干燥綜合征診治進(jìn)展課件

1、趙巖 2009北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科干燥綜合征診治進(jìn)展 定義 發(fā)展歷史 病因和病理 臨床表現(xiàn)和診斷 治療慢性進(jìn)展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)并取代上皮細(xì)胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病) 相對(duì)特異的自身抗體：抗SSA/SSB 定義 發(fā)展歷史 病因和病理 臨床表現(xiàn)和診斷 治療1892Mikulicz 腮腺淚腺腫大淋巴細(xì)胞侵潤(rùn) Mikulicz 綜合征1933Henrick Sjogren 19例口眼干患者1953Morgan 首次認(rèn)為上述兩種病理一致1980Talal 自身免疫外分泌腺病1995Moutsopouios 自身免疫性上皮炎Dr. Henrik Sjogren（1

2、899-1986）Dr. Norman Talal1934-干燥綜合征Sjogrens Syndrome原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)性干燥綜合征干燥癥sicca syndrome干燥性角結(jié)膜炎keratoconjunctivitis sicca口干癥xerostomia 定義 發(fā)展歷史 病因和病理 臨床表現(xiàn)和診斷 治療Genetic (susceptibility)EnvironmentVirusesSmokingDesicationStressSex hormone Female發(fā) 病T-B淋巴細(xì)胞共同作用的結(jié)果 CD20+CD4+BAFF與干燥綜合征BAFF的異?？烧T發(fā)免疫失衡BAFF促進(jìn)異位生發(fā)

3、中心形成BAFF可誘發(fā)腫瘤性轉(zhuǎn)化：14 100的干 燥綜合征患者會(huì)出現(xiàn)B細(xì)胞的克隆增殖Lacrinal gland Liver tissueLabial gland Renal tissue 近年來研究重點(diǎn)： 形態(tài)正常的腺體細(xì)胞功能 自身抗體可阻斷乙酰膽堿對(duì)腺體分泌信息的傳遞 分泌細(xì)胞表面選擇性透過水分子的AQP5蛋白 定義 發(fā)展歷史 病因和病理 臨床表現(xiàn)和診斷 治療一般情況腺體表現(xiàn)腺外表現(xiàn)免疫學(xué)異常SS流行病學(xué)歐洲(成人)中國(guó)(成人)Definite0.60%0.29%Possible2.99%0.77%男/女: 1:11.2年齡: 47.810.9歲 (675歲） 發(fā)病率：0.3一般情況腺

4、體表現(xiàn)腺外表現(xiàn)免疫學(xué)異常皮膚眼消化道呼吸道泌尿生殖系眼科表現(xiàn)眼干（“欲哭無淚”）磨砂感/異物感眼瞼“腫脹”（Mikulicz）Schirmer淚膜破碎時(shí)間角膜染色淚腺腫大Shirmers testGdGdGdSICCA - Ocular Staining PatternLissamine green Fluorescein(conjunctiva only) (cornea only)GradeDotsGrade Dots 0 0-9 0 0 110-32 11-5 233-100 26-30 3 100 3 30+1 for confluent staining+1 for pupil-ar

5、ea staining+1 for 1 filamentsTotal Grade for three fields, ranges from 0 to 12, per eye麗絲胺綠對(duì)外露結(jié)膜染色輕度 (1級(jí))重度(3級(jí))皮膚眼消化道呼吸道泌尿生殖系消化系統(tǒng) 口腔：唾液腺 胃腸道：萎縮性胃炎（70） 小腸吸收功能低下（20） 胰腺： 自身免疫性胰腺炎（9-15%） 肝臟： PBC + 慢性活動(dòng)性肝炎口腔表現(xiàn)口干（進(jìn)干食需水送服）反復(fù)腮腺腫大猖獗齒唾液流率腮腺造影唇腺活檢唇腺活檢Shallow initial incisionIntact nerves after excisionIncisio

6、n 6 days post-op6 LSGs, 85 foci, 35 mm2, LFS = 10 foci / 4 mm2Estimate biopsy section area from gland diameter:Gland Diameter Gland section area 1.0 mm 1 mm2 1.5 mm 2 mm2 2.0 mm 3 mm2 2.5 mm 5 mm2 3.0 mm 7 mm2x2x40唇腺病理檢查：評(píng)價(jià)SS唾液腺病變?cè)钚灾笖?shù)(FS)反映灶性淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)性唾液腺炎(FLS)的程度最小應(yīng)獲得12-15 mm2 標(biāo)本，一般要取3-6 條腺體灶性淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)性唾

