潛在肝毒性中藥成分研究進(jìn)展

1、潛在肝毒性中藥成分研究進(jìn)展?jié)撛诟味拘灾兴幊煞盅芯窟M(jìn)展 摘要 近年來(lái)，中藥在科研中所占的比例及其臨床上的使用量逐漸增高。其研究?jī)r(jià)值也越來(lái)越大，然而中藥在使用過(guò)程中隨之而來(lái)的毒副作用也引起人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。隨著中藥毒性研究逐漸深入，一些傳統(tǒng)性的無(wú)毒中藥也被發(fā)現(xiàn)有潛在的毒性。除了中草藥的本身對(duì)肝臟有損傷作用之外。還包括以下原因：中藥在生長(zhǎng)、加 工、炮制、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)上受到污染或變質(zhì)也會(huì)引起對(duì)機(jī)體的副作用；臨床上應(yīng)該以 中醫(yī)理論為指導(dǎo)合理用藥，應(yīng)當(dāng)遵循對(duì)癥用藥，配伍得當(dāng)?shù)脑敲矗换颊唧w質(zhì)皆不 相同，除了少局部品種中藥是固有型肝毒性中藥外，大局部中藥的潛在肝毒性具有特異質(zhì)型的特征。肝臟在藥物代謝中發(fā)揮重

2、要的作用，容易受到藥物的損傷作用，因此中藥潛在肝毒性及其毒性成分研究成為中藥研究的根本領(lǐng)域之一。該文在查閱肝毒性文獻(xiàn)的根底上，歸納了肝毒性的臨床分型，靶細(xì)胞損傷發(fā)病機(jī)制，并且系統(tǒng)的對(duì)中藥潛在肝毒性成分及其毒性機(jī)制進(jìn)行了一定的總結(jié)。以期為中藥肝毒性研究提供思路， 為中藥臨床平安用藥提供保障。 關(guān)鍵詞 中藥；潛在肝毒性；臨床分型；化學(xué)成分Abstract In recent years ， the proportion of traditional Chinese medicine in scientific research and its clinical use increased grad

3、ually.The research result also becomes more and more valuable ， but in the process of using traditional Chinese medicine， it also needs to pay moreattention. With the gradual deepening of the toxicity of traditionalChinese medicine ， some traditional Chinese medicines have also been found to have th

4、e potential toxicity ， with the exception of some traditional toxicity Chinese medicine. Traditional Chinese medicine in the growth processing ， processing ， transportation and other aspects of pollution or deterioration will also cause the side effects to the body. Clinicalpractice should be based

5、on the theory of traditional Chinese medicine to guide rational drug use and follow the symptomatic medication， theprinciple of proper compatibility. The constitution of the patients are different ， except for a few varieties of traditional Chinese medicines are natural herbs with hepatotoxicity ， l

6、iver toxicity of most of the traditional Chinese medicine has idiosyncratic features. The liver playsan important role in drug metabolism. It is easy to be damaged by drugs.Therefore ， the study of traditional Chinese medicine potential liver toxicity and its toxic components has become one of the b

7、asic areas oftraditional Chinese medicine research. Based on the review of the literatures ， this paper summarizes the clinical classification of livertoxicity ， the pathogenesis of target cell injury， and systematicallysummarizes the mechanism of liver toxicity and toxic mechanism oftraditional Chi

8、nese medicine. This paper provided ideas for the study of potential liver toxicity of traditional Chinese medicine and protection for clinical safety of traditional Chinese medicine.Key words traditional Chinese medicine ； potential liver toxicity ； clinical classification ； chemical constituents肝臟作

9、為藥物代謝的重要器官，大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，都會(huì)經(jīng)肝臟代謝然后被機(jī)體吸收。因此肝臟是體內(nèi)由藥源性導(dǎo)致?lián)p傷的主要靶器官之一，比較容易受到藥物的損害。而中草藥是由各種成分組成的，中藥的一些有效成分在發(fā)揮藥物成效的同時(shí)，這些成分或該配伍中的其他成分對(duì)肝臟會(huì)有一定的損害甚至產(chǎn)生毒性。本文主要從易導(dǎo)致潛在肝毒性的成分如萜類、生物堿類、蒽醌類以及揮發(fā)油類成分分別闡述其毒性機(jī)制，并例舉其中潛在肝毒性中藥以及一些中藥肝損傷的臨床分型。希望可以明確潛在肝毒性確實(shí)切成分和毒性機(jī)制，指導(dǎo)臨床平安用藥。 1 中藥肝損傷的臨床分型根據(jù)發(fā)病機(jī)制分型中藥肝損傷 HILI 根據(jù)發(fā)病機(jī)制主要可以分為固有型肝損傷 intrins

