慢性乙型肝炎診治課件

1、慢性乙型肝炎的診治AASLD 2009Introduction HBV基因組結(jié)構(gòu)pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBV DNA 3.2 kbpre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg編碼HBsAgpre-S2pre-S1IgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAgAcute(6 months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe0481216202428323652YearsSource: CDC and PreventionTiterWeeks of E

2、xposure慢性乙肝的病毒標(biāo)志transmittingPerinatal, percutaneous and sexual exposureClose person-to-person contact (open cuts and sores, especially among children in hyperendemic areas)Risk of developing CHB after acute exposure: 90% in newborns 25-30% in infants and children under 5 20g/d in F; 30g/d in M): a r

3、isk factor for cirrhosisSexual and household contacts of carriers: HBV vaccinationNewborns of HBV (+) mothers: HBIG and HBV vaccineThose remain a risk for HBV infection: tested for response to vaccine Postvaccination testing: 9-15 m in infants of carrier mothers and 1-2m after the last dose in other

4、s hemodialysis patients: follow-up testing of vaccine responders annuallyHBcAb (+) donor organs for HBV seronegative recipients: Non-hepatic solid organs transplatation: 6-12 m prophylactic therapy Liver transplantation: life-long antiviral therapyHBV感染病程和預(yù)后圍產(chǎn)期感染：大部份HBeAg(+)者高DNA，ALT正常免疫耐受多在青春期發(fā)展為HB

5、eAg(+)的慢乙肝HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴ALT升高者，HBeAg清除率約每年8-12%HBeAg的清除往往伴隨ALT的升高67-80%患者HBeAg轉(zhuǎn)換后HBV DNA檢測(cè)不出，ALT正常，肝活檢炎癥及壞死程度輕微4-20%患者可出現(xiàn)一次或多次的HBeAg逆轉(zhuǎn)發(fā)生轉(zhuǎn)換后約10-30%可伴有HBV DNA及ALT升高HBeAg的清除可減少肝硬化發(fā)生，提高生存率多數(shù)HBeAg(-) CHB者存在Pre-C/C 區(qū)變異HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換0.5%HBsAg(+) 者可有HBsAg清除，多數(shù)產(chǎn)生HBsAb半數(shù)者仍HBV DNA(+)預(yù)后改善有報(bào)道數(shù)年后進(jìn)展為HCC者（年齡大，轉(zhuǎn)換前已有肝硬化）HBV

6、相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素肝硬化 年齡、基因型C、高HBV DNA水平、嗜酒、HCV/HDV/HIV共同感染HCC 男性、家族史、年齡(感染超過(guò)40年)、HBeAg復(fù)燃、肝硬化、genotype C、C區(qū)變異、HCV共同感染、黃曲霉素、嗜酒HBV感染者的評(píng)價(jià)與對(duì)策HBV慢性感染者評(píng)估初始評(píng)價(jià)詢(xún)問(wèn)病史及體格檢查 肝病及HCC家族史 實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板、肝功能、PT HBV檢查：HBeAg/HBeAb, HBV DNA 排除共同感染：HCV/HDV/HIV HCC篩查：AFP、B超有指征者肝活檢HBV感染路線圖HBsAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)ALT1ULNALT2ULN3-6mo ALT6

7、-12mo HBeAg3mo ALT6mo HBeAgConsider bx if persistent or age40,Rx as needed1-3mo ALT, HBeAgTreat if persistent Liver bx optitionalImmediate Rx if jaundice or decompensated*HCC surveillance if indicatedALT2ULNHBV DNA 20,000IU/mLALT1ULNHBV DNA 2,000IU/mLTreat if persistentLiver bx optitional3 mo ALT &

8、HBV DNA consider bx if persistentRx as needed3 mo ALT 3 then 6-12 mo if ALT still 40y)、亞洲女性(50y)、肝硬化、HCC家族史、非洲人種(20y)、40年攜帶史、反復(fù)ALT升高、HBV DNA2,000 IU/mL亦可同時(shí)檢查AFP無(wú)B超或經(jīng)濟(jì)條件不允許時(shí)可單獨(dú)查AFP慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性乙型肝炎由HBV持續(xù)感染引起的慢性炎癥壞死性肝病，可分為HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性?xún)煞NHBsAg陽(yáng)性6個(gè)月血清HBV DNA1105拷貝/ml（HBeAg陰性者可波動(dòng)于104-105拷貝/ml）A