7、液腺炎(FLS)的組織學(xué)特征：腺體中淋巴細(xì)胞密集聚集 (50 cells)少量漿細(xì)胞侵潤(rùn) 腺泡被侵潤(rùn)的淋巴細(xì)胞取代，相鄰腺泡大體正常少有纖維化，少有導(dǎo)管擴(kuò)張，少有腺體萎縮灶性指數(shù)是評(píng)價(jià)FLS嚴(yán)重程度的指數(shù)x40唇腺病理的診斷：正常非特異性慢性唾液腺炎慢性硬化性唾液腺炎肉芽腫性炎癥 (如：結(jié)節(jié)病，TB等)灶性淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)性唾液腺炎 (FLS) (如： SS) 灶性指數(shù) (0 to 10 foci/4 mm2, if confluent 12) 生發(fā)中心形成 導(dǎo)管增生肥大為何FLS指數(shù)需 4/mm20級(jí)：無淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)1級(jí)：輕微2級(jí)：中度，但小于1個(gè)灶 正常：23（女）；9（男）3級(jí)：大于1個(gè)灶4

8、級(jí)：大于2個(gè)灶 灶：50或以上淋巴細(xì)胞非特異性（硬化性）唾液腺炎: 腺體萎縮, 間質(zhì)纖維化, 導(dǎo)管擴(kuò)張x16慢性唾液腺炎（Chronic Sialadenitis）的組織學(xué)特征：腺泡萎縮 (導(dǎo)管樣征象) 間質(zhì)纖維化 導(dǎo)管擴(kuò)張散在/灶性淋巴細(xì)胞侵潤(rùn) 淋巴細(xì)胞 漿細(xì)胞 其它灶性指數(shù)和炎癥嚴(yán)重程度無相關(guān)性非特異性慢性唾液腺炎x16PBC與SS 均在中年女性多見 二者相互高伴發(fā)率 均主要累及腺體上皮的自身免疫病 均可伴發(fā)其它自身免疫病pSSpSSPBC80%PBC合并SS（國(guó)外）50%PBC合并SS（國(guó)內(nèi)）至少20%的SS合并PBCPBC與SS抗體譜不同 單純SS患者多表現(xiàn)為多克隆免疫球蛋白升高，且以

9、IgG升高為主，而單純PBC患者則以IgM升高為主 治療反應(yīng)不同PBC抗體譜SS抗體譜AMA-M2抗體抗SSA、抗SSBgp210RFsp100ACA pSS with liver involvement n=30 PBCn=86ANA(+)64.5%80.3%Anti-SSA74.2%16.5%Anti-SSB41.9%4.7%SMA41.2%2.4%AMA20.0%95.0%AMA-M2ND95.0%ACAND37.7%PBCpSS/AIH皮膚眼消化道呼吸道泌尿生殖系肺臟表現(xiàn)氣道病變支氣管炎肺大泡間質(zhì)血管病變肺動(dòng)脈高壓間質(zhì)性肺炎間質(zhì)纖維化 肺間質(zhì)病變合并多發(fā)性肺大泡皮膚眼消化道呼吸道泌尿生

10、殖系腎臟表現(xiàn)腎小管間質(zhì)病變臨床30，亞臨床50遠(yuǎn)端RTA腎性糖尿腎性尿崩腎小球腎炎（少見，約1.3%）一般情況腺體表現(xiàn)腺外表現(xiàn)免疫學(xué)異常全身性癥狀乏力突出發(fā)熱低熱為主，偶在活動(dòng)性時(shí)呈高熱抑郁較其他CTD為多部分內(nèi)分泌腺病變(主要為柱狀上皮)甲狀腺卵巢腦垂體高球蛋白血癥及相關(guān)臨床表現(xiàn)所有SLE的臨床表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變感覺神經(jīng)三叉神經(jīng)中樞神經(jīng)病變局灶性彌漫性脊髓、MS淋巴系統(tǒng)腫瘤BenignReactive proliferationMalignantNHL+MALT+MM 風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2044倍573例隨診期間所并發(fā)的33例惡性腫瘤（5年）惡性腫瘤？腺體或淋巴結(jié)持續(xù)腫大或變硬高球蛋白

