神經(jīng)元變性和再生

1、關(guān)于神經(jīng)元的變性與再生第一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月掌握要點：1.概念：Waller變性、逆向變性、 支持側(cè)支、跨突觸效應(yīng)、正向跨神經(jīng)元變性 、逆向跨神經(jīng)元變性 、正向跨神經(jīng)元萎縮 、逆向跨神經(jīng)元萎縮 2.神經(jīng)元對軸突再生的調(diào)節(jié)3.影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)纖維再生的因素第二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2第一節(jié)神經(jīng)元的變性Degeneration of neuron1850年，Waller發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的變性和再生現(xiàn)象?？稍偕褐車窠?jīng)組織的神經(jīng)纖維不可再生：周圍神經(jīng)組織的神經(jīng)元 中樞神經(jīng)內(nèi)的神經(jīng)元胞體 和纖維第三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3一

2、、變性(degeneration) 的概念： 變性是神經(jīng)元的死亡性變化。這是一種退行性改變。 變性的形式： 凋亡(apoptosis)：生理性死亡 壞死 (necrosis)：病理性死亡第四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月4 細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的區(qū)別區(qū)別點 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞壞死起因 生理或病理性 病理性變化或劇烈損傷范圍 單個散在細(xì)胞 大片組織或成群細(xì)胞細(xì)胞膜 保持完整，一直到形成凋亡小體 破損染色質(zhì) 凝聚在核膜下呈半月狀 呈絮狀細(xì)胞器 無明顯變化 腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)崩解細(xì)胞體積 固縮變小 腫脹變大凋亡小體 有，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬 無，細(xì)胞自溶，殘余碎片被巨 噬細(xì)胞吞噬基因組DNA 有

3、控降解，電泳圖譜呈梯狀 隨機降解，電泳圖譜呈涂抹狀蛋白質(zhì)合成 有 無調(diào)節(jié)過程 受基因調(diào)控 被動進行炎癥反應(yīng) 無，不釋放細(xì)胞內(nèi)容物 有，釋放內(nèi)容物第五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月5An overview of neuronal degeneration 第六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月6Images of cortical neurons. neurofibrillary tangles (top), normal neurons (bottom) 第七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月7二、損傷的分類 (一)神經(jīng)元的損傷神經(jīng)元的胞體受到嚴(yán)重傷害時，會迅速導(dǎo)致

4、整個神經(jīng)元死亡。第八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月8(二)軸突的損傷：導(dǎo)致神經(jīng)元胞體發(fā)生退化和變性 (損傷部位)軸突的損傷軸突中斷導(dǎo)致神經(jīng)元的靶組織去神經(jīng)支配第九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月9神經(jīng)元胞體對損傷的反應(yīng)：(1) 胞體的形態(tài)學(xué)變化：尼氏體溶解或消失，胞體腫脹，胞核移位到細(xì)胞的邊緣。線粒體腫脹，高爾基體崩解分散，大量游離核糖體散在分布在胞體周邊。(2) 胞體的生物化學(xué)改變：RNA、蛋白質(zhì)和酶的含量增加。第十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月10Axon (Nissl) Reaction - chromatolysis第十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2

5、022年6月中央Nissl小體溶解，神經(jīng)細(xì)胞腫脹，胞核偏位，大量游離核糖體見于細(xì)胞周邊部第十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月12 Waller變性(antegrade Degeneration) 周圍神經(jīng)纖維的軸突損傷后，由損傷部位向終末方向進行的順行性變性叫Waller變性。第十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月13Waller變性模式圖 （采自Escourolle）第十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月14 損傷軸突的形態(tài)學(xué)變化：線粒體在軸突斷端和郎飛結(jié)處堆積；軸突腫脹，線粒體、神經(jīng)絲和微管等細(xì)胞器均發(fā)生分解；軸突外形呈串珠狀改變；軸突斷裂成碎片，被吞噬清除

6、。第十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月15Ovoid formation in Wallerian Deneration第十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月16髓鞘的損傷：郎飛結(jié)兩端的髓鞘發(fā)生收縮，郎飛結(jié)間隙增寬；髓鞘不規(guī)則梭形腫脹，在縮窄處斷裂，解體為卵圓形或球形的顆粒；髓磷脂被分解為脂滴，被吞噬細(xì)胞清除。第十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月17第十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月18Myelin ovoidsMacrophage contains myelin debris, adjacent to normal axons with thi

