藥物的化學結(jié)構(gòu)與藥代動力

1、第二章 藥物的化學結(jié)構(gòu) 與藥代動力學第一節(jié) 引言 藥物與機體的相互作用1、機體對藥物的作用 （藥代動力學研究內(nèi)容）2、藥物對機體的作用 （藥效學研究內(nèi)容）對藥物進行物理和化學處置以整體分子和宏觀性質(zhì)為依據(jù)藥物與靶標(target或非靶標(off-target)分子間的相互作用。由分子中特定的原子或基團即微觀結(jié)構(gòu)決定。機體是個比較穩(wěn)定的系統(tǒng)，對內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的處置具有一定的規(guī)律性和穩(wěn)定性。藥物對機體的作用，因藥物分子的化學結(jié)構(gòu)不同，甚至是微小的變化，可引起不同的生物活性。結(jié)構(gòu)-藥代過程一定的規(guī)律Ariens：“為改變藥代動力學性質(zhì)而進行的分子改造，具有很大的自由度，藥物的分布主要取決于化合物

2、的整體性質(zhì)，如分配系數(shù)和極性等，而藥物和受體的相互作用，通常需要有特定的立體特征和電荷分布?！彼?物 的 屬 性理想的藥物* 特異的藥效學*良好的物化性質(zhì)、合理的藥代動力學* 盡可能低的不良反應(yīng)有效性可控性安全性這些取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)，諸多屬性凝集于化學結(jié)構(gòu)之中藥物的化學結(jié)構(gòu)藥代動力學性質(zhì)的關(guān)系對藥物分子設(shè)計有重要意義第二節(jié) 藥物的作用過程給藥劑型的崩解和有效成分溶解可供吸收藥物生物利用度吸收與蛋白結(jié)合藥物游離藥物產(chǎn)生藥理效應(yīng)的作用部位引起不良反應(yīng)的作用部位治療效果刺激毒副作用刺激失活產(chǎn)物活性化合物轉(zhuǎn)運形式代謝失活代謝活化組織結(jié)合 排泄藥劑相藥代動力相藥效相藥物在體內(nèi)的主要過程一、藥劑相(p

3、harmaceutical phase)決定用藥效率。決定因素：適宜的給藥途徑、適當?shù)乃幬飫┬?、制劑的質(zhì)量生物等效性問題（同一種藥物，改變賦形劑或制劑工藝，精制原料藥用的溶劑的改變所導致晶型的不同，都會改變藥物分散和吸收 ）二、藥代動力相(pharmacokinetic phase)包括藥物吸收入血液、組織和器官分布、血漿蛋白或體內(nèi)成分非特異性結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化、排泄等(ADME)。藥物進入機體后，吸收入血液的藥量和速率固有特征藥物的化學結(jié)構(gòu)決定ADME等各環(huán)節(jié)。三、藥效相(pharmacodynamic phase)考察藥物對機體的作用，更受關(guān)注。藥物在作用部位與生物靶點發(fā)生相互作用，通過放大作

4、用、級聯(lián)反應(yīng)或直接引發(fā)生物化學或生物物理變化，導致宏觀上可以觀測的效應(yīng)（治療效果/不良反應(yīng)）。對三個時相同時研究，最大限度的獲得特異性藥效、適宜的藥代，盡可能低的不良反應(yīng)三者屬于不同學科，研究處理的內(nèi)容和解決的問題不同藥物的化學結(jié)構(gòu)與藥代動力學的關(guān)系藥物化學的重要組成。第三節(jié) 藥代動力學及其參數(shù)藥代動力學：用動力學原理和方法研究藥物在體內(nèi)的ADME等過程速率變化的科學，并用科學模型定量地表述和預測這些過程。研究內(nèi)容：藥物劑量與藥理效應(yīng)的相互關(guān)系； 病理過程和正常狀態(tài)之間對藥物吸收和處置的區(qū)別；藥物制劑對生物利用度的影響。通過建立的數(shù)學模型，表征藥物濃度與時間的關(guān)系和其他有關(guān)參數(shù)，提示藥物的化學

5、結(jié)構(gòu)與ADME的關(guān)系，指導藥物分子設(shè)計、藥物劑型設(shè)計，并指導臨床用藥方案。參數(shù)：（1）表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd） ：給藥劑量與血液中初始濃度(C0)的關(guān)系 Vd = 劑量/ C0 單位：L/kg 表觀分布容積大，體內(nèi)存留時間長，清除慢。（2）消除率（clearance, Cl） 藥物在體內(nèi)消失的快慢，藥物經(jīng)過各種途徑消除的總和，包括腎排泄、膽汁排泄和代謝轉(zhuǎn)化等； 具有加和性； 消除率常數(shù): K消除 = Cl/Vd 單位：h-1（3）半衰期（half life） 體內(nèi)的藥物濃度或藥量降低50%所需的時間 表征藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化或排泄而