10、ic liver injury 和特異質(zhì)型肝損傷 idiosyncratic liver injury 。固有型肝損傷固有型 HILI 的損傷程度一般與用藥劑量成正比，具有一定的可預(yù)測(cè)性。潛伏期比較短，個(gè)體之間的差異化較小。通常是指藥物或者其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，只有服用藥物到達(dá)一定的劑量時(shí)才可以造成損傷，并在導(dǎo)致肝損傷的同時(shí)也伴隨著其他一些臟器的損傷，例如服用朱砂安神丸的大鼠在出現(xiàn)急性肝毒性的同時(shí)也伴隨著急性腎毒性的發(fā)生1 。特異質(zhì)型肝損傷特異質(zhì)型 HILI 一般與藥物劑量無(wú)關(guān)，而與個(gè)體特異質(zhì)相關(guān)。特異質(zhì)型是指只對(duì)少數(shù)特異質(zhì)機(jī)體產(chǎn)生肝毒性2 ，而對(duì)正常非特異質(zhì)機(jī)體不產(chǎn)生明顯的影響。例如在文中

11、提到的何首烏只有在聯(lián)合注射LPS 時(shí)才顯示出較為明顯的肝毒性。特異型肝損傷的產(chǎn)生機(jī)制比較復(fù)雜，現(xiàn)階段認(rèn)為的主要機(jī)制包括炎癥應(yīng)激假說(shuō)、活體中間代謝產(chǎn)物假說(shuō)和線粒體失調(diào)假說(shuō)等3 。特異質(zhì)肝損傷不僅與人的體質(zhì)相關(guān)，而且還與藥物、環(huán)境都有密切的關(guān)系，而且中藥還具有不等同于西藥的多組分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。因此研究起來(lái)較為復(fù)雜，因此在研究中藥的潛在肝毒性時(shí)應(yīng)綜合考慮多種因素的作用，保 障中藥用藥的平安。根據(jù)損傷靶細(xì)胞類型分類根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)2021 年 4 月 1 日實(shí)施的?中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南?中，將HILI 根據(jù)損傷靶細(xì)胞可分為肝細(xì)胞損傷型 liver cell damage 、膽汁淤積型c

12、holestasis、混合型mixed和肝血管損傷型hepatic vascular injury 2 。肝細(xì)胞損傷型肝細(xì)胞損傷型劃分的標(biāo)準(zhǔn)為：谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT3XULN正常值上限，而且R5, R=ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN/ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN。這種類型肝損傷主要特征是體內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高。轉(zhuǎn)氨酶主要分布于肝細(xì)胞內(nèi)。肝細(xì)胞出現(xiàn)損傷或壞死時(shí)，肝細(xì)胞完整性被破壞，轉(zhuǎn)氨酶被釋放入血。由此引起血漿中相應(yīng)含量上升，因此血漿中轉(zhuǎn)氨酶的升高反映了肝細(xì)胞膜破壞程度4 。這類肝損傷在臨床上較為常見(jiàn)，有研究人員統(tǒng)計(jì)了 2021 年 1 月 2021 年 11 月在解放軍三 ?二醫(yī)院進(jìn)行肝組織病理學(xué)檢查

13、的 DILI 住院患者的肝損傷指標(biāo)，分析發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型占到了 81.25%5 。膽汁淤積型膽汁淤積型肝損傷的劃分標(biāo)準(zhǔn)為：堿性磷酸酶ALPJ2XULN而且R&2。這種類型的肝損傷的主要特征是血清內(nèi)的ALP含量升高。主要原因是肝細(xì)胞分泌膽汁的功能受到藥物或者代謝產(chǎn)物的影響，膽汁的正常形成發(fā)生障礙?；蛘呙?xì)膽管內(nèi)的膽 汁流動(dòng)減緩以及藥物引起免疫反響所導(dǎo)致的小葉間膽管損傷，那么會(huì)造成藥物誘導(dǎo)的 膽汁淤積型肝損傷6。膽汁淤積型肝損傷的肝細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致ALP過(guò)度進(jìn)入血液，如果膽汁排泄障礙，反流入血，引起血清中的堿性磷酸酶偏高 7 ?；旌闲突旌闲透螕p傷的劃分標(biāo)準(zhǔn)為： ALT3XULN ALP2XULN 2

14、R5 ?；旌闲偷母螕p傷介于上面2 種類型之間，即 2 種混合型的肝損傷。即混合型肝損傷機(jī)體內(nèi)的ALT一般低于肝細(xì)胞損傷型而高于膽汁淤積型，同時(shí)ALP一般低于膽汁淤積型而高于肝細(xì)胞損傷型。肝血管損傷型肝血管損傷型肝損傷主要損傷靶細(xì)胞為肝竇、肝靜脈和門靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞。其臨床分型主要有肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈鼻塞病SOS/VOD、紫瘢性肝病PH等 8-9 。其中下文介紹的吡咯烷生物堿的草藥會(huì)引起肝血管損傷型的肝損傷。2 導(dǎo)致肝損傷的主要中藥成分含萜類化合物潛在肝毒性的中藥含二萜類化合物的中藥雷公藤 雷公藤 Tripterygium wilfordii Hook.f. 又名黃藤、斷腸草，系衛(wèi)矛科雷公藤

