病毒性肝炎規(guī)范化診斷以及治療新進展規(guī)培

1、關于病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進展規(guī)培第一張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2 提 綱病毒性肝炎規(guī)范化診斷標準病毒性肝炎規(guī)范化治療研究新進展 乙型肝炎抗病毒治療 丙型肝炎抗病毒治療 第二張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月3病毒性肝炎的診斷臨床診斷病原診斷病理診斷第三張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4 臨床診斷急性病毒性肝炎(黃疸型/無黃疸型)慢性病毒性肝炎（輕/中/重）重型病毒性肝炎（肝衰竭：急/亞急/慢加急/慢）肝硬化(代償/失代償)淤膽性肝炎（急/慢）第四張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5 Hepatitis - Disease Terminolog

2、yAcute hepatitisShort-term hepatitis, during which the bodys immune system clears the virus from the body within 6 monthsChronic hepatitisLong-term hepatitis, in which the infection persists beyond 6 months because the bodys immune system cannot clear the virus from the body第五張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 病

3、毒狀態(tài) 成人 嬰幼兒 急性清除 90% 10% 慢性攜帶 10% 90%第六張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月7 幾個臨床有關的問題重型肝炎的診斷標準：肝衰竭診療指南肝衰竭及其并發(fā)癥的處理慢重肝與慢肝重度的鑒別第七張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月8Hoofnagle 1994; Linnen et al. 1996 Types of Hepatitis（病原診斷）HepatitisHow Do You Acquire It?AOral via contaminated food or waterBBlood/body fluids and mother-to-childCBl

4、ood/body fluids and mother-to-childDBlood/body fluids (only found with hepatitis B virus)EOral via contaminated water GBlood 第八張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月9 Hepatitis B - Diagnosis TerminologyHBV DNAGenetic material of the hepatitis B virusHBeAgViral protein produced when virus replicatesALT/ASTLiver enzym

5、es (proteins)-detected at high levels in blood when liver cells are damagedHistologyLiver tissue sample seen under the microscope to assess liver damage第九張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月10 1 2 3 4 HBsAg + + + + HBsAb - - - - HBeAg + - + - HBeAb - + - + HBcAb + + + + HBVDNA + - - + 臨床意義 ？ ？ ？ ？第十張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2

6、022年6月11Hepatitis C - Diagnosis TerminologyHCV RNA Genetic material of the hepatitis C virusALT/AST Liver enzymes (proteins)-detected at high levels in blood when liver cells are damagedHistologyLiver tissue sample seen under the microscope to assess liver damage第十一張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Rapid Diagnos

7、is Kit Available第十二張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月13IMXAxSYM液相雜交第十三張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月14 病理診斷急性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎：分型重型病毒性肝炎：分型第十四張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月15Healthy LiverHepatic FibrosisCirrhosisLiver Cancer第十五張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月16Healthy LiverLiver FibrosisCirrhosisLiver Cancer第十六張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月17病毒性肝炎的規(guī)范化治療保

8、肝治療免疫調節(jié)治療抗病毒治療第十七張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月18 保肝藥物維生素及一般護肝藥以降酶為主的藥物以退黃為主的藥物以改善蛋白代謝為主的藥物以改善脂肪代謝為主的藥物促肝細胞再生藥物改善微循環(huán)藥物抗纖維化藥物防治肝性腦病藥物降門脈壓藥物中成藥第十八張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫調節(jié)類藥物免疫抑制劑：激素免疫增強劑：T1 胸腺五肽、胸腺肽 多糖類 其它：IL-2、轉移因子等第十九張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月20乙型肝炎抗病毒治療第二十張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月21乙型肝炎病毒感染及復制過程cccDNA是病毒復發(fā)的根源如何檢測cc

9、cDNA如何清除cccDNA第二十一張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月22“指南”中總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV 減輕病變 防止并發(fā)癥 提高生活質量 抑制？還是清除？清除病毒的關鍵是清除肝內cccDNA第二十二張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月23病毒復制水平和肝硬化發(fā)展第二十三張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月24持續(xù)高HBV載量，乙肝肝癌的發(fā)生率最高基線HBV DNA 104 copies/mL (n = 1376)02.0 x 1034.0 x 1036.0 x 1038.0 x 1031.0 x 1041.2 x 10414735882873010,1

10、08HCC IncidenceRate Per 100,000Chen, et al. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16.第二十四張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月25抗病毒治療階段目標1.血清HBV DNA測不出;2.血清HBV DNA測不出;HBeAg轉換3.血清HBV DNA測不出;HBsAg轉換4.血清HBV DNA測不出;肝內cccDNA消失第二十五張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月26抗病毒治療后血清轉換病情仍然進展Lam治療組隨訪3.8+/-1.4年 應答者發(fā)生肝硬變肝癌等2% 未應答 10%；IFN治療組隨訪6+/-2.7年 應答者發(fā)