9、LT/AST水平持續(xù)性或間隙性升高肝活檢顯示中重度炎癥壞死慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)肝內(nèi)持續(xù)性HBV感染不伴顯著的、進(jìn)行性的壞死炎癥病變HBsAg陽(yáng)性6個(gè)月HBeAg陰性，而抗HBe陽(yáng)性血清HBV DNA110拷貝/mlALT/AST水平持續(xù)正常肝活檢證實(shí)無(wú)明顯肝炎慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)乙型肝炎緩解以前有HBV感染，不伴活動(dòng)性病毒感染或疾病進(jìn)展的病毒學(xué)、生化或組織學(xué)證據(jù)已知有急性乙型肝炎或CHB史或存在HBcAbHBsAbHBsAg陰性血清HBV DNA檢測(cè)不到（水平很低但采用敏感的PCR法可能檢測(cè)到）ALT水平正常慢性乙型肝炎感染臨床名詞

10、定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)乙型肝炎的急性惡化或“ 再燃”轉(zhuǎn)氨酶活性間歇性升高超過(guò)ULN的10倍和基線值的2倍乙型肝炎的再活動(dòng)在已知的存在非活動(dòng)性攜帶者狀態(tài)或乙型肝炎緩解的個(gè)體中，重新出現(xiàn)肝臟的炎癥壞死改變HBeAg清除以前HBeAg陽(yáng)性的個(gè)體中HBeAg消失HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg+HBeAb-者轉(zhuǎn)換為HBeAg-HBeAb+HBeAg逆轉(zhuǎn)在HBeAg陰性個(gè)體重新出現(xiàn)HBeAg，HBeAb陽(yáng)性慢性乙型肝炎的治療治療目標(biāo)：持續(xù)性抑制HBV復(fù)制，緩解肝臟病變。最終達(dá)到預(yù)防肝硬化、肝衰竭及HCC的目的。CHB抗病毒治療反應(yīng)的定義生化學(xué)應(yīng)答B(yǎng)R: ALT降至正常病毒學(xué)應(yīng)答VR: HBV DNA降至檢測(cè)下限以

11、下，同時(shí)HBeAg陽(yáng)性者陰轉(zhuǎn)初始無(wú)應(yīng)答(不適用于干擾素治療者)：24w治療后HBV DNA降低1 log10 IU/ml病毒反彈 viral rebound獲得VR后，在持續(xù)治療中HBV DNA20,000 IU/ml或超過(guò)治療前水平生化學(xué)突破 biochemical breakthrough獲得BR后，在持續(xù)治療中ALT超過(guò)正常水平基因型耐藥 genotypic resistance體外檢測(cè)到導(dǎo)致對(duì)NA耐藥的突變位點(diǎn)表型耐藥 phenotypic resistance將檢測(cè)到的變異通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)降低對(duì)NA的敏感性幾種NAs的耐藥位點(diǎn)IFN- & pegIFN-干擾素高ALT水平低DNA滴度

12、：最重要的預(yù)測(cè)療效指標(biāo)HBsAg(-)者：治療終止后約有半數(shù)復(fù)發(fā)，甚至有5年后再發(fā)者，持續(xù)應(yīng)答率僅15-30%延長(zhǎng)治療時(shí)間可增加持續(xù)應(yīng)答機(jī)率對(duì)于無(wú)應(yīng)答者，再次治療應(yīng)答率仍很低不適用于失代償期肝硬化長(zhǎng)期隨訪約8090%HBeAg清除可維持48年，但大部分血清DNA仍維持陽(yáng)性。歐洲和美國(guó)的研究顯示：HBeAg清除后5年約12-65%者出現(xiàn)HBsAg清除。HBeAg/HBsAg的清除可降低發(fā)生肝硬化、HCC的風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率。治療劑量和療程普通干擾素皮下注射推薦劑量：Adult: 5MU per day or 10MU tiwChildren 6MU/m2 tiw (maximum 10MU)推薦療

13、程：HBeAg(+): 16-24 weeksHBeAg(-): at least 12 months (24months?)治療劑量和療程peg-IFN2a180mcg i.h. q.w. 48w在、期臨床試驗(yàn)中亦有用90mcg及24周時(shí)間治療發(fā)現(xiàn)效果相當(dāng)者。pegIFN-2a treatment in HBeAg(+) patients 814 HBeAg(+) patients * p0.01 vs other two groups010203040506070pegIFN-2aLAMHBeAg serum conversion(%)273220192427*pegIFN-2aLAMEn