15、屬植物。從別名中可以發(fā)現(xiàn)雷公藤具有相當(dāng)大的毒性。研究說(shuō)明，雷公藤所含的生物堿、二萜類、三萜類及苷類均有一定的毒性，但二萜類成分毒性最大10 ，其主要成分雷公藤甲素屬于一種二萜內(nèi)酯。在雷公藤甲素作用于體外的試驗(yàn)中可以發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以明顯的降低人體肝臟細(xì)胞 L02 的活性，抑制人體肝細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡11 。有關(guān)雷公藤誘導(dǎo)細(xì)胞肝毒性的說(shuō)法很多，暫時(shí)也沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。但現(xiàn)階段比較有說(shuō)服力的機(jī)制包括誘導(dǎo)線粒體損傷和鞘氨醇代謝調(diào)控機(jī)制。Yao等12發(fā)現(xiàn)雷公藤是通過(guò)使線粒體凋亡的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，具體機(jī)制是雷公藤甲素細(xì)胞促進(jìn)凋亡蛋白的釋放和降低抗蛋白水平而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞在凋亡過(guò)程中伴隨著損壞

16、線粒體膜導(dǎo)致迅速崩潰的電化學(xué)梯度進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞損傷。還有研究顯示雷公藤可以直接導(dǎo)致線粒體腫脹并且損傷線粒體功能，例如使線粒體膜去極化并且使線粒體運(yùn)轉(zhuǎn)孔開(kāi)放，導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激性增強(qiáng) 13 。以上研究說(shuō)明線粒體功能障礙可能是雷公藤甲素導(dǎo)致肝損傷的一個(gè)重要因素。雷公藤甲素是雷公藤中的活性成分，現(xiàn)階段關(guān)于其肝毒性的報(bào)道很多， Ling 等14 發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素導(dǎo)致肝毒性和一種糖蛋白有關(guān)，如果該糖蛋白的表達(dá)受到某種阻礙或者干擾，那么肝臟的雷公藤甲素含量會(huì)升高，表現(xiàn)為血液中的ALT和AST的濃度增大。臨床上使用雷公藤時(shí)，需要密切觀察體內(nèi)該糖蛋白的濃度從而到達(dá)平安用藥的目的。有研究顯示灌胃雷公藤的小鼠血清中

17、谷胱甘肽與氧化谷光氨肽的比例下降15 ，這推測(cè)雷公藤在誘導(dǎo)肝損傷時(shí)在體內(nèi)發(fā)生了氧化應(yīng)激反響。另一種關(guān)于鞘氨醇代謝異常的說(shuō)法也有一定的進(jìn)展。有研究在分析雷公藤毒性時(shí)涉及到鞘氨醇代謝變化的一些酶，結(jié)果顯示雷公藤甲素對(duì)其中一種酶含量的影響很大16 。 Liu 等17 發(fā)現(xiàn)與普通肝細(xì)胞相比，受損傷的肝毒性細(xì)胞中鞘氨醇的含量更高。雷公藤甲素會(huì)影響細(xì)胞中鞘氨醇的表達(dá)，而鞘脂類物質(zhì)與肝臟的代謝密切相關(guān)，這也是雷公藤甲素引起肝損傷的一種說(shuō)法。此外還有研究說(shuō)明酶P450如果失活或受損，雷公藤所導(dǎo)致的肝損傷會(huì)更加嚴(yán)重,這提示酶P450在雷公藤所導(dǎo)致的肝損傷中具有一定的保護(hù)作用 18 。此外糖蛋白對(duì)于由雷公藤甲素所

18、導(dǎo)致的肝損傷具有一定的減緩作用 19 。2.1.1.2 黃藥子 黃藥子是薯蕷科植物黃獨(dú)Dioscorea bulbifera L. 的塊莖，具有清熱解毒、涼血降火等成效20 。但由于其具有一定的肝腎毒性從而限制了黃藥子的臨床應(yīng)用 21 。臨床上出現(xiàn)過(guò)每天服用黃藥子15 g ，連續(xù) 6 d 出現(xiàn)高熱，并確診為藥物性肝炎22 。研究發(fā)現(xiàn)大鼠按350 mg?kg-1的量灌胃黃藥子的醇提物出現(xiàn) ALP, ALT, AST和TB增高的狀況23。有研究討論其機(jī)制可能與肝臟氧化應(yīng)激損傷相關(guān)24 ，并且發(fā)現(xiàn)其主要成分黃獨(dú)素B 為黃藥子中的一類二萜內(nèi)酯類成分。牛成偉等25 通過(guò)黃藥子的急性毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一次灌胃

19、黃獨(dú)素 B 達(dá) 200 mg?kg-1 ，肝臟中血紅素加氧酶的表達(dá)顯著升高，此試驗(yàn)也證明黃藥子中萜類成分導(dǎo)致肝毒性的機(jī)制是氧化應(yīng)激損傷。2.1.2 含三萜類化合物的中藥川楝子 川楝子是楝科Meliaceae 植物川楝 Melia toosendan Sieb. etZucc. 的枯燥成熟果實(shí)，川楝子的毒性被認(rèn)可了很長(zhǎng)時(shí)間，是一種傳統(tǒng)的毒性中藥。其主要活性成分川楝子素具有一定的毒性，川楝子素是一類呋喃三萜。唐大軒等26在研究川楝子毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)川楝子對(duì)大鼠的肝臟、腎臟和大腦均有一定的危害，對(duì)肝臟的損傷表現(xiàn)在ASI ALT含量的升高。而且大鼠體內(nèi)的AST和ALT與給藥呈時(shí)量關(guān)系有研究顯示川楝子誘發(fā)的肝

