缺血性腦血管并藥物治療進展

1、關于缺血性腦血管并的藥物治療進展第一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、概述 腦血栓形成、腦栓塞及短暫性腦缺血發(fā)作是造成缺血性腦血管病的重要原因。腦血栓多見于高血壓和腦動脈粥樣硬化，使血流緩慢，血液粘稠度升高，從而導致血栓形成，而腦栓塞常由心臟并發(fā)癥（如風心病、細菌性心內膜炎、心肌梗死、A粥樣硬化、二尖辨脫垂等）、胸部手術、氣胸、氣腹等氣體栓塞及脂肪、癌腫栓子等，進入腦動脈，二者均可以引起血管閉塞和腦梗塞（死）的發(fā)生。目前治療這類疾病主要是通過恢復腦組織的供血供氧和促進神經(jīng)功能的改善方面。第二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月缺血性腦損害的病理改變： 能量代謝障礙 ATP耗

2、竭，神經(jīng)元細胞 膜離子泵功能障礙，腦細胞水腫，以及神經(jīng)細胞合成RNA、神經(jīng)遞質和細胞成分功能障礙。 興奮性氨基酸（ EAAs ）增加 引起神經(jīng)末梢釋放谷氨酸并抑制其再攝取，導致胞外濃度明顯增加 ，引起神經(jīng)細胞變性壞死等神經(jīng)毒性。 第三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 Ca2+超載 大量的谷氨酸對EAAs-R的多種受體亞型的過度刺激導致Ca2+通道開放，大量Ca2+內流和細胞內Ca2+釋放，造成細胞內Ca2+超負荷，引起神經(jīng)細胞膜脂質釋放、細胞骨架蛋白和核酸解體、神經(jīng)元壞死。 花生四烯酸（AA)代謝產(chǎn)物增加 大量Ca2+內流，引起磷脂酶C和A2的激活，繼而導致了神經(jīng)細胞膜脂質釋放AA增

3、多。 AA經(jīng)脂氧化酶和環(huán)氧化酶途徑產(chǎn)生白三烯（LTs)和血栓素A2(TXA2)增多。第四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 血小板活化因子（PAF)通過神經(jīng)細胞膜脂質成分重構途徑生成增多。 LTs，TXA2， PAF等脂質降解產(chǎn)物引起腦血管強烈收縮、白細胞和血小板粘附、內皮細胞損傷、膜通透性增強、血腦屏障開放，加重腦水腫。 自由基生成增加與再灌注損傷 通過影響線粒體呼吸鏈、AA代謝途徑和白細胞途徑產(chǎn)生自由基；缺血再灌注也可大量生成自由基。自由基引起脂質過氧化反應，導致細胞膜通透性增強 、各第五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 種細胞器解體，加重腦水腫。 腦水腫加重腦缺血 腦缺

4、血引起的腦水腫可影響局部微循環(huán)，進而引起血流淤積、微血栓形成、腦灌流量減少。這些改變又加重腦缺血。再灌注后缺血灶相對于周圍腦組織處于高滲狀態(tài)，大量水分向缺血灶滲透，進一步加重腦水腫。腦水腫又導致顱內壓升高，嚴重者可發(fā)生腦疝，危及生命。第六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月缺血性腦血管病的治療原則： 改善缺血區(qū)血液供應 可阻斷腦梗死病理過程。包括：抗凝血藥、纖維蛋白溶解藥、抗血小板藥、 Ca2+拮抗藥、血管舒張藥等。 防治缺血性腦水腫 應用脫水藥物可以糾正腦缺血引起的細胞毒性腦水腫、血管源性腦水腫、顱內壓增高等。 血液稀釋藥 這類藥物能改善腦循環(huán)降低腦細胞比容、增加腦脊液、增多氧釋放。

5、第七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 神經(jīng)保護治療 應用腦血管保護劑等神經(jīng)保護藥旨在增加腦組織的血氧供應，改善腦組織代謝和促進大腦功能的恢復。第八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 二、防治缺血性腦血管病的藥物（一）改善缺血區(qū)血液供應的藥物 1.Ca2+拮抗藥 正常情況下，細胞內Ca2+ 濃度較低而細胞外則較高，這種細胞膜兩側的濃度梯度是靠細胞膜上的離子泵維持的，是一種耗能的主動轉運過程。腦缺血時，ATP迅速耗竭，導致大量Ca2+流入細胞內，并促進細胞內Ca2+ 釋放（內質網(wǎng)、線粒體中貯存的Ca2+ ）引起Ca2+ 超載，興奮性遞質谷氨酸釋放，造成缺血性腦損傷。 第九張，PP

6、T共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 Ca2+拮抗藥不僅能改善腦血管病引起的腦缺血，而且對神經(jīng)元有保護作用，能減輕缺血性腦損傷。其作用機制為：直接抑制Ca2+內流及細胞內Ca2+的釋放，松弛血管平滑肌，舒張腦血管，增加腦血流量，改善腦循環(huán)及腦代謝，間接地降低谷氨酸釋放，減輕其神經(jīng)毒性。 抑制血小板聚集，增強紅細胞變形能力，降低血液粘稠度。對抗Ca2+超載造成的腦損傷。 第十張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 臨床用于治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血管痙攣、腦供血不全、腦血栓形成、腦動脈硬化及腦栓塞等。常用藥物有：尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪等。第十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月

