醫(yī)學專題抗癲癇藥抗精神病藥

1、第二節(jié) 抗癲癇藥癲癇病癲癇病是由于大腦局部神經元過度興奮而產生的以反復發(fā)生的神經元異常高頻放電引起的短暫功能異常的大腦功能失調綜合癥2癲癇病分類大發(fā)作:全身強直陣攣性發(fā)作小發(fā)作:全身非驚厥性發(fā)作,失神性局限性發(fā)作:部分性發(fā)作 精神運動性發(fā)作:復雜部分性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)3局限性發(fā)作:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥小發(fā)作:乙琥胺、丙戊酸鈉肌陣攣性發(fā)作 ：丙戊酸鈉、 氯硝西泮大發(fā)作:苯妥英鈉、丙戊酸鈉、苯巴比妥癲癇持續(xù)狀態(tài) :地西泮靜脈注射、苯妥英鈉癲癇病用藥選擇4命名：5,5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽 苯妥英鈉5苯巴比妥與苯妥英鈉結構相同點：內酰胺環(huán)與酰尿結構結構不同點：5為取代基不同，多一個

2、?；?苯妥英鈉理化性質吸濕性和酸性水解性鑒別反應1237理化性質吸濕性與酸性鈉鹽具有吸濕性 空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3pKa 3.9)8理化性質水解性水解（環(huán)狀酰脲結構）與堿加熱，分解產生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。9理化性質鑒別反應1、加硝酸銀試液，產生白色銀鹽沉淀,不溶于氨溶液中沉淀 沉淀2、與二氯化汞生成白色汞鹽沉淀，此沉淀不溶于氨水。3、本品與吡啶-硫酸銅試劑作用后，生成藍色配合物 10 主要在肝臟內代謝，主要被肝微粒體酶代謝，故具有飽和代謝動力學的特點，如果用量過大或短時間內反復用藥，可使代謝緩慢，并易產生毒

3、性反應。 主要代謝產物為5-（4-羥苯）-5-苯乙內酰脲代謝肝酶誘導劑11用途123為抗癲癇藥和抗心率失常藥對小發(fā)作用無效，會誘發(fā)增加發(fā)作次數治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥12苯妥英鈉的配伍禁忌苯妥英鈉是肝藥酶誘導劑，可以導致許多藥物代謝加速。如VitD代謝過快、造成性激素紊亂。同時飲酒，會加速苯妥英的代謝。服用該藥時注射哌替啶，代謝物的濃度增加，應增加劑量。苯妥英鈉的病人服用西咪替丁時慎用。13SolutionQuestion在抗癲癇的治療中，為了提高療效，將苯巴比妥和苯妥英鈉何用，問是否合理？不合理Why:苯巴比妥是較強的酶誘導劑，可使苯妥英鈉的血藥濃度下降，在治療癲癇癥狀的控制難以實

4、現。141969年發(fā)生澳大利亞的苯妥英鈉中毒事件。 4. 了解配位化合物順反異構和旋光異構概念， 初步學會上述兩種異構體的判斷； 歷史事件回放生產苯妥英鈉膠囊時，用乳糖代替了原處方中的硫酸鈣做稀釋劑，從而增加了苯妥英鈉的吸收，提高血藥濃度，造成服用相同的劑量卻引起中毒的后果。15卡馬西平化學名：5H-二苯并b,f氮雜卓-5-甲酰胺，又名酰胺咪嗪16卡馬西平理化性質1穩(wěn)定性2鑒別反應17卡馬西平理化性質1穩(wěn)定性2鑒別反應在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定 片劑在潮濕環(huán)境中保存時，藥效降至原來的1/3 可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導致溶解和吸收差所致避光保存 -長時間光照，固體表面由白變橙黃色-聚合反

5、應18卡馬西平理化性質1穩(wěn)定性2鑒別反應硝酸處理加熱數分鐘后，產生橙色的顏色反應.19作用從胃腸道吸收 由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作20其它抗癲癇藥乙琥胺：對癲癇小發(fā)作用效果較好，副作用小。小發(fā)作首選藥。丙戊酸鈉：適用于治療各種類型的癲癇病，對混合型癲癇及頑固性癲癇有較好療效。21普羅加比22載體連接型前藥由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去 的載體部分聯結的前藥 通常在體內經酶水解釋放出原藥環(huán)磷酰胺2324第三節(jié) 抗精神病藥精神失常表現為精神分裂癥、狂躁癥和焦慮癥、抑郁四類?？咕癫∷幠茉诓挥绊懸庾R清醒的條件下，控制興奮、躁動及幻覺、妄想和激活精神，改善退

6、縮、淡漠等癥狀?？咕癫∷?62728作用機制目前認為精神分裂癥可能與患者腦內DA過多有關本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統及中腦-皮質通路的DA受體，減低DA功能。29化學結構分類4吩噻嗪類123噻噸類（硫雜蒽類）丁酰苯類二苯氮卓類30N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽 鹽酸氯丙嗪吩噻嗪類1151031結構特征1.母環(huán)為吩噻嗪的基本結構-為兩個苯環(huán)，連接一個含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結構化合物2.不在同一個平面32理化性質強酸弱堿1還原性2鑒別反應3順反異構433SNNCl. HCl水溶液顯弱酸性，5%的水溶液pH為45。 酸性官能團堿性強弱本品屬強酸弱堿鹽，水溶液顯酸性。忌與