20、毒性的機(jī)制與氧化應(yīng)激和炎癥反響有一定的關(guān)系 27 ?，F(xiàn) 又有實(shí)驗(yàn)探究了川楝子中引起肝毒性的具體成分，其對(duì)川楝子進(jìn)行了組分研究。實(shí)驗(yàn) 通過(guò)對(duì)從川楝子中提取的 23 個(gè)成分對(duì)正常人體肝細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，以肝細(xì)胞存活 率低于20%為指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)meliaesnin B ， trichilinin D ， 1-O-tigloy-1-O-debenzoylohchinal 這 3種組分對(duì)體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞具有量-毒關(guān)系，并且利用HepG農(nóng)田胞進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以上3種化合物對(duì)培養(yǎng)48 h的HepG農(nóng)田胞的IC50 分別為48.94 3.81， 8.80 0.4 9， 75.42 7.66mol?L

21、-128,提示這3種成分是川楝子導(dǎo)致肝毒性的原因所在。此外還有實(shí)驗(yàn)用MTM也發(fā)現(xiàn)meliaesnin B 具有一定的細(xì)胞毒作用 29 。這也為上面的組分所導(dǎo)致的毒性提供了一 定的依據(jù)。柴胡 柴胡是傘形科植物柴胡 Bupleurum chinense DC. 或狹葉柴胡 B.scorzonerifolium Willd 的枯燥根 30 。柴胡中成分較為復(fù)雜，其中包括皂苷、黃酮、揮發(fā)油、有機(jī)酸、多糖類等31 。柴胡藥理作用廣泛，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化之成效。然而，隨著柴胡的廣泛使用，臨床上關(guān)于柴胡的副作用報(bào)道越來(lái)越多，并且發(fā)現(xiàn)柴胡的主要毒性成分為皂苷，毒性作用靶器官為肝臟，因此把柴胡歸結(jié)為一種

22、具有潛在肝毒性的中藥。山東省中醫(yī)藥研究院的孫蓉老師課題組很詳盡的闡述柴胡的毒性機(jī)制。該課題組對(duì)大鼠灌胃柴胡總皂苷粗品，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠在 7 d 之后血清中ALT，AST明顯升高，在15 d后肝毒性明顯甚至發(fā)生死亡32。為了進(jìn)一步詳盡驗(yàn)證柴胡的肝毒性，該課題組在前期工作的成果下探討了柴胡引起大鼠肝毒性的可能機(jī)制。通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行長(zhǎng)期，大量的柴胡總皂苷粗品的灌胃。生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大鼠在轉(zhuǎn)氨酶含量增高和肝體比值增大的同時(shí)，柴胡總皂苷還導(dǎo)致了血中總巰基含量的降低；肝臟和血液內(nèi)GSK量以及MDAK平增加以及SOD GSH-PX舌性的下降，并且劑量為10, 5.0,g?kg-1 的水提組分和醇提組分灌胃 30 d

23、 后都會(huì)出現(xiàn)以上的情況33 。2.2 含生物堿類潛在肝毒性的中藥2.2.1 含吡咯里西啶生物堿類中藥紫菀 紫菀又名青菀、紫倩，系菊科紫菀Aster tataricus L.f. 的枯燥根及根莖，具有止咳祛痰、潤(rùn)肺下氣之成效，臨床上主要用于風(fēng)寒咳嗽、氣喘等。研究說(shuō)明紫菀含有多種具有肝毒性的生物堿34 ，主要為吡咯里西啶，其主要成分為clivorine 山岡橐吾堿，且clivorine 是紫菀水提物中的主要成分。程敏等35研究發(fā)現(xiàn)單次灌胃紫苑水提物大鼠體內(nèi)的GSHK平顯著下降，按10 g?kg-1的灌胃量屢次灌胃紫苑水提物大鼠體內(nèi)的ALT和AST升高。此外有臨床研究曾報(bào)道1例出生3個(gè)月的嬰兒每天誤

24、飲含有Adenostyles alliariae 的紫菀長(zhǎng)達(dá)15 個(gè)月后發(fā)生了較為嚴(yán)重的腹水和門靜脈高壓36 。菊三七 菊三七 Gynura segetum Lour. Merr 是菊科土三七屬植物，臨床上用來(lái)治療骨關(guān)節(jié)疾病，止痛，散瘀等37 。文獻(xiàn)報(bào)道利用超高效液相 -質(zhì)譜的方法從誤服含吡咯里西啶的菊三七的病人血液中檢測(cè)到吡咯里西啶的代謝產(chǎn)物 38 。 而吡咯里西啶類化合物進(jìn)入體內(nèi)不會(huì)直接產(chǎn)生毒性，其毒性物質(zhì)是其代謝后的產(chǎn)物。并且臨床上發(fā)現(xiàn)了數(shù)例由菊三七導(dǎo)致肝小靜脈閉塞的案例 39-41 。查閱國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)發(fā) 現(xiàn)導(dǎo)致肝小靜脈閉塞主要集中在服用含有吡咯烷類生物堿的中草藥。千里光 千里光 Senec

