、替考拉寧和萬古霉素治療葡萄球菌感染時達到有效AUC/MIC值的累積反應率；設定利奈唑胺為有效，糖肽類則345為有效Kuti JL et al. Clin Microbiol Infect 2008; 14: 116123.藥物的組織濃度藥物的靶組織濃度藥物的組織濃度藥物的總組織濃度藥物的總組織濃度可能高估或低估藥物的組織濃度藥物的總組織濃度通過研磨組織或溶解組織獲得由于不同組織是不同的分布室（胞間液、細胞、細胞內各種細胞器）藥物不是以均質的方式分布的藥物組織濃度正確理

10、解藥物的組織濃度組織濃度：是指組織間隙中游離的藥物濃度它是一個重要的藥動學藥效學模型參數(shù),能夠更好地說明抗菌藥物的臨床療效Mouton JW,et al. J. Antimicrob Chemother.2008 Feb;61(2):235-7.胡晉紅等.藥學服務與研究.2005;5(4):321-324.藥物組織濃度的認識誤區(qū)組織穿透性脂溶性分子量血漿蛋白結合率肺上皮細胞襯液濃度/血漿濃度利奈唑胺高小(337.35 Da ) 適中(31%) 450%萬古霉素低大(1449Da) 高(50%) 11-17%替考拉寧較高更大（1885Da）很高（90%）132%（48-332%）*ICU的VAP

11、患者，給予替考拉寧12mg/kg ,1次/日數(shù)據(jù)，無健康人數(shù)據(jù)Oliver et al. Intensive Care Med (2006) 32:775779綜合各項影響因素，利奈唑胺對肺組織穿透性強于萬古霉素和替考拉寧利奈唑胺萬古霉素替考拉寧藥物結構和藥理學特性決定其組織穿透性組織分布濃度組織/體液萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%150-60%860%12腦脊液0-18%2,310%970%13上皮細胞襯液 11-17%4,531%450%13炎性滲出液-77%10104%14肌肉30%640%1194%12腹透液20%740%1061%15汗液-55%1. Graziani 1988

12、; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 利奈唑胺可快速分布于灌注良好的組織利奈唑胺快速穿透分布于各種組織12例胯關節(jié)置換術患者，術前給予利奈唑胺600mg，20分鐘內靜脈滴注，同時頭孢孟多

13、1g靜脈注射。術中監(jiān)測各組織藥物濃度，計算藥物組織穿透率。組織藥物濃度 (mg/L）時間（分鐘）Lovering AM, et al. J Antimicrob Chemother. Jul 2002;50(1):73-77.MIC=2 mg/L中點進階考慮及個體化抗生素患者退熱速度對比利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者的退熱時間較萬古霉素更短患者退熱時間(天)Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.一項隨機、雙盲、對照、多中心研究，比較利奈唑胺和萬古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床療效MITT:修正意向治療人群；M

14、E:微生物可評估人群細菌毒素細菌外毒素多為蛋白質性質，可分為腸毒素、細胞毒素、溶細胞毒素和神經(jīng)毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌腸毒素在膿毒癥及MODS發(fā)病中具有重要意義外毒素可導致蛋白質合成障礙造成細胞功能異常甚至破壞，對機體有廣泛的毒性作用和損傷效應1.彭志齊等.中國急救醫(yī)學.2000;20(4):253-254.2.姚詠明等.中華創(chuàng)傷雜志.2004;20(12):711-714.細菌外毒素是G+菌主要致病因子之一減少細菌毒素的釋放金葡菌釋放的致病因子是引起感染癥狀重要因素，因此治療金葡菌感染：依靠抗菌藥的殺菌或抑菌作用減少金葡菌致病因子的釋放Bernardo K et

15、al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:546-55利奈唑胺有效減少細菌外毒素的釋放0 12.5 25 50 900 12.5 25 50 90 0 12.5 25 50 90 利奈唑胺 (%MIC)葡萄球菌腸毒素A葡萄球菌腸毒素B重癥患者MRSA治療與腎臟功能MRSA感染本身引起的腎功能損害MRSA治療導致的腎功能損害MRSA合并急性腎損傷患者感染時的治療萬古霉素腎毒性機制動物研究提示：通過萬古霉素的積聚，導致近端腎小管細胞壞死最新版希氏內科學,認為萬古霉素腎毒性與急性間質性腎炎相關研究發(fā)現(xiàn)：在萬古霉素誘導的腎毒性與補體激活之間有關聯(lián)動物研究：氧化應