7、ck & thin myelin第十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月19逆向變性(Retrograde Degeneration) 外周神經(jīng)纖維的軸突損傷可導(dǎo)致與之連接的神經(jīng)元胞體萎縮，損傷嚴(yán)重將導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。該現(xiàn)象叫逆向變性。 對神經(jīng)元損傷的程度取決于軸突損傷的位置、損傷的性質(zhì)等。第二十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月20支持側(cè)支（Sustaining Collateral） 如果神經(jīng)元除被切除的軸突外，尚有完好的未受損傷的軸突側(cè)支投射(collateral projection)，即使當(dāng)受損軸突的細(xì)胞質(zhì)大部分都喪失了，神經(jīng)元也并不出現(xiàn)嚴(yán)重的逆行性變性。這種由于存在

8、側(cè)支投射，在軸突損傷后使神經(jīng)元存活的現(xiàn)象叫做支持側(cè)支。第二十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月21第二十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月22三、神經(jīng)元變性引起其它神經(jīng)元 (靶組織)的變化(一) 跨神經(jīng)元變性 (Transneuronal degeneration)跨突觸效應(yīng)(trans-synaptic effect) 失去正常傳入神經(jīng)(input) 或靶組織 (target)的神經(jīng)元發(fā)生萎縮或死亡的現(xiàn)象。第二十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月23正向跨神經(jīng)元變性 (Orthograde transneuronal degeneration) 失去傳入神經(jīng)支配

9、而引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的現(xiàn)象稱為正向跨神經(jīng)元變性。第二十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月242. 逆向跨神經(jīng)元變性 (Retrograde transneuronal degeneration)由于喪失神經(jīng)元支配的靶組織而使該神經(jīng)元發(fā)生逆向變性或死亡。第二十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月25第二十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月26(二)跨神經(jīng)元萎縮 (Transneuronal atrophy ) 1. 正向跨神經(jīng)元萎縮 (Orthograde transneuronal atrophy) 由于喪失了傳入神經(jīng)纖維而使神經(jīng)元發(fā)生萎縮。 在幼年動物發(fā)育早期，去神

10、經(jīng)支配往往導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。第二十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月272. 逆向跨神經(jīng)元萎縮 (Retrograde transneuronal atrophy)神經(jīng)元由于喪失了它的靶組織而出現(xiàn)的萎縮現(xiàn)象。染色質(zhì)溶解(chromatolysis)或逆向細(xì)胞反應(yīng)(retrograde cell response)：在損傷的早期，神經(jīng)元表現(xiàn)為尼氏體分散，細(xì)胞核呈離心圓狀，神經(jīng)元胞體增大。第二十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月28Chromatolytic frog motoneuronB-normalC-F 6-45 days postaxotomyC-note nucle

11、us & nucleolus D-Nissl dispersedE- central clearing of Nissl Peripheral Nissl remains at arrowF- nuclear cap (arrow)G- Nissl becoming confluent第二十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月29第三十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月30第二節(jié) 神經(jīng)元的再生Regeneration of neurons一、再生(regeneration)的概念主要是指神經(jīng)突起，特別是軸突的再生。包括受損傷的神經(jīng)元軸突生長，并與變性前的靶組織重新建立連接形成突

12、觸結(jié)構(gòu)，恢復(fù)生理功能。第三十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月31損傷（不嚴(yán)重未導(dǎo)致胞體完全變性） 10h再生性變化（近側(cè)端形成生長錐） 24h多條新芽沿著殘留的神經(jīng)管膜生長Schwann細(xì)胞在管內(nèi)增殖，形成Bngner帶新芽生長，直至與原靶組織恢復(fù)突觸性聯(lián)系二、再生的過程第三十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月32神經(jīng)纖維再生模示圖第三十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月33切斷的神經(jīng)纖維能產(chǎn)生數(shù)十條新芽，這些新芽進入不同的遠(yuǎn)側(cè)端神經(jīng)內(nèi)。第三十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月34三、再生物質(zhì)的胞體合成與軸漿轉(zhuǎn)運(一)即早反應(yīng)基因與胞體蛋白質(zhì)合成 即早