25、io scandens Buch-Ham 是我國(guó)一種傳統(tǒng)中藥，該中藥中含有多種吡咯里西啶類生物堿，臨床發(fā)現(xiàn)其具有明顯的肝毒性 42-43 ，且千里光毒性比較嚴(yán)重，有文獻(xiàn)記載在1920 年到 1995 年在南非、美國(guó)、西班牙等9 個(gè)國(guó)家發(fā)生過(guò) 14 次千里光屬植物中毒事件，并且7 次出現(xiàn)死亡情況44 。有研究從千里光總堿中別離得到 jacobine ， jacoline ， senecicannabine 和 jaconine 4 種吡咯里西啶類生物堿45 。并且有文獻(xiàn)報(bào)道jacoline 和 jacobine 對(duì)肝臟具有不同程度的損傷情況 46-47 。千里光堿是一種 12 元大環(huán)內(nèi)酯1， 2

26、- 不飽和吡咯里西啶生物堿，其肝毒性不僅在體外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí) 48-49 ，熊愛(ài)珍等50 通過(guò)對(duì)口服千里光堿的大鼠膽汁，尿液和糞便中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中一種代謝產(chǎn)物dehydroretronecine是其致毒中間體，與蛋白質(zhì)和DNA吉合后將造成不可逆的損傷?？疃?款冬花是菊科植物款冬Tussilago farfara L. 的枯燥花蕾，是一種常用中藥。臨床上主要用于治療支氣管炎和哮喘 51-52 。對(duì)款冬花的成分進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，款冬花的主要成分為萜類、黃酮、生物堿。其中生物堿中的吡咯里西啶類成分具有一定的肝毒性53 。吡咯里西啶類生物堿按照結(jié)構(gòu)可分為飽和型和不飽和型，其中不飽和型吡咯里

27、西啶類生物堿肝毒性較強(qiáng) 44 ，為了探究款冬花對(duì)小鼠的肝毒性，回連強(qiáng)等 54 用一定濃度的款冬花水煎液對(duì)小鼠進(jìn)行灌胃，并且用一定濃度的款冬花水煎液和款冬花總生物堿與肝切片分別共同培養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)灌胃的小鼠肝臟系數(shù)明顯增加；而且在肝切片組實(shí)驗(yàn)中，水煎液組能夠引起ALT漏出率的明顯增高，總生物堿組可以引起LDH ALT甚至GGTS出率的顯著升高。這一實(shí)驗(yàn)說(shuō)明款冬花對(duì)肝臟在體 內(nèi)外均顯示出一定的肝毒性。對(duì)于款冬花引起肝毒性的機(jī)制有待進(jìn)一步探究。2.3 含蒽醌類肝毒性的中藥何首烏何首烏又名多花蓼、紫烏藤，系蓼科植物何首烏 Polygonum multiflorum Thunb的枯燥塊根。何首烏在臨床上有

28、廣泛的應(yīng)用，其主要成分包括蒽醌類、磷脂類、二苯乙烯苷類 55 。何首烏的肝毒性在臨床上發(fā)生較為普遍，解放軍第三?二醫(yī)院統(tǒng)計(jì)了從 2021 年 1 月到 2021 年 1 月曾服用何首烏而導(dǎo)致的藥物性肝損傷 DILI ，共計(jì)158 名患者 56 。其中有 66 例為僅使用何首烏及其制劑而導(dǎo)致的 DILI ，占到該醫(yī)院那段時(shí)間內(nèi)由中藥所導(dǎo)致肝損傷的10%以上 57 。并且根據(jù)臨床分型其中 61 例為肝細(xì)胞損傷型， 4 例為混合型，僅 1 例為膽汁淤積型?，F(xiàn)階段認(rèn)為何首烏導(dǎo)致肝毒性的物質(zhì)是其中的蒽醌類成分58-59 。何首烏在臨床上的肝毒性雖然比較常見(jiàn)，但其影響因素較多。不僅包括配伍，炮制和服藥方式

29、等，而且何首烏的肝毒性還具有一定的特質(zhì)性。肖小河研究組從特異質(zhì)肝毒性出發(fā)，在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)了何首烏的內(nèi)毒素肝損傷模型。李春雨等60 從內(nèi)毒素特異質(zhì)肝損傷模型出發(fā)，探討了何首烏對(duì)大鼠肝臟的損傷作用。實(shí)驗(yàn)用50%乙醇提取物單獨(dú)灌胃的同時(shí)設(shè)置了聯(lián)合無(wú)毒劑量的脂多糖LPq。研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)灌胃18.9, 37.8, 75.6 g?kg-1的何首烏和單獨(dú)尾靜脈注射無(wú)毒劑量的 LPS 對(duì)大鼠生化指標(biāo)無(wú)變化，并且肝臟切片也未見(jiàn)明顯病理學(xué)改變；然而，用上述劑量的LPS配伍上述劑量的何首烏結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的ALT, AST顯著升高均 P 的何首烏無(wú)明顯肝損傷，而單次灌胃劑量為 1.08 g?kg-1 的何首烏聯(lián)合無(wú)

30、毒劑量的LPS即導(dǎo)致了大鼠的肝功能損傷。此試驗(yàn)可以看出LPS可以顯著增強(qiáng)何首烏對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝損傷。該課題組為了比較生首烏和制首烏的毒性大小，使用無(wú)毒劑量的LPS制備特異質(zhì)模型大鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在該特異質(zhì)模型上，生首烏在 1.08 g?kg-1的劑量相當(dāng)于生首烏6 g?d-1 臨床劑量的 2 倍時(shí)可造成大鼠的肝功能損傷，而制首烏在 8.64 g?kg-1 的劑量相當(dāng)于制首烏 12 g?d-1 臨床劑量的 8 倍時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠肝功能造成損傷。此實(shí)驗(yàn)可以看出在內(nèi)毒素特異質(zhì)模型上，炮制可降低何首烏的肝毒性61 。2.3.2 大黃大黃與何首烏一樣屬于蓼科植物，來(lái)源于掌葉大黃Rheum palmatum L.