14、d of treatment24 w later Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2682-95.pegIFN-2a treatment in HBeAg(-) patients 552 HBeAg(-) patients Sustained response: HBV DNA (-) and ALT (-) at week 72* p0.01 vs other two groups0102030pegIFN-2aLAMSustained response(%)15166*pegIFN-2aLAMMarcellin P, et

15、al. N Engl J Med. 2004 351(12):1206-17干擾素的副作用流感樣癥狀胃腸道癥狀脫發(fā)骨髓抑制肝功能異常，甚至肝衰竭精神癥狀自身免疫性疾病干擾素不良反應(yīng)及處理不良反應(yīng) 癥狀處理流感征候群頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，寒戰(zhàn)可在睡前注射IFN ，或同時(shí)服用非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制 ANC 1.0109/L， PLT 50109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明顯降低者IFN減量；12周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量 停藥?？捎肎-CSF、GM-CSF精神異常 抑郁最常見(jiàn) 妄想癥 重度焦慮 精神病 治療前應(yīng)評(píng)估患者精神狀況治療過(guò)程

16、中密切觀察出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療癥狀嚴(yán)重者，及時(shí)停藥。 自身抗體產(chǎn)生 抗甲狀腺抗體， 抗核抗體， 抗胰島素抗體多數(shù)患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。其它 腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、 聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎停藥Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356干擾素治療的禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0 109/L治療前血小板 計(jì)數(shù) 50 109/L甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高

17、血壓總膽紅素51mol/L，特別是以間接膽紅素為主者核 苷 類(lèi) 藥 物種類(lèi)拉米夫定 lamivudine 阿德福韋 Adefovir 恩替卡韋 entecavir 替比夫定 telbivudine 替諾福韋 tenofovir 恩曲他賓 entricitabine 克拉夫定 clevudine HBsAg 衣殼部分雙鏈 DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組 mRNA核苷(酸)類(lèi)似物的作用機(jī)制Predictors of response in HBeAg(+) patientsALT

18、levels before treatmentRace (Asian/Causian)genotypesothersIFN-alphaHigh ALT levelsA/BHigh his indexLow DNA levelLamivudineHigh ALT levelscomparableAdefovirHigh ALT levelscomparableEntecavirHigh ALT levels in HBeAg conversionEqual when consider DNA or his. improv.TebivudineVR at week 24拉 米 夫 定2737545

19、6633842656977010203040506070809012345療程（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%)ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝5年結(jié)果Guan, et al. 2002 拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.0患者 %22744294n =836660398344059010012243648病毒學(xué)應(yīng)答病毒反彈755025N = 940/7 肝癌應(yīng)答者中療程（月）拉米夫定治療后 HBeAg反應(yīng)持久性 隨訪中位

20、月（范圍） 反應(yīng)持久的比例 非亞洲國(guó)家37(5-46) 30/39(77% *)亞洲國(guó)家 89 50%60%* 增加反應(yīng)持久性的因素：HBeAg轉(zhuǎn)換后繼續(xù)鞏固治療 年齡輕 在低水平DNA滴度時(shí)停藥 基因型B/C* 對(duì)于HBeAg(-)者，LAM治療1年后病毒持續(xù)抑制率不到10拉米夫定耐藥最常見(jiàn)為病毒的YMDD模體變異（rtM204V/I），常常伴有rtL180M。YMDD變異的易感因素：男性亞洲人種長(zhǎng)期使用lamivudine(14-32% 1y 60-70% 5y)治療前高HBV DNA水平開(kāi)始治療后HBV DNA清除情況常常伴有ALT的升高，甚至可出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎Yuen MF, et al

21、. Hepatol, 2001, 34: 785-791 野生型 (n=221)YMDD變異 (n=209) (49%)隨機(jī)化之后的時(shí)間 (月)0510152025061218243036疾病進(jìn)展的患者%安慰劑 (n=215)YMDD變異 野生型安慰劑5%13%21%Liaw et al, NEJM 2004拉米夫定長(zhǎng)期治療可延緩疾病進(jìn)展安慰劑 (n=215) 拉米夫定 (n=436)診斷HCC的比例診斷時(shí)間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個(gè)病例: HR=0.47; P=0.052Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 拉米夫

