肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理以及防治進(jìn)展

1、關(guān)于肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展第一張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 近幾年來(lái)，對(duì)肺動(dòng)脈高壓病理學(xué)、病理生物學(xué)的認(rèn)識(shí)及治療選擇都有了長(zhǎng)足進(jìn)步，并對(duì)其制定了一種涵蓋范圍更廣且臨床意義更實(shí)用的分類系統(tǒng)第二張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 最近，家族原發(fā)性高血壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關(guān)新藥（正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)）的增加均有令人鼓舞的進(jìn)展。5-HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動(dòng)脈高壓生物治療作用的新靶點(diǎn)。第三張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1、肺動(dòng)脈高壓分類 傳統(tǒng)肺動(dòng)脈高壓分為“原發(fā)性”或 “繼發(fā)性”，前者罕見，后者常見。第四張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月國(guó)際原發(fā)性高血壓專題

2、研討會(huì),將原發(fā)性高血壓分為五類： 與呼吸系統(tǒng)疾病和或低氧血癥有關(guān)的 PAH 肺靜脈高壓 慢性血栓栓塞性疾病 肺小動(dòng)脈高壓 直接影響肺血管組織疾病所致的PAH第五張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月WHO關(guān)于肺高壓的分類（1998）肺動(dòng)脈高壓分類 疾病肺動(dòng)脈高壓 原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、 散發(fā)性、家庭性、相關(guān)疾病 膠原性血管疾病、充血性左右分流 門脈高壓、HIV感染 藥源性PAH，新生兒持續(xù)性PAH肺靜脈高壓 左心房或左心室疾病 左心室瓣膜性疾病 肺中心靜脈受壓 肺靜脈阻塞性疾病 呼吸系統(tǒng)疾病或低氧血癥性PAH COPD，間質(zhì)量性肺疾病 睡眠呼吸暫停綜合征 肺泡性呼吸障礙 高原病、新生兒肺疾病,肺

3、泡毛細(xì)血 管發(fā)育異常慢性血栓形成或 遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈血栓栓塞栓塞性疾病引起PAH SICKLE細(xì)胞病肺血管疾病引起的PAH 炎癥，肺毛細(xì)血管病等，其它第六張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2 、病因和發(fā)病機(jī)制 重點(diǎn)介紹主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓（active pulmonary hypertension）是由肺血管收縮引起的肺動(dòng)脈高壓，最常見，主要見于高山病，COPD、睡眠呼吸暫停等。肺泡缺氧是促使肺血管收縮的直接原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可繼發(fā)主動(dòng)性PH。第七張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 缺氧性肺血管收縮(HPV) 主要見于微動(dòng)脈和較細(xì)的肌型動(dòng)脈,一般 認(rèn)為肺靜脈對(duì)缺氧不發(fā)生收縮反應(yīng),

4、缺氧 性肺血管收縮反應(yīng)機(jī)制的闡明對(duì)探索肺 動(dòng)脈高壓的防治極為重要，這方面研究 較多，機(jī)制尚不清楚。第八張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月HPV是許多因素綜合作用的結(jié)果 神經(jīng)作用：研究最多的是交感神經(jīng)的作 用,缺氧通過(guò)對(duì)血管化學(xué)感受器刺激使 交感神經(jīng)興奮。對(duì)其作用目前看法不 一致。 旁分泌及自分泌作用第九張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月前列腺素，為花生四烯酸通過(guò)環(huán)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物。縮血管的如PGF2a，TXA2。白三烯，為花生四烯酸通過(guò)脂加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物等，其中LTC4、LTD4和LTE4均收縮血管。血小板激活因子（PAF）主要來(lái)源于肺泡巨噬細(xì)胞，也是膜磷脂分解產(chǎn)物。第十張