31、藥用大黃R. officinale Baill. 或者唐古特大黃R. tanguticum Maxim.ex Balf 的枯燥根及根莖，具有清濕熱、瀉火、祛瘀解毒成效。但有局部研究說(shuō)明大黃中的蒽醌類和鞣質(zhì)類具有一定的肝毒性62 。大黃對(duì)小鼠的肝毒性表達(dá)在血清中轉(zhuǎn)氨酶的變化，研究發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶ALT和谷氨?；D(zhuǎn)移酶丫 -GT隨著大黃給藥濃度的增加有升高的趨勢(shì)63 。有研究使用不同年齡的大鼠服用大黃進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幼年大鼠服用不同濃度的大黃總提物一段時(shí)間后均無(wú)死亡病例，而老年大鼠服用較高 3 個(gè)劑量組的動(dòng)物出現(xiàn)死亡的情況，并且死亡率到達(dá)23.3%，大黃導(dǎo)致的肝損傷僅能在老年大鼠身上觀

32、察到，而且伴隨著白介素的升高，可以推測(cè)出大黃誘導(dǎo)肝毒性的機(jī)制可能是白介素誘導(dǎo)炎癥反響而發(fā)生的 64 。由田等 65 通過(guò)過(guò)量大黃對(duì)小鼠的肝臟細(xì)胞作用發(fā)現(xiàn)小鼠在發(fā)生肝毒性的同時(shí)體內(nèi)的月中瘤壞死因子aTNF-a含量增高，而TNF-a是導(dǎo)致肝病變的一個(gè)主要因素。大黃導(dǎo)致體內(nèi)TNF-a含量增高的機(jī)制是大黃的致瀉作用導(dǎo)致胃腸黏膜的破壞，腸道內(nèi)毒素和細(xì)菌進(jìn)入血液激活枯否細(xì)胞，該細(xì)胞分泌TNF-a。因此如果臨床上有需要大量使用大黃的案例可以考慮阻斷TNF-a的傳導(dǎo)作用。這對(duì)減少其臨床肝毒性具有一定的借鑒意義。雖然有研究說(shuō)明大黃會(huì)導(dǎo)致一定的肝毒性。但有些研究說(shuō)明，大黃可以對(duì)由 CCl4 誘導(dǎo)的肝損傷具有保護(hù)性

33、作用。CCl4 誘導(dǎo)肝損傷的機(jī)制是CCl4 產(chǎn)生三氯甲基自由基而導(dǎo)致對(duì)肝臟的損傷，因此推測(cè)大黃在治療肝損傷的機(jī)制與其抗氧化作用具有密切的關(guān)系 66 。大黃對(duì)于人體肝臟的療效猶如一把雙刃劍，使用的恰當(dāng)可以具有減毒的作用，使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致肝毒性。2.4 含揮發(fā)油類潛在肝毒性的中藥吳茱萸揮發(fā)油類吳茱萸又名茶辣、漆辣子，系蕓香科吳茱萸 Euodia rutaecarpa 近枯燥的果實(shí)，用于治療肝胃虛寒，也可以作為蛔蟲(chóng)藥。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)吳茱萸揮發(fā)油成分對(duì)肝臟有損害作用，并且在臨床上曾出現(xiàn)過(guò)病人過(guò)量服用吳茱萸而致死的報(bào)道67 。吳茱萸的動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)進(jìn)展的比較詳盡，有實(shí)驗(yàn)分別用 10 倍臨床量， 5 倍臨床量和臨

34、床量的吳茱萸揮發(fā)油灌胃大鼠 35 d ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高、中、低濃度的吳茱萸揮發(fā)油對(duì)大鼠肝臟均有一定危害，表現(xiàn)為AST和ALT值升高，其中高劑量組在停藥20 d后肝損傷仍不可逆，而 且通過(guò)HE染色切片可以看出高、中、低劑量的大鼠肝細(xì)胞呈現(xiàn)水樣變，肝臟間質(zhì)充 血局部細(xì)胞水腫，并且其他臟器未見(jiàn)明顯異常68 。為了探究吳茱萸損害肝臟的機(jī)制，有學(xué)者采用多肽芯片技術(shù)找出與吳茱萸揮發(fā)油損害肝臟的信號(hào)分子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟中Erk, CDK& CK1e蛋白表達(dá)上調(diào)而且伴隨著 Stat3 , Src蛋白表達(dá)下降69。其 中Erk蛋白會(huì)促進(jìn)脂肪性肝損傷，CDK魏認(rèn)為一種癌蛋白，具失調(diào)和癌癥存在一定的 相關(guān)性 70 。

