醫(yī)學(xué)專(zhuān)題甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

1、甲狀腺激素及抗甲狀腺藥12021/7/19 星期一第一節(jié) 甲狀腺激素一、概況甲狀腺（Thyroid）是脊椎動(dòng)物非常重要的腺體，屬于內(nèi)分泌器官。在哺乳動(dòng)物它位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁。人類(lèi)的甲狀腺形似蝴蝶，猶如盾甲，故以此命名。甲狀腺外覆有纖維囊，稱甲狀腺被囊，此囊伸入腺組織將腺體分成大小不等的小葉，囊外包有頸深筋膜（氣管前層），在甲狀腺側(cè)葉與環(huán)狀軟骨之間常有韌帶樣的結(jié)締組織相連接，故吞咽時(shí)，甲狀腺可隨吞咽而上下移動(dòng)。甲狀腺控制使用能量的速度、制造蛋白質(zhì)、調(diào)節(jié)身體對(duì)其他荷爾蒙的敏感性。為胚胎發(fā)育的遺跡，常隨年齡而逐漸退化，故兒童較成年人為多。22021/7/19 星期一第一節(jié) 甲狀腺激素甲狀

2、腺分泌的有生物活性的激素有甲狀腺素（又名四碘甲狀腺原氨酸，T4）三碘甲狀腺原氨酸（T3）疾病診治該激素是維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育所必需的， 分泌過(guò)少-出汗減少，畏冷，動(dòng)作遲緩，易疲勞，智力減退，食少納差，大便秘結(jié)，體重增加等-功能低下；-補(bǔ)充甲狀腺激素；分泌過(guò)多-心悸、出汗、進(jìn)食和便次增多和體重減少的病癥。多數(shù)患者還常常同時(shí)有突眼、眼瞼水腫、視力減退等癥狀-功能亢進(jìn)；-手術(shù)、抗甲狀腺藥。32021/7/19 星期一制劑來(lái)源： 1.甲狀腺粉：T3有活性，T4在外周組織中脫碘后轉(zhuǎn)化為T(mén)3 2. 人工合成： T3碘賽羅寧：作用強(qiáng)大、起效快、維持時(shí)間短。 T4左甲狀腺素：作用溫和、起效慢、作用維

3、持時(shí)間久。42021/7/19 星期一甲狀腺激素的合成、貯存、釋放、調(diào)節(jié)：碘：甲狀腺中含全身總量的90%，為血漿中的25-50倍，甲亢時(shí)可達(dá)250倍1）碘攝?。篒-（泵）攝入甲狀腺腺泡內(nèi)，某些物質(zhì)可影響其轉(zhuǎn)運(yùn)，如硫氰酸鹽、溴化物等；2）碘活化和酪氨酸碘化：I-過(guò)氧化物酶活性I-或中間產(chǎn)物與甲狀腺球蛋白（TG）中的酪氨酸殘基結(jié)合 MIT（一碘酪氨酸）、DIT（二碘酪氨酸）；3）偶聯(lián)：過(guò)氧化物酶作用下的偶聯(lián)：MIT +DIT=T3，2DIT=T4T3、T4結(jié)合于TG貯存于濾泡腔中；4）釋放：偶聯(lián)物-蛋白水解酶-T4（90%，36%轉(zhuǎn)化為T(mén)3）、T3（活性為T(mén)4的5倍）-釋放入血； 正常人每日分泌T

4、475 g, T3 25 g52021/7/19 星期一功能調(diào)節(jié)：主要受下丘腦和腺垂體調(diào)節(jié)。下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素（TRH）垂體：促甲狀腺激素（TSH）T3、T4對(duì)上述激素釋放產(chǎn)生負(fù)反饋62021/7/19 星期一一、甲狀腺激素結(jié)構(gòu)及代謝物3, 5位I與受體進(jìn)行結(jié)合5位妨礙與受體進(jìn)行結(jié)合72021/7/19 星期一生物學(xué)及藥理學(xué)作用 甲狀腺激素發(fā)揮效應(yīng)機(jī)制經(jīng)由核受體TR（包含TR、；分布于垂體、骨骼肌、心、肝、腎、肺及腸等）發(fā)揮效應(yīng)；T4、T3+ TR/同源或異源二聚體-啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄-加速蛋白等生成-產(chǎn)生生理效應(yīng)； 85%-90%的TR與T3結(jié)合 肥胖、糖尿病及營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)下TR減少8