11、生肝硬變肝癌等5% 未應答 16% 末治者 18%第二十六張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月27那項指標和cccDNA相平行？第二十七張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月28隱匿性肝炎血清HBsAg陰性并不能說明cccDNA己清除,病情仍然不斷進展?？梢园l(fā)展為肝硬化及肝癌。第二十八張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月29HBsAg血清轉換肝內仍可殘存cccDNA第二十九張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月30cccDNA能被清除嗎？目前沒有任何直接作用于的藥物,但有些核酸類似物(Lam,ADV,ETV)通過抑制病毒的轉錄可以降低cccDNA水平.人體的先天免疫分子及特

12、異性免疫細胞可以清除cccDNA,但不廣易獲得有效的適度的多特異性細胞免疫，低效的持續(xù)免疫應答可以引起肝損害.采用不同作用機理的藥物聯(lián)合治療可能是唯一途徑。第三十張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月31抗病毒藥物有哪些？打針： 干擾素吃藥： 核苷（酸）類似物第三十一張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月32干擾素長效干擾素：派羅欣 180ug ih qw,6-12月普通干擾素：賽若金，因特芬等 5M ih qod, 12月第三十二張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月33 干擾素1的優(yōu)缺點1：中國慢性乙型肝炎防治指南 療程固定 HBeAg/HBeAb轉換較高 HBsAg可能陰轉

13、需注射，冷藏，使用欠方便流感樣癥狀、骨髓抑制等副作用不適用于肝硬化失代償患者第三十三張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月34影響干擾素療效的因素病程患者免疫狀況：ALT 2-10倍（正常值）HBVDNA載量HBV基因變異患者肝細胞基因表達差異。第三十四張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月35 IFN-治療慢乙肝無應答機制： 病毒： HBV基因型、HBV基因突變、病毒對IFN 誘導信號轉導途徑的干擾作用、病毒的逃逸機制等 宿主：基因表達差異、宿主遺傳多態(tài)性（SNPs）、與IFN 治療有關的基因及細胞因子第三十五張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月36 Preactivation

14、 of the interferon signaling in liver is correlated with non-response to interferon alpha therapy in patients chronically infected with hepatitis B virus -Xiao C,Qin B*,et al. Journal of Viral Hepatitis. 2012 Feb;19(2):e1-e10第三十六張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月37-Xiao C,Qin B*,et al. Journal of Viral Hepatitis

15、. 2012 Feb;19(2):e1-e10第三十七張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月38-Yanling Zhu，BoQin*，et al. Digestive Diseases and Sciences. 2012 May 15；DOI 10.1007/s10620-012-2169-5 第三十八張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月39-Yanling Zhu，BoQin*，et al. Digestive Diseases and Sciences. 2012 May 15；DOI 10.1007/s10620-012-2169-5 第三十九張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2

16、022年6月40個體化治療是未來發(fā)展的方向評估患者的基線狀態(tài)評估治療應答，判斷治療結局根據治療應答調整治療方案個體化治療為患者換取最大經濟獲益促進實現(xiàn)清除HBsAg這一最接近治愈的目標 第四十張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4110年來口服抗病毒藥物在中國陸續(xù)問世拉米夫定上市1999200520052007阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定第四十一張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月42核苷類似物優(yōu)缺點口服，方便 耐藥副作用小 HBeAg/HBeAb轉換低HBVDNA下降快 HBsAg不陰轉 療程不固定第四十二張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月43抗病毒藥物作用機理直接抗病毒藥

17、物包括：核酸類似物siRNA核酶,反義核酸可能作用于吸附及病毒包裝的藥物中藥如青蒿素等通過免疫發(fā)揮抗病毒作用：特異性 如治療性疫苗,DNA疫苗非特異性 如干擾素,細胞因子IL12,胸 腺肽等第四十三張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月44抗病毒作用靶位吸附病毒逆轉錄酶病毒RNA病毒包裝宿主免疫第四十四張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月45逆轉錄酶 核酸類似物主要靶位拉米夫定及恩曲他濱（FTC）-負鏈延伸的終止者。阿德福韋-抑制”引發(fā)作用”，也”抑制負鏈的延伸”。德洛和維的作用機理相似。替比夫定（LdT）抑制正鏈合成。恩替卡韋-抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負鏈延伸作用”?？藖矸蚨?抑

18、制HBV DNA”正鏈的合成”。第四十五張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月46作用靶位和抗病毒活性強度無明顯關系第四十六張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月47核酸類似物耐藥性機理和藥物作用機理無關，和藥物的構形分類有關。 病毒學因素 病毒基因突變 細胞因素第四十七張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月48核酸類似物交叉耐藥性第四十八張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月49抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時間第四十九張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月50新版指南對抗病毒治療療程的建議1：中國慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎患者e 抗原陽性e 抗原陰性HBV DNA陰性ALT