11、血癥 低球蛋白血癥多克隆球蛋白 寡或單克隆球蛋白 自身抗體轉(zhuǎn)陰性Progression to MALT, LSG biopsies, H & E, x4BASELINEFOLLOW-UPProgression to MALT, LSG biopsies, anti-CD20, x10 BASELINEFOLLOW-UP一般情況腺體表現(xiàn)腺外表現(xiàn)免疫學(xué)異常類風(fēng)濕因子72抗核抗體92抗SSA80抗SSB40%抗線粒體20抗甲狀腺抗體50抗唾腺管抗體30抗著絲點(diǎn)抗體12原發(fā)性干燥綜合征的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)SS診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展史哥本哈根 1975日本 1984希臘 1986 美國(guó)加州 1986歐盟（第一次）1

12、993中國(guó) 1993歐盟（第二次）1996日本（第二次）1997USUE 2001國(guó)際 20022002年修訂的干燥綜合征國(guó)際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)（Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002）I、口腔癥狀：3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上1、每日感口干持續(xù)3個(gè)月以上；2、成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大；3、吞咽干性食物時(shí)需用水幫助。II、眼部癥狀：3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上1、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個(gè)月以上；2、有反復(fù)的砂子進(jìn)眼或砂磨感覺；3、每日需用人工淚液3次或3次以上。III、眼部體征：下述檢查任1項(xiàng)或1

13、項(xiàng)以上陽性1、Schirmer 試驗(yàn)（）（5mm/5分）；2、角膜染色（）（4 van Bijsterveld計(jì)分法）。IV、組織學(xué)檢查：下唇腺病理示淋巴細(xì)胞灶1。V、 唾液腺受損：下述檢查任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性；1、唾液流率（）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（）；3、唾液腺同位素檢查（）VI、自身抗體：抗SSA或抗SSB（）（雙擴(kuò)散法）干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目上述項(xiàng)目的具體分類1、原發(fā)性干燥綜合征：無任何潛在疾病的情況下，有下述2 條則可診斷： a. 符合表1條目中4條或4條以上，但必須含有條目IV（組 織學(xué)檢查）和條目VI（自身抗體）； b. 條目III、IV、V、VI 4條任3條陽性

14、。2、繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾病（如任一結(jié)締組織 病，符合表1條目I和II中任1條，同時(shí)符合條目III、IV、 V中任2條。3、必須除外：頸頭面部放療史，丙肝病毒感染，AIDS，淋 巴瘤，結(jié)節(jié)病，GVH病，抗乙酰膽堿藥的應(yīng)用（如阿托 品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。慢性進(jìn)展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)并取代上皮細(xì)胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病) 相對(duì)特異的自身抗體：抗SSA/SSB 定義兩處以上外分泌腺損傷并功能低下小唇腺活檢：灶性淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)自身抗體：抗SSA/SSB歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）SS工作組 定義 發(fā)展歷史 病因和病理 臨床表現(xiàn)和診斷 治療死亡率

15、僅是正常人群的1.17倍干燥綜合征至少有4個(gè)方面的問題： 每一方面都需要不同的治療2. 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)淋巴瘤間質(zhì)性4. 疲勞-纖維肌痛(神經(jīng)-免疫內(nèi)分泌)1. 眼干 口干3. 狼瘡樣表現(xiàn)抗體介導(dǎo)免疫復(fù)合物ITP, 溶血性貧血眼干、口干的治療 淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)的治療 狼瘡樣表現(xiàn)的治療疲勞纖維肌痛的治療眼干治療人工淚液自體血清淚點(diǎn)封閉潮濕眼鏡口干治療人工唾液飲水口腔衛(wèi)生匹羅卡品片及Evoxac治療SS的作用機(jī)制細(xì)胞因子和/或金屬蛋白酶 神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿減少匹羅卡品片或Evoxac是M3受體激動(dòng)劑刺激腺體上皮細(xì)胞 M3受體唾液分泌減少 唾液分泌增多袪痰劑環(huán)戊硫酮片（正瑞）眼干、口干的治療 淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)的治療 狼瘡樣表現(xiàn)的治療疲勞纖維肌痛的治療 間質(zhì)性肺炎 間質(zhì)性腎炎 淋巴瘤眼干、口干的治療 淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)的治療 狼瘡樣表現(xiàn)的治療疲勞纖維肌痛的治療血液系統(tǒng)異常CK升高急性肺泡炎中樞病變腎小球病變免疫治療羥氯喹MTXCD20單抗來氟米特驍悉糖皮質(zhì)激素指征及原則同狼瘡眼干、口干的治療 淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)的治療