22、定應(yīng)用降低了HCC的發(fā)生5%10%阿 德 福 韋初始治療HBeAg(+)人群 515 HBeAg(+) patients 010203040506070組織學(xué)人群百分比(%)53592561214生化PlaceboAdefovir 10mg qdAdefovir 30mg qdMarcellin P, et al. N Engl J Med. 2003 348(9):808-816.HBeAg轉(zhuǎn)換1648*P0.05 between ctrl & ADV 10 mg or ADV 30mg不同劑量ADV 治療48周末指標(biāo)55初始治療HBeAg(+)人群DNA滴度分別為：0.6,3.5,4.8

23、log10 copies/ml (P0.001 placebo vs either dose of ADV)ADV 30mg組中8%出現(xiàn)腎毒性推薦ADV 10mg qd (5年HBeAg轉(zhuǎn)化率約48%)初始治療HBeAg(-)人群 184 HBeAg(-) patients 020406080100組織學(xué)DNA滴度人群百分比(%)33640512972生化placeboadefovirHadziyannis S, et al. Gatroenterol. 2006 131(6):1743-1751.*P0.01 ADV 治 療 48 周 末 指 標(biāo)阿德福韋持續(xù)療效HBeAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)率：隨訪15

24、0(13-252)周，41/45(91%)獲得持續(xù)陰轉(zhuǎn) (Wu IC et al. Clin Infect Dis 2008)HBeAg(-)者，ADV治療1年后病毒持續(xù)抑制率8% (Hadziyannis S, et al. N Eng J Med 2005)長(zhǎng)期治療后：HBsAg陰轉(zhuǎn)率5%(4-5年后) 纖維化程度下降 3%仍發(fā)展為HCC (Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006)阿德福韋耐藥常見(jiàn)有N236T, A181V/T5年耐藥率約為20%更多見(jiàn)于拉米夫定耐藥后改用阿德福韋單藥治療人群。與替諾福韋有交叉耐藥拉米夫定/恩替卡韋有效恩 替

25、卡 韋初始治療HBeAg(+)人群 715 HBeAg(+) patients 010203040506070組織學(xué)DNA滴度人群百分比(%)627236676068*生化lamivudineentecavirChang TT, et al. N Engl J Med. 2006 354(10):1001-1010.80HBeAg轉(zhuǎn)換1821*P0.01LAM/ETV 治 療 48 周 末 指 標(biāo)初始治療HBeAg(-)人群 648 HBeAg(-) patients 020406080100組織學(xué)DNA滴度人群百分比(%)617072907178生化lamivudineentecavirLa

26、i CL, et al. N Engl J Med. 2006 354(10):1011-1020.*P0.01LAM/ETV 治 療 48 周 末 指 標(biāo)拉米夫定耐藥人群治療 286 patients 020406080100組織學(xué)DNA滴度人群百分比(%)28551212375生化lamivudineentecavirSherman M, et al. Hepatol. 2008 48(1):99-108.*P0.01LAM/ETV 治 療 48 周 末 指 標(biāo)7.8%患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥恩替卡韋不作為首選治療LAM耐藥人群恩替卡韋持續(xù)療效74例HBeAg(+)患者治療48周后達(dá)到HBeA

27、g陰轉(zhuǎn)并且有病毒學(xué)應(yīng)答。停藥24周后DNA陰轉(zhuǎn)率39%，ALT正?；?9%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率77%257例HBeAg(-)患者治療48周后出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答。停藥24周后僅7%維持DNA陰轉(zhuǎn)。恩替卡韋耐藥耐藥率51%耐藥率16%耐藥率7%耐藥率3.6%LAM耐藥人群治療5yLAM耐藥人群治療96wLAM耐藥人群治療48w初始治療96wTenney DJ, et al. HEPATOL 2009;49:1503-1514Leung N, et al. HEPATOL 2009;49:72-79Sherman M, et al. GASTROENTEROL. 2006;130(Suppl 2):A765Colonno R, et al. HEPATOL. 2004; 44:1656-1665恩替卡韋耐藥Two-hit mechanism因拉米夫定耐藥而轉(zhuǎn)為恩替卡韋治療時(shí)，應(yīng)停用拉米夫定。阿德福韋/替諾福韋有效替 比 夫 定初始治療HBeAg(+)人群 921 HBeAg(+) patients, 1 year 020406080100HBeAg轉(zhuǎn)換DNA滴度人群百分比(%)406075772326生化lamivudinetelbivudineLai CL, et al. N Engl J Med. 2007 357(25):2576-2588.*P0.01