7、2.血管舒張藥：罌粟堿、川芎嗪 血管舒張藥應用范圍廣泛,這里主要介紹治療腦血管病方面的應用。 罌粟堿是阿片中提取的生物堿，亦可人工合成。它對大血管和小動脈平滑肌均有松弛作用。其作用機制與抑制組織中磷酸二酯酶，提高cAMP水平有關。主要用于腦血栓形成、腦栓塞和短暫性腦缺血發(fā)作。第十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 川芎嗪為川芎的主要成分，能舒張腦血管、改善腦循環(huán)、抑制環(huán)核苷磷酸二酯酶，提高血小板中cAMP含量，抑制TAX2的生物合成，降低血小板表面活性和抗血小板聚集等，對已經(jīng)聚集的血小板有解聚作用。臨床用于腦供血不全，腦血栓形成、腦栓塞等。第十三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年

8、6月 （二）防治缺血性腦水腫藥物 缺血性腦血管病所致腦水腫多屬細胞毒性和血管源性腦水腫的混合型，若不及時處理可發(fā)生腦疝，最終可因腦干、丘腦下部受壓而致死。藥物治療是控制腦水腫、搶救腦疝的重要治療方法。 甘露醇、山梨醇、甘油、高滲葡萄糖及尿素等脫水劑能提高血漿滲透壓，使腦水腫區(qū)腦組織水分轉入血漿中，使腦組織體積縮小，顱內壓降低。 第十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 （三）血液稀釋藥：低分子右旋醣苷 血液稀釋藥通過降低血細胞比容，增加腦脊液，增多氧釋放而改善腦循環(huán)。急性腦缺血常用低分子右旋醣苷，它是一種高滲膠體溶液，通過膠體滲透壓作用，使血管外水分向血管內轉移，產(chǎn)生稀釋血液擴充血容量

9、的效果。低分子右旋醣苷在血液中，可使RBC和血小板的負電荷增加，降低他們對血管壁的附著性，從而保持血管內壁的完整性和平滑性，使血液流暢，發(fā)揮抗血拴形成的作用，可降低死亡率。 第十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 （四）神經(jīng)保護治療藥 1. EAAs-R阻斷劑（興奮性氨基酸受體阻斷劑）： 腦缺血發(fā)生時，神經(jīng)細胞釋放出過多的EAAs。在EAAs的作用下，激活N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）、-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）和海人藻酸（KA）受體，引起Ca2+通道開放，細胞外Ca2+大量進入細胞內。第十六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 同時，EAAs

10、還可以激活代謝型受體引起三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）形成。 IP3可促進細胞內貯存的Ca2+釋放，使細胞內Ca2+濃度進一步升高，細胞內Ca2+ 超載反過來又促使更多的EAAs釋放，從而導致EAAs毒性反應擴展到其它細胞，細胞成分持續(xù)破壞最終導致神經(jīng)細胞死亡。 第十七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 NMDA-R阻斷劑： 美沙芬（MK-801）、右美沙芬（右甲嗎喃）等 NMDA-R阻斷劑對輕中度腦缺血時EAAs引起的神經(jīng)毒性有明顯對抗作用,但對重度腦缺血缺乏神經(jīng)元保護作用,這主要是由于不依賴NMDA-R的其他機制(VSCC、Na+=Ca 2+泵、AMPA等)仍然開放，靜脈

11、麻醉藥氯胺酮及苯環(huán)利啶是經(jīng)典的NMDA-R阻斷劑，目前已在期臨床試驗中用于治療腦卒中。 第十八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 AMPA-R阻斷劑: 喹啉雙酮、2，3-二羥基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔啉（NBQX）等可以抑制非NMDA-R的AMPA-R（AMPA是-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸鹽）。 AMPA-R在腦缺血中的作用比NMDA-R更為重要，阻斷這一受體可明顯減輕全腦缺血性損傷。 第十九張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 lubeluzole系苯丙噻唑的衍生物，也是一種非NMDA-R阻斷劑，可阻斷缺血后谷氨酸釋放并能降低K+誘導的細胞內Ca 2+增加

12、，也能阻斷谷氨酸介導的NO增加。在治療腦卒中的期臨床試驗結果表明，該藥能降低病死率和致殘率。第二十張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 2. 自由基清除劑 細胞內Ca2+超載能夠激活磷脂酶，從而水解細胞膜磷脂產(chǎn)生花生四烯酸和血小板激活因子（PAF），花生四烯酸代謝后可以產(chǎn)生自由基（OFR）和二十烷酸。自由基引發(fā)脂質過氧化直接損傷細胞膜，而二十烷酸與血小板激活因子（PAF ）可促進血管阻塞。 第二十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 使用自由基清除劑和脂質過氧化抑制劑可以有效地防治缺血性腦損傷，如酶類SOD、過氧化氫酶（CAT）、過氧化物酶（POD）、谷光甘肽氧化酶（GSH-PX

13、）、維生素類（Vit E、C）抗氧化劑（谷光甘肽）、脫水劑（甘露醇、葡萄糖）、酶抑制劑（別嘌呤醇）等。 第二十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 3. 溶栓與抗凝 使用溶栓和抗凝法是目前臨床上治療缺血性腦血管病的方法之一，可以使血管再通，提高治療效果。常用藥物有尿激酶、鏈激酶、纖溶酶原激活劑、那屈肝素等。第二十三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 4. 抗炎藥 腦梗塞后，缺血區(qū)內炎性細胞浸潤（WBC、淋巴細胞、巨噬細胞等），自由基增多，血管壁損傷，引起出血，水腫，組織壞死。 第二十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 糖皮質激素除了通過細胞膜穩(wěn)定作用拮抗腦水腫外，還有清除自由基和抑制細胞膜脂質過氧化作用，能減輕腦缺血損傷。 非甾體類抗炎藥前列環(huán)素、吲哚美辛（消炎痛）、阿司匹林等能抑制脂氧化酶，從而抑制脂質過氧化反應。第二十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 5. 腺苷轉運抑制劑 腺苷是腦內內源性