5、2021/7/19 星期一生物學(xué)及藥理學(xué)作用1. 維持生長(zhǎng)發(fā)育：甲狀腺激素促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育作用最明顯是在嬰兒時(shí)期，在出生后頭四個(gè)月影響最大。它主要促進(jìn)骨骼、腦和生殖器官的生長(zhǎng)發(fā)育，加速胎兒肺發(fā)育。若先天或幼年時(shí)缺乏甲狀腺素，可引起呆小病。 可調(diào)節(jié)：生長(zhǎng)介素、上皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成和分泌2. 促進(jìn)基礎(chǔ)代謝和產(chǎn)熱：甲狀腺激素可提高大多數(shù)組織的耗氧量，增加產(chǎn)熱效應(yīng)，使基礎(chǔ)代謝率增高。T3促進(jìn)Na+-K+-ATP酶活性，ATP分解，刺激線粒體呼吸，促進(jìn)物質(zhì)氧化產(chǎn)熱 T3為T(mén)4的5倍3. 提高機(jī)體交感-腎上腺系統(tǒng)的反應(yīng)性：甲亢時(shí)對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性提高，產(chǎn)生過(guò)敏、心率加快、心排出量增加及血壓升高等現(xiàn)

6、象。92021/7/19 星期一體內(nèi)過(guò)程 T3 T4生 物 利 用 度 90-95% 50-70%作 用 快、強(qiáng) 弱、長(zhǎng)半 衰 期 1天 6-8天脂 溶 度 高 高吸 收 好 好可通過(guò)胎盤(pán)和乳汁，妊娠和脯乳期應(yīng)注意不用。 102021/7/19 星期一 臨床應(yīng)用1.甲狀腺功能減退癥： - 呆小病，盡早治療，療效與開(kāi)始用藥的時(shí)間有關(guān)。幼年型及成年型甲狀腺功能減退者。2. 黏液性水腫：一般服用甲狀腺片，從小劑量開(kāi)始，逐漸增量，穩(wěn)定后使用維持量 老年及循環(huán)系統(tǒng)疾病患者-緩慢增量 垂體功能低下的病人-先糖皮質(zhì)激素，再甲狀腺激素 黏液性水腫昏迷者-大量注射T33. 單純性甲狀腺腫：分為地方性甲狀腺腫和散

7、發(fā)性甲狀腺腫，其治療取決于病因。抑制促甲狀腺激素過(guò)多分泌，緩解甲狀腺組織代償性增生肥大。 4. 其它 - T3抑制試驗(yàn)：服用T3后，攝碘率比用藥前下降50%以上為單純性甲狀腺腫；下降小于50%為甲亢； - 甲亢患者服用抗甲狀腺藥時(shí)-T4 - 甲狀腺癌術(shù)后使用-T4地方性甲狀腺腫的主要原因是碘缺乏，所以又稱為碘缺乏性甲狀腺腫大，多見(jiàn)于山區(qū)和遠(yuǎn)離海洋的地區(qū)；散發(fā)性甲狀腺腫是單純性甲狀腺腫的一個(gè)類(lèi)型，是以缺碘、致甲狀腺腫物質(zhì)或相關(guān)酶缺陷等原因所致的代償性甲狀腺腫大，不伴有明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)或減退；112021/7/19 星期一二、抗甲狀腺藥定義：甲狀腺功能亢進(jìn)癥簡(jiǎn)稱“甲亢”，是由于甲狀腺合成釋放過(guò)

8、多的甲狀腺激素，造成機(jī)體代謝亢進(jìn)和交感神經(jīng)興奮，引起心悸、出汗、進(jìn)食和便次增多和體重減少的病癥。多數(shù)患者還常常同時(shí)有突眼、眼瞼水腫、視力減退等癥狀?？捎靡灾委煾鞣N原因引起的甲狀腺功能亢進(jìn)的有效藥物統(tǒng)稱為抗甲狀腺藥。122021/7/19 星期一132021/7/19 星期一二、抗甲狀腺藥分類(lèi)：硫脲類(lèi)碘及碘化物放射性碘-受體阻斷藥142021/7/19 星期一硫脲類(lèi)是最常用的抗甲狀腺藥，又分為硫氧嘧啶類(lèi)和咪唑類(lèi)，前者有甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶; 后者有甲巰咪唑和甲亢平?！咀饔脵C(jī)制】1. 抑制甲狀腺激素的合成： 抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶介導(dǎo)的碘化物氧化，酪氨酸碘化及T3、T4的耦聯(lián)過(guò)程。其中耦聯(lián)過(guò)程較敏

9、感，故主要是妨礙甲狀腺素的合成，對(duì)已合成的T3、T4無(wú)作用。慢 2-3周后起效，1-2個(gè)月基礎(chǔ)代謝率才恢復(fù)正常；2. 抑制外周組織中T4-T3：丙硫氧嘧啶迅速控制T3水平，用于重癥甲亢、甲狀腺危象時(shí)較合適，為首選；一、硫脲類(lèi)甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶甲巰咪唑甲亢平152021/7/19 星期一3. 免疫抑制作用： 輕度抑制甲狀腺素刺激性免疫球蛋白的合成，有一定的對(duì)因治療作用。4. 減弱受體介導(dǎo)的糖代謝： 減少心肌和骨骼肌的受體數(shù)目，降低腺苷酸環(huán)化酶活性，進(jìn)而減弱受體介導(dǎo)的糖代謝。162021/7/19 星期一硫脲類(lèi)作用特點(diǎn)：起效緩慢；用藥后期，甲狀腺的血管和組織代償性增生，甲狀腺腫大、脆軟、充血，甚