19、正常e 抗體出現(xiàn)再鞏固治療1年總療程達2年停藥延長療程可減少復發(fā)HBV DNA陰性ALT正常再鞏固治療1年半總療程達2年半停藥停藥后復發(fā)率較高可以延長療程第五十張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月51需要定期檢測的指標有哪些？血清ALT和AST血清膽紅素血清白蛋白凝血酶原時間（PT）及 PTA每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次肝功能的相關指標HBV DNAHBeAg抗-Hbe治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次乙肝病毒相關指標血常規(guī)血清肌酐肌酸激酶（CK）每3-6個月檢測一次藥物安全性的指標藥物療效不良反應第五十一張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月

20、52干擾素和核苷類似物各有利弊口服抗病毒要堅持長期才能避免復發(fā)治療的目標：減少肝硬化和肝癌發(fā)生堅持長期抗病毒，避免復發(fā)，減少肝硬化、肝癌開始抗病毒第1個月檢測肝功能第2個月檢測肝功能第3個月檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標之后每半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年是治療關鍵點第五十二張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月53錯誤觀點：乙肝病毒一轉陰，馬上停藥乙肝病毒下降了，藥物可以不用天天吃了發(fā)現(xiàn)乙肝病毒上升了，馬上換藥乙肝病毒雖然是轉陰了，但還是大三陽，就不想堅持治療了隨意用藥，沒有及時追蹤隨訪第五十三張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月54

21、治療性疫苗包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等合成疫苗如C1899疫苗DNA苗。治療性疫苗要取得療效,可能要探討急性肝炎康復及慢性化病人免疫應答的差異第五十四張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月55Mancini-Bourgine等第一次用HBV DNA疫苗治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者DNA疫苗(pCMV-S2.S )1毫克2個月內3次肌注，9例HBeAg陽性，1例HBeAg陰性.2例出現(xiàn)一過性HBsAg特異性T細胞增殖反應。1例出現(xiàn)較強HBV特異性干擾素g細胞反應出現(xiàn)病情復燃，其余病人多數較治前均有HBV特異性干擾素g細胞反應增強。第五十五張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于202

22、2年6月56HBV DNA疫苗人體試驗第五十六張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月57慢性乙型肝炎病毒攜帶者多呈免疫耐受現(xiàn)象，和轉基因鼠及正常人體的免疫應答不同。未見明顯抗病毒效果。和細胞因子佐劑合用?和核酸類似物合用?第五十七張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月58Yang SH et al采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用第五十八張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月59治療后52周隨防，12例中6例血清HBV仍維持在測出水平以下治前3例HBeAg陽性者出現(xiàn)抗HBe轉換ALT均較治前下降(158+/-111,50+/-32)。第五十九張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6

23、月60本試驗有一個較大的突破，但效果也僅50%，如何提高療效，克服免疫耐受，必須注意肝臟是一個免疫器官，克服肝臟的免疫耐受，深入了解肝臟內免疫調節(jié)機制如細胞的免疫抑制作用等。第六十張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月61正在進行/完成臨床試驗的新藥第六十一張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月62展望1、核酸類似物進展較快，不斷有新產品進行臨床前及臨床試驗，目前認為較為特殊的為恩替卡韋。正在試驗中的藥物克來夫定的持續(xù)療效值得注意，特洛福韋同時具有較強抗病毒能力及耐藥性較低的特點，替比夫定具有較強抗病毒能力。2、聚乙二醇干擾素抗病毒作用較強，副作用己顯著減輕，有較好的前景。第六十二張，

24、PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月633、要達到清除乙型肝炎病毒的目標，目前還沒有一個藥物可以達到目標，聯(lián)合治療應為今后研究的方向。不同核酸類似物聯(lián)合應用對減少耐藥性可能有一定好處，似未見協(xié)同作用。聚乙二醇干擾素和核酸類似物合用也未見協(xié)同作用，改變用藥方法能否提高效果有待進一步研究。4、疫苗和核酸類似物合用己出現(xiàn)可喜苗頭，己成為大家關注的焦點，關鍵在于如何提高迅速清除病毒的機率，持續(xù)不完全免疫可能造成慢性肝損害。5.疫苗的選擇有待進一步研究。第六十三張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月64丙型肝炎抗病毒治療第六十四張，PPT共七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月65丙肝標準治療 治療目的清除或持續(xù)抑制體內的HCV，獲得SVR穩(wěn)定或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活質量（SVR：治療結束至少隨訪24周， HCV定性陰性或HCV定量2106拷貝/mlPEG IFN 2a 180ug +利巴韋林1000mg/d 48周12周早期病毒學反應=2log HCV RNA2log HCV RNA考慮停藥治療到24周HCV RNA檢測丙肝病毒定性試驗(-)丙肝病毒定性試驗(+)繼續(xù)治療至48周停藥觀察HCV RNA定性檢測（-