中藥水提液醇沉工藝一

1、中藥水提液醇沉工藝一 中藥水提液醇沉工藝醇沉工藝最初始于上世紀50年代中藥流浸膏劑型改革12可能借鑒草藥浸膏流浸膏的低濃度乙醇浸出藥材的制備工藝有研究者將中藥單味藥水提液濃縮后加入等量的95%乙醇達到與流浸膏類似的乙醇濃度靜置后取上清液繼續(xù)濃縮成浸膏。該工藝除去部分大分子沉淀物有利于減小服用量同時也較流浸膏工藝節(jié)約乙醇。這種工藝在50年代用于多種中藥單味藥浸膏處理最初在中醫(yī)藥界還是有些爭議在接下來的六十年代除了大青葉顆粒劑中采用醇沉工藝2未見更多工藝中采用。70年代大搞中草藥制劑醇沉工藝得到了迅速發(fā)展在各種中藥制劑特別是中藥注射劑的前處理工藝中到了廣泛的應用。目前醇沉工藝成為中藥生產中的“通法

2、”。然而醇沉工藝存在很多問題在應用多年后也日益暴露出來。一醇沉過程的問題1.1 醇沉計算公式的錯誤早期的醇沉工藝多是浸膏濃縮至1gml加入等量的乙醇。后期因工藝中藥液濃縮程度加入的乙醇量各有不同則多規(guī)定加乙醇至特定的乙醇含量（體積分數）。一般都是基于下面的公式進行計算加入的乙醇量：C1V=C2(X+V) （1）V= C2X (C2-C1) （2） C1濃乙醇濃度（體積分數）V需要加入的濃乙醇體積；C2混合液乙醇濃度（體積分數）X中藥提取液的體積包括現行的教科書3中都采用上面乙醇量計算方法但一個明顯但卻被多數人忽視的錯誤：上述公式是計算純水和酒精混合液中的乙醇濃度。公式中的X應該是中藥提取液中溶

3、劑水的體積而不能為浸膏溶液的體積。以往將濃縮溶液視為水這顯然忽略了藥液中提取物（溶質）的存在。在溶液較稀的情況下含固量很低時水所占的比例（體積分數）很大計算結果誤差不大但實際生產中通常采用濃縮的藥液浸膏溶液中溶質含量很大這時水的體積與整個溶液的體積相差很大再采用上面的公式計算加醇量將帶來極大的誤差。正確所需加乙醇量應該以藥液中的實際水的體積來計算在上世紀90年代已有人指出這點4陸續(xù)有人推導了合理加醇量的計算公式并進行了實驗驗證5 6。但這些努力未得到業(yè)界的注意目前研究和實際生產中仍大量地沿用錯誤的計算方法。這里我們在以往研究基礎上再給出一個簡明的正確的加醇量公式：令a= W水V藥液=（W藥液-

4、W干固物） V藥液 （3）取一定體積濃縮液（v）蒸干后測定干燥失重求得水的質量即可求得a浸膏中所含水的體積：V水= W水D水= a V藥液D水 由于D水=1所以V水= a V藥液 （4）實際加醇量Vt = C2 V水 (C2- C1) = a C2 V藥液 (C2- C1)= a V （5 ）即實際上需加入乙醇為原計算值與a的乘積由于隨著浸膏濃縮程度增大a逐漸減小導致真正加醇量逐漸減小。對于含水量為0.5gml的水提濃縮液實際只需原加入量一半的乙醇即可。大生產中量取提取液體積不方便可用計算轉化為重量將V藥液=W藥液 D藥液 帶入（5）得Vt =a C2 W藥液(C2- C1) D藥液 另一方面

5、按照加入錯誤的計算量的乙醇實際上溶液的含醇量 Ct =C1V (V+ V水)= C1V (V+ aV藥液) （6）0a1, 使得Ct增加即按先前計算加入乙醇引起最終溶液含醇量的偏高。5中水分含量為31%的浸膏（比重為1.32）擬加入調整醇含量至70%實際上含醇量已達到85%。可見由于以往計算加醇量公式的錯誤導致目前的生產中加入乙醇量過量加醇后溶液中的含醇量偏高由于藥液中各種成分在不同的乙醇溶液中溶解度不同因而以上錯誤對對產品質量造成很大的影響。 1.2醇沉工藝的其他影響因素目前很多工藝規(guī)定了加醇至某一特定含醇量看似統一標準實際上仍有很多因素會影響沉淀過程。如果藥液濃縮程度不同雖然溶質（提取物）