10、至產(chǎn)生壓迫癥狀。臨床應(yīng)用：1. 甲亢的內(nèi)科治療用于輕癥、兒童、青少年、老人或不宜手術(shù)等患者首先采用大劑量-產(chǎn)生最大作用，后采用維持量。1-2年，復(fù)發(fā)率高，60-70%代償性甲狀腺腫大。2. 術(shù)前準(zhǔn)備：為避免手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后甲狀腺危象，術(shù)前服用硫脲類(lèi)藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常，有利手術(shù)。不利因素：服藥后，T4、T3血濃度促甲狀腺激素，使腺體增生，組織脆而充血不利于手術(shù)進(jìn)行。172021/7/19 星期一3. 甲狀腺危象：用丙硫氧嘧啶大劑量80-1000 mg/日， 1周，大劑量碘，綜合措施，受體阻斷藥等。 感染、外傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等誘因，可致大量甲狀腺激素突然釋放入血，患者發(fā)生高熱、虛脫

11、、心衰、肺水腫、水和電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重時(shí)可致死亡，稱為甲狀腺危象。182021/7/19 星期一不良反應(yīng)：1. 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、胃腸道不適，甲硫氧嘧啶偶有味、嗅覺(jué)改變；2. 過(guò) 敏：皮膚瘙癢、藥疹等（發(fā)生率為4-6%）；3. 甲狀腺腫和甲狀腺功能減退4. 粒細(xì)胞減少癥：成人約12%，兒童約25%。-定期檢查血象；5. 具胎盤(pán)濃集現(xiàn)象，乳汁濃度高孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。甲巰咪唑甲亢平192021/7/19 星期一常用復(fù)方碘溶液，又稱盧戈氏液，含碘5%，10%碘化鉀。也有單用碘化鉀或碘化鈉的，神農(nóng)本草經(jīng)記載用海帶治“癭瘤”，是最早用含碘食物治療甲狀腺病的文獻(xiàn)。二、碘和碘化物202021/7

12、/19 星期一藥理作用和作用機(jī)制：小劑量：促進(jìn)甲狀腺激素合成，預(yù)防單純性甲狀腺腫大劑量：抗甲狀腺抑制甲狀腺球蛋白（TG ）水解，從而抑制甲狀腺激素的釋放； 拮抗TSH的促進(jìn)激素釋放作用；抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶活性，抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸偶聯(lián)；特點(diǎn)：作用快而強(qiáng)，2-7天起效，10-15天達(dá)最大效應(yīng)。不可用于甲亢內(nèi)科治療：當(dāng)腺泡細(xì)胞內(nèi)碘濃度達(dá)一定程度，細(xì)胞攝碘功能降低，胞內(nèi)碘離子濃度下降，失去抑制激素合成的效應(yīng)。TG水解需大量還原型谷胱甘肽（GSH）還原TG中二硫鍵。大量碘抑制GSH，使TG對(duì)蛋白水解酶不敏感212021/7/19 星期一 臨床應(yīng)用 1. 防治碘缺乏：1996年起實(shí)行全民補(bǔ)碘2.

13、 術(shù)前準(zhǔn)備：兩周前加碘。抑制TSH對(duì)腺體增生的促進(jìn)，使得腺體縮小變韌、血管減少、利于手術(shù)進(jìn)行及減少出血；3. 甲狀腺危象：加入10%G溶液中iv。服用復(fù)方碘，不超過(guò)2周。不良反應(yīng)1. 過(guò)敏：iv時(shí)，做碘過(guò)敏試驗(yàn)；2. 慢性中毒：與劑量有關(guān)，口腔銅腥味、咽喉燒灼感、齒齦疼痛、呼吸道癥狀等。停藥可恢復(fù)用脫水藥或口服鹽水促進(jìn)排出； 3. 誘發(fā)甲狀腺功能紊亂： 長(zhǎng)期大量使用可誘發(fā)甲亢； 碘過(guò)量也可引起甲狀腺腫或甲狀腺功能減退。 4. 其他：促進(jìn)結(jié)核病灶擴(kuò)散，進(jìn)入乳汁和通過(guò)胎盤(pán)； 可通過(guò)胎盤(pán)乳汁排出，孕婦及乳母慎用。222021/7/19 星期一放射性碘131I最為常用：T1/2 8天 56天消除99%以上射線：99%射程2 mm，只限于實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。射線：10%，判斷甲狀腺攝碘功能、甲狀腺腺體定位；藥理作