6、消除的快慢 符號：t1/2；單位：h或min （4）藥-時曲線下面積（area under concentration-time curve， AUC） 經(jīng)某種途徑給藥后，定時測定血藥濃度，可得出血藥濃度隨時間變化的曲線，反映血藥濃度的動態(tài)變化， 可得三個參數(shù)：曲線下面積（AUC，表征該時程內(nèi)的藥量）；藥物峰濃度（Cmax）；達峰時間（tmax）。(5) 生物利用度：藥物經(jīng)非靜注途徑，進入血液循環(huán)的速率與分量,常用F(%)表示?？诜锢枚龋篎 =1-E絕對生物利用度：同等劑量藥物分別口服/靜注給藥，測定一定時程的曲線下面積：F = AUC口服/AUC靜注化學結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì)-影響生物利用度的

7、主要因素;難溶性藥物的顆粒大小、晶型、劑型等及機體的生理狀態(tài)亦有影響。 （6）隔室（compartment）機體（系統(tǒng)），由一個或數(shù)個隔室組成隔室：藥物的動力學行為大致具有均一性。隔室模型：描述藥物在體內(nèi)的ADME過程的模型。屬抽象的概念，不受解剖學部位和生理學功能性限制，通過對吸收、分布和消除特征建立的數(shù)學模型，揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律。第四節(jié) 藥物的化學結(jié)構(gòu)與吸收吸收：藥物從給藥部位進入血液的過程，是通過生物膜的運動過程。藥物的吸收，血液中的藥物濃度，是討論藥代和藥效的前提。一、生物膜（一）組成由磷脂雙分子層構(gòu)成，層上鑲嵌有球蛋白，構(gòu)成有鑲嵌結(jié)構(gòu)的脂蛋白凝膠磷脂卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰絲

8、氨酸、磷脂酰乙醇胺球蛋白、小孔、轉(zhuǎn)運系統(tǒng)藥物穿越細胞膜，是從膜外的水溶液中分配脂質(zhì)相，然后到膜的另一側(cè)的水相中雙層磷脂結(jié)構(gòu)是熱力學穩(wěn)定的（二）過膜轉(zhuǎn)運方式1、被動擴散（passive diffusion）絕大多數(shù)藥物；穿越膜的速率主要取決于藥物的脂水分配系數(shù)。特點：（1）遵循Fick擴散定律，順濃度梯度擴散。 （2）無選擇性、無競爭抑制現(xiàn)象。 （3）無飽和現(xiàn)象。2、主動轉(zhuǎn)運（active transport）在細胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白(transporter) 作用下的藥物轉(zhuǎn)運(攝入或泵出)。特征：a、逆濃度梯度或逆電勢梯度轉(zhuǎn)運; b、不需要有特定的脂水分配系數(shù), 如：強極性藥物; c、被轉(zhuǎn)運藥物與轉(zhuǎn)

9、運蛋白(transporter)發(fā)生可逆性結(jié)合; d、需要能量, 消耗ATP; e、結(jié)構(gòu)相似藥物同一載體系統(tǒng)，有競爭作用，并受代謝抑制劑影響; f、有飽和性 g、主動轉(zhuǎn)運的物質(zhì)有高度的化學特異性如Na+、K+、葡萄糖經(jīng)腎小管上皮細胞的重吸收過程糖及氨基酸在腸道的吸收過程甲基多巴因結(jié)構(gòu)類似于內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)而被主動轉(zhuǎn)運吸收美法侖被細胞攝入認為是經(jīng)過L-苯丙氨酸載體機制進入的，D-構(gòu)型則不被轉(zhuǎn)運，活性也低3、膜孔擴散（pore diffusion） 溶于水或懸浮于水中的固體物質(zhì)與液體分開的過程。其速率取決于壓力梯度（即推動力）和顆粒與孔隙大小的比例，相差越大，越易濾過。?？字睆?10-10m，分子量