13、反應(yīng)基因(IEGs, immediate early-genes) ，又叫第三信使，存在于神經(jīng)元胞核內(nèi)的c-fos、c-jun等，它們可在受到各種刺激和損傷后30-60min內(nèi)被激活；它們所表達(dá)的Fos 和Jun能結(jié)合靶蛋白基因中啟動子的相應(yīng)位點，觸發(fā)靶蛋白的基因表達(dá)，導(dǎo)致新的蛋白質(zhì)合成和結(jié)構(gòu)功能的長時程變化。第三十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月35即早反應(yīng)基因c-fos、c-jun第三十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月36(二) 再生過程中的軸漿轉(zhuǎn)運軸突受損：損傷近心端：髓鞘回縮，軸漿中轉(zhuǎn)運的細(xì) 胞器積累遠(yuǎn)端：Waller變性，軸突終末潰變 中斷的軸漿轉(zhuǎn)運會隨軸突再

14、生而很快重現(xiàn)，說明再生的軸突已具有軸漿轉(zhuǎn)運的功能 。損傷后胞體增加了軸突再生必需的結(jié)構(gòu)和功能蛋白的合成，并加速其軸漿轉(zhuǎn)運。第三十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月37(三) 再生過程中的細(xì)胞骨架蛋白和細(xì)胞骨架 細(xì)胞骨架蛋白是適應(yīng)再生需要的主要結(jié)構(gòu)和功能蛋白。 微管、微絲和神經(jīng)絲在神經(jīng)再生過程中的表達(dá)不盡相同：管蛋白和肌動蛋白的合成速度神經(jīng)絲蛋白其它與發(fā)育和再生有關(guān)的蛋白表達(dá)增加：GAP-43 (growth associated protein);SCG-10 (neurotinin)Lap-18 (stathmin)第三十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月38神經(jīng)元對軸突

15、再生的調(diào)節(jié)：軸突損傷神經(jīng)元即早基因表達(dá) 靶基因轉(zhuǎn)錄軸突再生必須的結(jié)構(gòu)和功能蛋白合成軸漿轉(zhuǎn)運速度促進軸突再生第三十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月39四、膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)再生過程中的 雙相效應(yīng)(一) 小膠質(zhì)細(xì)胞的防御和毒性效應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)在疾病發(fā)生的數(shù)小時內(nèi)，小膠質(zhì)細(xì)胞首先被活化，成為早期防御反應(yīng)的關(guān)鍵性保護因素。第四十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月40小膠質(zhì)細(xì)胞的防御效應(yīng)：1.含有細(xì)胞毒性酶消滅微生物、吞噬 崩解細(xì)胞的殘屑2.分泌細(xì)胞因子恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、促進神經(jīng)再生3.形成免疫靜息性的巨噬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)監(jiān)視和調(diào)節(jié)免疫功能、連接腦-血腦屏障-免疫系統(tǒng)第四十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作

16、于2022年6月41小膠質(zhì)細(xì)胞的毒性效應(yīng)：細(xì)胞因子 具有細(xì)胞毒性，可導(dǎo)致過氧化物 神經(jīng)元死亡自由基第四十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月42(二) 軸突髓鞘化與膠質(zhì)瘢痕形成神經(jīng)膜細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞 軸突髓鞘化 形成新生郎飛節(jié) Schwann cell ：多個細(xì)胞依次包繞一根軸突少突膠質(zhì)細(xì)胞：一個細(xì)胞包繞多根軸突 再生過程中增殖的神經(jīng)膜細(xì)胞（Schwann cell）串聯(lián)成Bngner帶，使外周再生軸突的生長有路可循。第四十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月43膠質(zhì)瘢痕形成：損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞最易反應(yīng)性增生，形成膠質(zhì)瘢痕，使已迷路的中樞再生軸突難以順利延伸。第四十四張，PP

17、T共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月44(三) 分泌促進和抑制性神經(jīng)因子星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膜細(xì)胞能表達(dá)有助于神經(jīng)再生的促進性神經(jīng)因子：NGF、BDNF和GDNF等星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分泌抑制神經(jīng)生長的抑制性神經(jīng)因子：GIF、NI-35和NI-250第四十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月45抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)纖維再生的因素 周圍神經(jīng)纖維 中樞神經(jīng)纖維髓鞘 Schwann氏細(xì)胞 少突膠質(zhì)細(xì)胞 多包一 一包多 形成Bngner帶 不形成Bngner帶 分泌促進性NF: 分泌抑制性NF： NGF, BDNF, GDNF GIF NI-35,250基膜 有 無膠質(zhì)瘢痕 無 有 第四十六