7、堿性藥物（如巴比妥類鈉鹽等）配伍。 強酸弱堿鹽134吩噻嗪母環(huán)易被空氣氧化，在空氣或日光照射下漸變?yōu)榧t色 。易氧化基團氧化基團還原性2氧化產物35還原性注射液中加入抗氧劑阻止變色-對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑。2在紫外線照射下，還可以發(fā)生光化毒反應，形成過敏物質。361、本品水溶液遇氧化劑時氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結構而顯紅色鑒別反應3372、與三氯化鐵試劑作用后顯穩(wěn)定的紅色。3、與苦味酸形成結晶鹽（mp。175179 ）上述成鹽官能團鑒別反應338 順式比反式作用強。順式更能與多巴胺受體結合，為優(yōu)勢構象。順式的抗精神病作用比反式強 7 倍。順反異構4394

8、0體內代謝在肝臟經微粒體藥物代謝酶氧化在體內代謝及其復雜 -在尿中存在20種代謝物 -可檢測的代謝物有100多種411、5位S氧化與再氧2、10位N脫側鏈3、3位氧化 4、側鏈N脫甲基5、側鏈脫N氧化成酸吩噻嗪類代謝42治療精神分裂癥和躁狂癥-鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠麻醉、鎮(zhèn)靜催眠、鎮(zhèn)痛作用。臨床應用不良反應：錐體外系反應432位的氯原子的作用 引起分子不對稱性 抗精神病作用藥物的重要的結構特征 側鏈傾斜于含氯原子的苯核 失去氯則無抗精神病作用44 側鏈上的氮也可以哌啶基或哌嗪環(huán)取代，再引入羥乙基保證合適的油水分配系數。如奮乃靜和氟奮乃靜,再把羥基酯化,可以延長作用時間。吩噻嗪類構效關系45醇

9、羥基與長鏈脂肪酸成酯，可增加藥物脂溶性，在體內水解成原藥速度較慢，可延長藥物的作用時間 將母環(huán)10位氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側鏈相連，得到噻噸類抗精神病藥物,作用比氯丙嗪強，毒性小 。吩噻嗪類構效關系46奮乃靜1、作用相似2、作用強610倍4748氯普噻噸化學名： (Z)-N，N-二甲基-3-(2-氯-9H-亞噻噸基)-1-丙胺。結構特點：有雙鍵-存在順式和反式-抗精神病作用順式比反式強7倍2噻噸類（硫雜蒽類）49作用主要不良反應：與氯丙嗪相似，也可引起體位性低血壓，但錐體外系反應較少見。 大劑量時可引起癲癇大發(fā)作。 適用于伴有焦慮或抑郁癥的精神分裂癥等 50氟哌啶醇藥理作用類似于吩噻嗪

10、類藥物，能阻斷DA受體,有很強抗精神病作用(約為CPZ的50倍)。臨床用于精神分裂癥和躁狂癥。抗精神病和止吐作用均較強且較持久。錐外系副反應。 本品溶液中加入咖啡時產生沉淀。服用時飲茶與咖啡均影響其吸收，降低療效。 3丁酰苯類51氯氮平廣譜抗精神病藥物。錐外系反應及遲發(fā)性運動障礙等不良反應較輕。可用于治療多種類型的精神分裂癥和狂躁憂郁癥等。缺點可引起粒細胞減少，應定期檢查血象。4二苯氮卓類52選擇題 下列敘述中哪條是不正確的（ ）。A.脂溶性越大的藥物，生物活性越大B.完全離子化的化合物在胃腸道難以吸收C.羥基與受體以氫鍵相結合，當其?；甚ズ蠡钚远嘟档虳.化合物與受體間相互結合時的構象稱為藥

11、效構象E.旋光異構體的生物活性有時存在很大的差別A 53選擇題下列哪個說法不正確（ ）。A.基本結構相同的藥物，其藥理作用不一定相同B.合適的脂水分配系數會使藥物具有最佳的活性C.增加藥物的解離度會使藥物的活性下降D.藥物的脂水分配系數是影響其作用時間長短的因素之一E.作用于中樞神經系統的藥物應具有較大的脂溶性C 54選擇題可使藥物的親水性增加的基團是（ ）。A.硫原子B.羥基C.酯基D.脂環(huán)E.鹵素B 55選擇題從藥物的解離度和解離常數判斷下列哪個藥物顯效最快（ ）。A.戊巴比妥pka8.0（未解離率80%）B.苯巴比妥酸pka3.75（未解離率0.022%）C.海索比妥pka8.4（未解離率90%）D.苯巴比妥pka7.4（未解離率50%）E.異戊巴比妥pka7.9（未解離率75%）C 56選擇題藥物的親脂性與生物活性的關系（ ）。A.增強親脂性，有利吸收，活性增強B.降低親脂性，不利吸收，活性下降C.適度的親脂性才有最佳的活性D.增強親脂性，使作用時間縮短E.降低親脂性，使作用的時間延長C 57選擇題關于藥物親脂性和藥效的關系的下列敘述中有哪些是正確的（ ）。A.親脂性越