35、 Stat3 不僅可以抵抗外來(lái)細(xì)胞侵襲，而且參與局部基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，是信號(hào)通路的調(diào)控基因 71 。由此可以看出吳茱萸揮發(fā)油對(duì)肝臟產(chǎn)生肝毒性與肝細(xì)胞內(nèi)一系列蛋白信號(hào)分子的變化有一定關(guān)系。還有研究發(fā)現(xiàn)水提物的吳茱萸對(duì)大鼠的線粒體造成氧化性損傷，線粒體腫脹，空泡變性，導(dǎo)致線粒體電位降低和線粒體滲透行轉(zhuǎn)變。而線粒體是產(chǎn)生ATP的場(chǎng)所，最后導(dǎo)致ATP耗竭，細(xì)胞色素C釋放，觸發(fā)細(xì)胞死亡信號(hào)通路。這也是吳茱萸誘發(fā)肝毒性的一個(gè)機(jī)制 72 。2.4.2 艾葉揮發(fā)油類艾葉為菊科植物艾的枯燥葉，具有祛寒止痛的成效。近年來(lái)，隨著艾葉在臨床的使用日益廣泛，其不良反響報(bào)道日益增多。在?中國(guó)藥典 ?2021 年版記載中，艾葉

36、“有小毒 73 。同時(shí)對(duì)于艾葉的毒性研究也受到重視。有研究發(fā)現(xiàn)，服用艾葉揮發(fā)油劑量為0.130.25mL?kg-1的小鼠第1天ALT和AST即明顯升高，給藥后第 3天肝毒性明顯，在給藥7 d后，血清中ALT, AST, AKP和TBI升高，ALB降低并且伴有 肝體比值增高，該試驗(yàn)比照艾葉水提物和醇提物的急性毒性，發(fā)現(xiàn)艾葉中揮發(fā)油成分對(duì)大鼠的肝臟影響最大74 。有實(shí)驗(yàn)為了探究艾葉導(dǎo)致肝毒性的具體成分，劉紅杰等75用水蒸氣蒸儲(chǔ)法、超臨界CO券取法、石油醴超聲提取法和石油醴微波提取法制備艾葉揮發(fā)油用于小鼠灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用水蒸氣蒸餾法制備的艾葉揮發(fā)油對(duì)小鼠的肝損傷最大，表現(xiàn)為在光鏡下可以明顯的看到肝細(xì)

37、胞壞死，水月中，同時(shí)血清中AST和ALT 顯著升高。通過(guò)測(cè)試發(fā)現(xiàn)使用水蒸氣蒸餾法提取的艾葉揮發(fā)油中小萜類物質(zhì)較多，而小萜類物質(zhì)又是構(gòu)成揮發(fā)油的重要組成局部。有關(guān)艾葉揮發(fā)油導(dǎo)致肝毒性的機(jī)制說(shuō)法不一，有研究說(shuō)明其機(jī)制與艾葉揮發(fā)油成分發(fā)揮藥效過(guò)程中伴隨著與氧化損傷的副作用相關(guān) 76 。另外有實(shí)驗(yàn)在研究艾葉揮發(fā)油的肝毒性機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)給藥小鼠體內(nèi)的血和肝組織中一氧化氮NO和一氧化氮合酶NOS含量升高，并且谷胱甘肽GSH含量下降，因此推測(cè)艾葉揮發(fā)油中的毒性成分引起了肝臟的氧化應(yīng)激77 。薄荷揮發(fā)油薄荷是唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq. 地上枯燥的局部，在我國(guó)是一種較為普遍的中藥，

38、其應(yīng)用比較廣泛，具有疏散風(fēng)熱、清利頭目、利咽、透疹、疏肝行氣等成效78 。薄荷的成分包括揮發(fā)油、黃酮、氨基酸類等，其中揮發(fā)油是其主要成分。薄荷揮發(fā)油在發(fā)揮藥效的同時(shí)，其毒性也被人們所認(rèn)識(shí)。有人曾用薄荷揮發(fā)油和薄荷水提成分對(duì)小鼠單次給藥。其中薄荷揮發(fā)油劑量在0.20.5 mL?kg-1 ,水提組分劑量在3.064.0 g?kg-1的情況下，小鼠血清中ALT, AST升高，并且隨著劑量的 增大而逐漸升高 79 。薄荷揮發(fā)油局部的肝毒性可見(jiàn)一斑。其同時(shí)肝組織明顯腫大，肝指數(shù)增大。單次給藥就呈現(xiàn)出一定的急性肝毒性。為了探究薄荷引起肝毒性的機(jī)制，不同課題組都展開(kāi)了一系列的研究。有學(xué)者80 發(fā)現(xiàn)薄荷油在使