5、，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月組胺：肺泡缺氧血中組胺增多，組胺受體有H1、H2、H3，作用于H1受體肺血管收縮，作用于H2受體肺血管擴(kuò)張。血管緊張素：急性缺氧時(shí)血管緊張素濃度升高、慢性缺氧后肺中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性降低。現(xiàn)認(rèn)為血管緊張素不僅能收縮血管也可促使前列環(huán)素和NO分泌，從而引起局部血管舒張反應(yīng)，至今還難以確定血管緊張素在HPV中作用。第十一張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）與內(nèi)皮源性收縮因子（EDCF）：NO、ET?；钚匝酰夯钚匝踉贖PV中作用近年開始引起人們注意,活性氧可使血管收縮,也能使血管擴(kuò)張，作用機(jī)制尚不清楚。心鈉素（ANF）

6、：具有利鈉、利尿和擴(kuò)管作用。第十二張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 肺血管反應(yīng)性在HPV中的意義 HPV的強(qiáng)度一方面取決于肺泡缺氧程度另一方面可取決于肺血管對(duì)缺氧的反應(yīng)性，肺血管反應(yīng)性強(qiáng)的易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓；反應(yīng)性弱則易發(fā)生低氧血癥。肺血管反應(yīng)性的強(qiáng)弱有遺傳性、有性別和年齡的差異也可因后天環(huán)境作用而改變，慢性缺氧、吸煙、肺損傷、藥物和飲食等均可影響肺血管的反應(yīng)性，從而影響肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展。第十三張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月缺氧對(duì)血管平滑肌的直接作用實(shí)驗(yàn)提示肺血管平滑肌細(xì)胞可直接對(duì)缺氧發(fā)生反應(yīng)，在體外培養(yǎng)的牛肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞可發(fā)生缺氧性收縮反應(yīng)，培養(yǎng)液氧分壓降至25mmHg時(shí)

7、，平滑肌細(xì)胞表面起皺紋。提高氧分壓可使之恢復(fù)。第十四張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月高碳酸性肺血管收縮型呼吸衰竭，不僅有缺氧，還有二氧化碳潴留，過(guò)去認(rèn)為二氧化碳也能使肺血管收縮，或可增強(qiáng)肺血管對(duì)缺氧的收縮反應(yīng)。近年發(fā)現(xiàn)CO2本身是擴(kuò)張肺血管的，縮血管的是H+的作用、如果保持PH不變，提高CO2分壓反而使肺血管擴(kuò)張第十五張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月肺血管收縮與肺血管改建(remodeling)主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓的病人吸氧可立即產(chǎn)生降壓效果，如病程太久，則吸氧作用有限的。必須長(zhǎng)期吸氧，每日16h以上，數(shù)月乃至數(shù)年。血管結(jié)構(gòu)的改建使血管壁硬化，管腔變窄，血流阻力增大，是形成慢性肺動(dòng)

8、脈高壓的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。各種原因形成的慢性肺動(dòng)脈高壓均有類似的肺血管改變。第十六張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 最近研究表明（1）PH的發(fā)生發(fā)展與一些生長(zhǎng)因子有關(guān)如成纖維 細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-）有關(guān)。 VEGF在肺臟型上皮細(xì)胞表達(dá)最多,缺氧3周 后，VEGF明顯升高，VEGF mRNA水平在急性缺 氧3-48小時(shí)無(wú)明顯改變，但在缺氧1-3周有穩(wěn) 定增長(zhǎng)。第十七張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）內(nèi)皮素(ET) 對(duì)肺細(xì)胞功能的調(diào)控 內(nèi)皮素在肺內(nèi)最高，ET對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肺血管平滑肌細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞，肺成纖維細(xì)胞

9、的功能活動(dòng)均有調(diào)控作用。ET對(duì)氣道、肺血管平滑肌的舒縮有增強(qiáng)和抑制雙相調(diào)控作用。ET有ET1、ET2、ET3，目前已克隆出ETA、ETB兩種受體，每克肺組織的ET-1含量居全身各器官之首，它在肺動(dòng)脈高發(fā)生中起重要作用，ET在肺內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中也可能起重要作用。第十八張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3) NO、NOS對(duì)肺動(dòng)脈高壓的調(diào)節(jié)作用 NO是一種內(nèi)源性的血管舒張因子，炎癥介質(zhì)，血小板聚集抑制因子，同時(shí)也是一類新型神經(jīng)遞質(zhì)。NO由NOS作用于左旋精氨酸在分子氧參與下合成。NO有舒張血管平滑肌和抗平滑肌細(xì)胞增生的作用。內(nèi)源性NO除具有舒張血管外，尚能對(duì)維持和調(diào)節(jié)循環(huán)，呼吸中樞神經(jīng)乃