16、激可能是萬古霉素誘導的腎毒性發(fā)病機制的基礎研究證明：糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質部分5糖肽類藥物腎臟毒性的發(fā)生機制糖肽類腎毒性機制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進行了探索，以萬古霉素腎毒性機制為例：Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.Dieterich C et al. Toxicol Sci. 2009 Jan;107(1):258-69Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002 Jun;30(6):1242-5. 6Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER,

17、 CECIL MEDICINE 24thKDIGO指南：保護AKI患者腎功能急性腎損傷(AKI)診斷標準：48 h內血肌酐上升26.5 mol/l(0.3 mg/dl)或血肌酐是原先水平的倍及以上或尿量0.5ml /kg/h ，持續(xù)6 h以上急性腎損傷高危因素主要高危因素次要高危因素膿毒血癥嚴重疾病循環(huán)性休克燒傷、創(chuàng)傷心臟外科手術或重大其他手術腎毒性藥物造影劑有毒動植物脫水或血容量不足老年患者女性/黑人慢性腎臟病患者慢性疾病患者糖尿病腫瘤貧血AKI的管理：腎功能保護盡可能停用所有腎毒性藥物ZEPHyR研究：萬古霉素腎毒性發(fā)生率是利奈唑胺的2倍（18.2% vs 8.4%）ZEPHyR研究中腎毒

18、性評估標準：肌酐值增加0.5mg/dl(基線值正常的患者)或上升50%(基線值異常的患者)；該標準與AKI的診斷標準相符2. Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.終點長期預后和終極目標病人整體轉歸臨床療效微生物學療效（致病菌的清除/抑制）炎癥/血象臟器功能性恢復.藥物經(jīng)濟學More？MRSA肺炎臨床療效對比微生物學應答率(%)利奈唑胺 萬古霉素 利奈唑胺 萬古霉素 利奈唑胺 萬古霉素 利奈唑胺 萬古霉素EOSEOTEOSEOT58.1%(97/167)47.1%(82/174)81.9%(149/182

19、)60.6%(114/188)61.4%(35/57)50.0%(26/52)82.6%(76/92)54.1%(59/109)Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.68.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11451.8%(59/114)51.0%(76/149)31.7%(26/82)36.1%(35/97)ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的微生物學應答率MRSA肺炎臨床療效對比ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的臨床應答率Wunderink RG et al.Cli

20、nical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.臨床應答率(%)主要研究終點次要研究終點EOS時PP人群EOS時mITT人群 EOT時PP人群 EOT時mITT人群 P=.04295/165102/186150/180161/20181/17492/205130/186145/214一項IV期、隨機、雙盲、多中心、國際對照研究，對比利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)及健康護理相關性肺炎(HCAP)的療效、安全性和耐受性EOS：研究終點；EOT：治療終點；PP人群：符合方案人群； mITT人群：修正意向治療人群利奈唑胺 萬古霉素10 C

21、FU/ml0246810對照組(未使用抗菌藥)斯沃600mg q12h抑菌作用研究結果利奈唑胺有效抑制MRSA生長利奈唑胺有效抑制VRE生長時間(h)10 CFU/ml00 4 8 24 48 72 246810對照組(未使用抗菌藥)斯沃600mg q12hBoak LM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(4):1287-920 4 8 24 48 72 時間(h)一項體外研究，評估不同劑量利奈唑胺對MRSA、 hVISA、 VISA及VRE的抗菌活性細菌學研究提示利奈唑胺有效減少細菌菌落計數(shù)，療效優(yōu)于萬古霉素24h后log10CFU變化值Tessier PR et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy;2012;56(5):2342234.采用小鼠肺炎模型，評估利奈唑胺(120mg/kg q12h)、萬古霉素(25mg/kg q12h )及一種3期臨床藥物對MRSA的抗菌活性小鼠MRSA感染2h及6h后，測定肺部炎癥因子水平。結果表明： 利奈唑胺治療