6、的量相等但含溶劑（水）量差別很大即使按正確的加醇量達到含醇濃度相同但不同藥液中乙醇水混合溶劑的體積不同提取物溶解的情況不同導致醇沉工藝無法一致。另一方面如果加入的高濃度乙醇的濃度不同如95%乙醇或回收的80%乙醇對同樣的濃縮液達到體系中相同的醇含量最終的溶液中乙醇水混合溶劑體積也不同無法保持醇沉工藝的統一。當保持藥液濃縮程度加入醇濃度一致按照正確的計算方法加入醇才可以保證達到準確的乙醇含量。二醇沉提取物的弊端2.1 化學成分的影響目前乙醇沉淀法通常在對濃縮藥液中加入乙醇至醇含量50-60%除去淀粉粘液質果膠等多糖類成分。對于一些多糖類成分為有效成分的物質損失很大。即使小分子有效成分由于藥液濃縮

7、較高有效成分有時被沉淀包裹或吸附損失較大。2.2 物理性質的改變經過乙醇處理的提取物通常很容易發(fā)粘難以干燥。對于進一步加工儲存帶來很多麻煩。實際上由于淀粉等的其玻璃化溫度較高的大分子物質在醇沉時除去導致提取物的降低了玻璃化溫度降低導致醇沉后提取物粘性增大變軟不易干燥的原因7。3.3 生產上的影響由于需要靜置沉淀以及乙醇回收導致生產周期很長工序復雜；其次最后工藝中使用大量的乙醇回收損失較大生產成本較高。四. 新工藝的挑戰(zhàn)其實“醇沉”主要還是在早期生產設備落后工藝水平比較低下時的一種處 理辦法盡管水提醇沉在我國中藥生產中得到了廣泛的應用但在臺灣等地區(qū)中藥生產仍沿用采用通過膜過濾高速離心等物理手段來

8、除去水提取液的雜質8可以最大限度地保留原提取液的有效成分降低損失；同時簡化工序縮短生產周期節(jié)省原料（尤其是乙醇）降低成本并有利于工的安全生產。同時噴霧干燥工藝一步制粒工藝等工藝可以很快將提取液干燥成粉或制粒有利于減小服用量。近年來隨著技術的發(fā)展國產的膜過濾高速離心噴霧干燥等新的設備也陸續(xù)問世在行業(yè)內業(yè)得到了應用。最早采用醇沉工藝的中藥單味藥浸膏劑目前演化成以水提取液直接噴霧干燥制成粉末或顆粒制成單味中藥提取物或“中藥飲片顆粒”。乙醇處理并不是處理中藥提取液的理想方法它通常伴隨著大量有效成分的損失同時浸膏粘性增大不易干燥并且消耗大量的乙醇所需時間很長。生產成本較高。盡管眾多基于膜過濾高速離心等物

9、理手段的新工藝 都更好地保持原有的成分較醇沉工藝更為合理然而在目前主要的復方中成藥生產方面還應用較少。造成這種現象主要原因是來自于注冊法規(guī)方面障礙。目前的法規(guī)下新技術工藝代替目前生產中現有的醇沉工藝需要進行變更申請新工藝由于處理過程度藥液的有效成分損失小產品的含量要高于現有的產品這樣就與原產品有了較大差異需要進行臨床試驗進行對比。這種做法是基于現有醇沉工藝為合理工藝的假定前提下而實際上如果考慮乙醇沉淀只是一種處理手段真正的源頭應為原有的水提液那么膜處理等工藝得到的產品比醇沉產品更接近于原提取液的質量。因此正本清源改變評價標準采用像“漢方”與標準湯劑對照法的做法來確定合適生產工藝的將克服以往評價標準的缺陷避免臨床驗證的阻礙推動新技術在中藥