10、至免疫的生理功能起著重要作用。第十九張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 急性缺O(jiān)2所致肺動(dòng)脈收縮反應(yīng)，可能與內(nèi)皮NO生成減少有關(guān)，但通過(guò)NOS陽(yáng)性神經(jīng)纖維興奮，釋放NO對(duì)HPV起調(diào)節(jié)作用。慢性缺氧時(shí)，內(nèi)皮NOS活性及含量增高，對(duì)肺動(dòng)脈高壓的形成起調(diào)節(jié)作用。值得注意ET與NO的反饋?zhàn)饔?。慢性缺氧可促進(jìn)ET產(chǎn)生，后者介導(dǎo)慢性肺動(dòng)脈高壓形成。Luscher等證明ET1可升高NOS活性促進(jìn)NO產(chǎn)生，從而負(fù)反饋地抑制ET1的縮血管效應(yīng)。第二十張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(4)肺血管結(jié)構(gòu)改建,平滑肌細(xì)胞增生與原癌基因 肺血結(jié)構(gòu)改建在慢性缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中占有重要地位。肺血管中平滑肌細(xì)

11、胞分化、成熟、增殖與肥大是肺血管改建中一種非常重要的病理改變，這種改變又與平滑肌細(xì)胞中原癌基因作用密切相關(guān)，因此可能將它作為抗SMC增生的靶基因，針對(duì)靶基因治療作了一些有益的嘗試。第二十一張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（5）膠原與低氧性肺動(dòng)脈高壓 肺血管壁中含有、等多種膠原，近年來(lái)研究認(rèn)為，低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生時(shí)，各種膠原均增多，是血管結(jié)構(gòu)重建的一個(gè)重要組成部分，參與了肺動(dòng)脈高壓的維持和進(jìn)一步發(fā)展。膠原抑制劑可以降低缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓，可以設(shè)想通過(guò)膠原抑制劑的應(yīng)用有望達(dá)到防治本病的目的。第二十二張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3、PAH 的治療 肺動(dòng)脈高壓病因十分復(fù)雜,基本

12、病理 改變包括三方面 肺血管收縮 肺血管構(gòu)形重建 肺小血管內(nèi)微血栓形成第二十三張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療肺動(dòng)脈高壓的關(guān)鍵對(duì)原發(fā)性疾病的治療，對(duì)可能的原發(fā)性疾病如缺氧性肺疾病，血栓栓塞性PAH、艾滋病、左室功能不全予以明確診斷并進(jìn)行治療第二十四張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：輕度PAH-不主張藥物治療較嚴(yán)重PAH-選擇鈣拮抗劑或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴前列環(huán)素兩者均可與抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用陰斷5-HT1B受體和5-HTT基因表達(dá)的研究結(jié)果，均提示不僅阻斷5-HT引起的肺血管收縮增強(qiáng)，肺血管構(gòu)型重建和肺內(nèi)小血管微血栓形成，而且阻斷5-HT與其他內(nèi)源性生物學(xué)活性物質(zhì)促進(jìn)肺