18、張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月46第三節(jié) 細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞外基質(zhì)一、細(xì)胞黏附分子 (cell adhesion molecule, CAM) 是指位于細(xì)胞表面能黏附同種或異種細(xì)胞的分子，隨化學(xué)結(jié)構(gòu)或構(gòu)形的不同，使細(xì)胞有不同的黏附特性并有明顯的組織特異性。第四十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月47細(xì)胞黏附分子的種類：鈣依賴型黏連素(cadherin)整合素(integrin)免疫球蛋白超家族選凝素(selectin)第四十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月48細(xì)胞黏附分子的作用：1.誘導(dǎo)細(xì)胞運動，調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期的細(xì)胞遷移、聚集、軸突髓鞘化和靶細(xì)胞識別，突觸

19、形成。2.成年期細(xì)胞構(gòu)筑和形態(tài)的維持。3.參與損傷后的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答。第四十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月49二、細(xì)胞外基質(zhì)與基膜 細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)泛指細(xì)胞分泌的以基膜或不定形式存在于細(xì)胞外空間的分子。細(xì)胞外基質(zhì)的種類：膠原蛋白(collagens)糖蛋白(glycoproteins)：層粘蛋白(laminin, LN)纖粘蛋白(fibronectin, FN)氨基多糖(glycosaminoglycans)蛋白多糖(proteoglycans)第五十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月50基膜分為電子密集的基板層和透明層，它由多種蛋白聚合而成，不易被吸收。外周神經(jīng)

20、受損時基膜的作用：為再生的軸突和神經(jīng)膜細(xì)胞提供一個腳手架，使軸突的生長錐能找到最適的基質(zhì)黏附信號而定向延伸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的基膜分布：室管膜、腦膜、視網(wǎng)膜內(nèi)界膜和血管外周第五十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月51第五十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月52細(xì)胞外基質(zhì)中與神經(jīng)再生最有關(guān)的是:神經(jīng)膜細(xì)胞分泌的層粘蛋白和纖粘蛋白膠原中的、和型膠原蛋白 層粘蛋白：神經(jīng)突起促進因子神經(jīng)突起生長神經(jīng)元存活神經(jīng)膜細(xì)胞增生 成年腦內(nèi)缺乏層粘蛋白第五十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月53第四節(jié) 生長錐與軸突生長導(dǎo)向一、生長錐的結(jié)構(gòu)和功能 生長錐的底部為錐體，其前端為擴展開的扇形

21、幔，幔前端為板狀和絲狀偽足。由胞漿轉(zhuǎn)運來的微管在幔部散成單根，通常終止在絲狀偽足的底部，終端彎曲，它參與生長錐的運動，沿微管全長由小泡分布。板狀和絲狀偽足中緊鄰質(zhì)膜的內(nèi)側(cè)是由肌動蛋白聚合的微絲，微絲向幔部及生長錐中心區(qū)輻射，并在形態(tài)上與微管相接。第五十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月54growth cone 第五十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月55二、生長錐的前伸運動生長錐的移位分為三步：伸足：絲狀偽足的質(zhì)膜貼附前方的細(xì)胞外基質(zhì)并決定伸展的方向，偽足中的微絲則決定伸展的長度和數(shù)目；充盈：絲狀偽足牽動生長錐幔部前移，微管、小泡等隨之推進使幔部充盈成為新的生長錐體；固結(jié)

22、：擴張的生長錐體固結(jié)成新的神經(jīng)突起，其中有微管、小泡和少量的神經(jīng)絲。第五十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月56第五十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月57三、軸突生長導(dǎo)向生長錐一旦貼附細(xì)胞外基質(zhì)就溝通了細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞。因此神經(jīng)元不僅借生長錐產(chǎn)生運動，生長錐還是神經(jīng)元的細(xì)胞外信息傳感器。第五十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月58軸突生長的引導(dǎo)1.觸向性(stereotropism) 指軸突傾向于沿著一定的表面生長，是一種機械性影響軸突生長的因素。如沿著培養(yǎng)皿中的劃痕生長。2.基質(zhì)的黏性 軸突與某些物質(zhì)的粘連比另外一些強，如多聚賴氨酸、層粘連蛋白等。3.化學(xué)向性(chemotropism) 軸突的生長是根據(jù)化學(xué)的線索進行的，如其靶組織產(chǎn)生的神經(jīng)生長因子。第五十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月59體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜組織塊不同的生長情況A.在未用纖連蛋白處理的塑料培養(yǎng)皿上培養(yǎng)36h，沒有生長突起生長；