39、小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)。小鼠肝組織內(nèi)的SO*量降低而MD總量升高，這2項(xiàng)指標(biāo)都是反映肝臟內(nèi)氧化程度。因此可見(jiàn)薄荷油損傷肝細(xì)胞機(jī)制與過(guò)氧化性有一定關(guān)系，此外Khojasteh等的研究也證實(shí)了這一機(jī)制81。但還有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)口服薄荷油大鼠的血清中 TNF-a 和IL-6值升高，月T組織中NF-kB, ICAM-1蛋白表達(dá)增強(qiáng)82。因此推斷發(fā)生炎癥反 響也是薄荷油致肝毒性的機(jī)制之一。因此薄荷油導(dǎo)致機(jī)體潛在肝毒性的機(jī)制比較復(fù)雜，暫時(shí)還沒(méi)有一個(gè)絕對(duì)的明確機(jī)制。細(xì)辛揮發(fā)油細(xì)辛又名小辛、細(xì)草，屬于馬兜鈴科植物的枯燥全草，是臨床常用中藥，其藥理作用廣泛，具有散寒止痛、宣通開(kāi)竅、溫肺化飲等成效。但關(guān)于細(xì)辛的毒性在

40、臨床上早有認(rèn)識(shí)。自古以來(lái)就有“細(xì)辛不過(guò)錢之說(shuō)，另外細(xì)辛反藜蘆也是中藥“十八反內(nèi)容之一，可見(jiàn)細(xì)辛的毒性早已為人所知。而且細(xì)辛的藥性和毒性均來(lái)自揮發(fā)油成分，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的探究發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油中的黃樟醚為其主要毒性成分。有研究通過(guò)黃樟醚對(duì)大鼠灌胃進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃樟醚對(duì)大鼠的半數(shù)致死量?jī)H僅為 1 950 mg?kg-1 ，給動(dòng)物喂食0.5%的黃樟醚后會(huì)形成明顯的肝腫瘤83 。由此看來(lái)細(xì)辛的潛在肝毒性可見(jiàn)一斑。并且通過(guò)其他實(shí)驗(yàn)也一致證明細(xì)辛的藥效和毒性成分均來(lái)自其揮發(fā)油成分。因此，細(xì)辛的藥效成分在扮演藥效功能的同時(shí)也有一定的副作用，使用時(shí)應(yīng)當(dāng)注意其臨床使用窗，不宜過(guò)量服用 84 。引起潛在肝毒性的中藥成分還

41、包括重金屬類和毒蛋白類成分，由于這類中藥的毒性研究較少，下面筆者以表格的形式給出，見(jiàn)表1。3 展望中藥產(chǎn)生毒副作用的因素眾多，其中重要的原因是由于中藥的成分比較復(fù)雜。本文通過(guò)中藥內(nèi)的不同成分入手，探討由中藥具體成分所導(dǎo)致的肝損傷，并且討論了其可能性的機(jī)制。然而由于中藥在發(fā)揮藥效的時(shí)候是通過(guò)多靶點(diǎn)、多層次、多途徑地整體和系統(tǒng)的調(diào)控生物網(wǎng)絡(luò)病理改變96 ，因此中藥帶來(lái)的副作用的機(jī)制也極其復(fù)雜。例如文中提到的雷公藤導(dǎo)致機(jī)體潛在肝毒性的可能性機(jī)制包括氧化應(yīng)激反響，誘導(dǎo)線粒體凋亡和鞘氨醇代謝調(diào)控機(jī)制等。不僅如此，在何首烏導(dǎo)致潛在肝毒性的事例中論述到單次灌胃劑量為 75.6 g?kg-1 的何首烏無(wú)明顯肝

42、損傷，而單次灌胃劑量為 1.08g?kg-1的何首烏聯(lián)合無(wú)毒劑量的LPS即導(dǎo)致了大鼠的肝功能損傷。可見(jiàn)內(nèi)毒素對(duì)何首烏產(chǎn)生潛在肝毒性有一定的協(xié)同作用。何首烏在臨床常用劑量?jī)H對(duì)少局部易感患者發(fā)生肝損傷，具有顯著的特異質(zhì)屬性。這也為研究其他中藥的毒副作用有一定的借鑒作用。此外，上文中還可以看出何首烏在經(jīng)過(guò)一定的炮制后毒性會(huì)減弱。因此藥物經(jīng)過(guò)一定的炮制也有助于降低毒性。最后，中藥在使用時(shí)遵循醫(yī)囑。中草藥的使用應(yīng)以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，根據(jù)辨證論治選擇組方。合理配伍也可以到達(dá)平安使用中藥的目的。反之，那么會(huì)加重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)2 。綜上所述，探討中藥的潛在肝毒性比較復(fù)雜，中藥的多成分是其中的一項(xiàng)原因。因此在討論中

43、藥的毒性時(shí)有必要從其中的具體成分入手詳細(xì)探討。此外從何首烏肝毒性的事例中可以看出局部中藥的肝毒性還具有一定的特異性。因此在討論中藥毒副作用的時(shí)候也需要全方位的討論。中藥是我國(guó)醫(yī)藥中的瑰寶，在歷史的長(zhǎng)河中依然流傳至今就說(shuō)明它們?cè)谥委熂膊≈邪l(fā)揮了重要的作用。所以徹底地、詳盡地、多方位地闡述中藥的毒副作用對(duì)中藥的進(jìn)一步開(kāi)展具有很好的促進(jìn)作用，并且通過(guò)“臨床- 實(shí)驗(yàn)室 - 臨床的研究路徑有也有助于中藥健康地長(zhǎng)期開(kāi)展 97 。 參考文獻(xiàn) Wang H ， Bai J ， Pei Y ， et al. A metabolic profiling analysis of the acute hepatoto

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