13、動(dòng)脈高壓形成的協(xié)同作用。有可能成為抗PAH藥物治療作用新靶點(diǎn)。第二十五張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 許多學(xué)者認(rèn)為多種疾病引起的PAH均與肺泡缺氧有關(guān)。但尚不清楚缺氧引起肺血管收縮是缺氧直接刺激還是通過(guò)肺內(nèi)或血液細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)所致。第二十六張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 抗肺動(dòng)脈高壓藥物治療前應(yīng)明確 三個(gè)問(wèn)題 引起肺動(dòng)脈高壓的原發(fā)性疾病 血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及心肺功能 肺循環(huán)對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性第二十七張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 抗肺動(dòng)脈高壓藥物 擴(kuò)血管藥物（1）鈣拮抗劑 大劑量鈣拮抗劑治療可出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓 明顯下降 地爾硫卓每日720mg,或硝苯地平每日 3

14、00mg 大劑量硝苯地平治療五年生存率由對(duì) 照組36增加95。 不同的鈣拮抗劑降PAH的作用差異很大。第二十八張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）其它擴(kuò)血管藥 卡托普劑（captopril） 二氮嗪(dazoxide) 肼屈嗪(hydralazine) 對(duì)PAH均無(wú)明顯療效第二十九張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磷酸二脂酶抑制劑（PDE）平滑肌細(xì)胞松馳和血管舒張；舒張支氣管平滑肌，增強(qiáng)心肌收縮力和利尿作用適宜于治療COPD。氨力農(nóng)和米力農(nóng)對(duì)肺血管和體循環(huán)無(wú)選擇性。PDEN抑制劑洛利普蘭和PDEV抑制劑扎普司特對(duì)肺血管有選擇性舒張作用。NO與扎普特聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)NO舒血管作用

15、，并明顯延長(zhǎng)作用時(shí)間。第三十張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 抗凝血藥 微血栓形成或是肺動(dòng)脈高壓重要病理改變之 一FABER報(bào)道對(duì)鈣拮抗劑無(wú)效的PAH經(jīng)華法林 治療后，患者一年和三年生存年分別為62 和31提高到91和47。 肝素和香豆素，有抗凝作用和抑制生長(zhǎng)因子 誘導(dǎo)的肺血管平滑肌細(xì)胞增殖作用。 第三十一張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月肝素用于治療PAH需要根據(jù)其抗凝作用控制劑量低分子量肝素, 每日一次,不需根據(jù)抗凝作用調(diào)整劑量。第三十二張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 強(qiáng)心苷 地高辛對(duì)單純肺動(dòng)脈高壓引起 的右心衰竭以及合并左心衰竭 均能產(chǎn)生有益而有效的降低肺 動(dòng)脈高

16、壓的作用。第三十三張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 利尿藥 利尿藥對(duì)PAH引起的癥狀有明顯改 善，可緩解進(jìn)行性PAH引起的左室 充盈壓升高及其伴隨的呼吸困難 和端坐呼吸。第三十四張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 中藥及有效成份 粉防已堿、川芎嗪、前胡、丹參、 當(dāng)歸等第三十五張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 抗PAH藥物作用新靶點(diǎn) 5-HT1B受體和5-HTT在肺動(dòng)脈高壓病理機(jī)制中 具有非常重要的意義。阻斷5HT1B和 5HTT不僅 阻斷5HT引起的肺血管收縮增強(qiáng)，重構(gòu)和肺內(nèi) 小血管微血栓的形成，而且可阻斷5-HT與其 它生物學(xué)活性物質(zhì)的促PAH形成的協(xié)同作用， 因此,5HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動(dòng)脈高 壓藥物治療作用的新靶點(diǎn)。第三十六張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4、展望 前列環(huán)素持續(xù)靜脈給藥對(duì)重度PAH是一種有效的手段， 但用藥方法繁瑣，復(fù)雜且不方便。 （1）近年來(lái)注意力集中于探索前列環(huán)素或其它類似 藥物，更好的用藥方法。新的前列環(huán)素類似藥 物有口服制劑,如貝前列素（beraprost）和一 種吸入劑伊洛前列素(illoprost)，皮下制劑 UT-15 (Uniprost) 較前列環(huán)素作用更持久， 可皮下給藥。第三十七張，PPT共四十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2） 目前，正在開發(fā)許多內(nèi)皮素桔抗劑， 內(nèi)皮素拮抗劑波生坦（bosent