10、小于100的物質(zhì)，如尿素、乙二醇等。4、易化擴散（facilitated diffusion） 與主動轉(zhuǎn)運相似，需有特異蛋白載體參與，有飽和現(xiàn)象；但無能量耗費。其推動力是濃度梯度，這又類似于被動擴散。細胞攝入葡萄糖，甲氨蝶呤進入白細胞和小腸吸收維生素B12。5、離子對轉(zhuǎn)運（ion-pair-transport） 強解離性化合物水溶解度較大，能穿越細胞膜，在胃腸道中吸收，是靠與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成離子對，成為中性離子對復合物，以被動擴散的機制穿過脂質(zhì)膜。磺酸鹽或季銨鹽6、內(nèi)吞作用（endocytosis）大分子藥物、載體藥物或顆粒狀藥物可通過形成泡囊的方式進入細胞。凹陷藥物包封與質(zhì)膜分開細胞內(nèi)泡囊

11、消解釋放。吞噬作用、胞飲作用。多柔比星綴合于DNA分子上提高了向腫瘤組織攝入的選擇性。凝集素是以識別糖基為特征的膜受體蛋白，具有組織特異性，因而糖類常作為分子設(shè)計的選擇性載體。二、藥物在消化道的吸收（一）口腔（唾液pH6.0 ）經(jīng)口腔黏膜吸收親脂性藥物固體劑型需溶解時間，宜舌下用藥（如三硝酸醇酯類）可避免肝臟的首過效應(yīng)。（二）胃（ 空腹:pH1.42.1, 餐后:37 ）弱堿性藥物：不易吸收；弱酸性藥物：較易吸收；影響因素：胃的充盈度、食物種類、精神狀態(tài)總體：吸收有限。（三）小腸（pH7.5）小腸接觸面積較大（200m2），藥物停留時間較長，吸收最好。即使有相當大的離解度，也會因大面積的小腸絨

12、毛而被吸收。（四）大腸表面積小。大腸內(nèi)的菌叢可對未吸收藥物進行生物轉(zhuǎn)化或代謝活化而使其易吸收。直腸的血流較豐富，藥物可經(jīng)被動擴散吸收直接進入血液中，避免了口服時的胃腸道刺激和肝臟代謝。栓劑：有氣味的藥物或需晝夜連續(xù)用藥或喪失知覺的患者。 （五）首過效應(yīng)藥物自小腸吸收進入血液循環(huán)，首先經(jīng)門靜脈進入肝臟，有相當一部分藥物分子被代謝，使藥物活性降低。（六）肝腸循環(huán)定義：藥物自肝臟分泌到膽囊并進入十二指腸，小腸又將藥物吸收, 經(jīng)門靜脈再到達肝臟的過程。該循環(huán)直到藥物在肝臟中代謝或經(jīng)腎排泄完為止。肝腸循環(huán)是藥物長效的原因之一，也會引起藥物蓄積中毒。并非所有的藥物都有肝腸循環(huán)的作用。 （七）P-糖蛋白逆轉(zhuǎn)

13、作用P-糖蛋白：（多藥耐藥基因產(chǎn)物）分子量為170kD的膜蛋白，定位于小腸上皮細胞，具能量依賴性地將藥物從腸漿膜轉(zhuǎn)運到腸粘膜而排出到腔腸的作用，作為藥物外排泵，是藥物在小腸吸收的逆過程，是主動轉(zhuǎn)運，對藥物的腸道吸收起重要調(diào)節(jié)作用。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑：能夠抑制P-糖蛋白藥泵作用的物質(zhì)。 功能：抑制P-糖蛋白，使藥物逆P-糖蛋白泵藥方向轉(zhuǎn)運，提高藥物的吸收，有利于治療。三、藥物的化學結(jié)構(gòu)對吸收的影響1. 分子尺寸低質(zhì)量(MW)分子比高MW分子易被吸收，臨床應(yīng)用的藥物大多在400以下；2. 溶解度水溶解性是藥物吸收的先決條件。溶解速度吸收速度，吸收過程與劑型關(guān)系較?。蝗芙馑俣任账俣?，溶解速度是吸收的限

14、速步驟。同系列或同類型的固體物質(zhì)的水溶解度與其熔點關(guān)系密切。熔點越高，溶解度越小。別嘌呤醇及其衍生物的熔點和溶解度的關(guān)系 Rmp()溶解度（mmol/L）H(別嘌呤醇)3655.7320316.53例：熔點是決定這類化合物溶解度的主要因素。例： 熔點 溶解度R = H 阿糖腺苷 260 0.0018mol/L R = CHO 5-甲酰阿糖腺苷 175 0.12mol/L 3. 分配性分配系數(shù)：化合物的水溶性和脂溶性的物理量?；衔镌谟袡C相和水相中分配達到平衡時的濃度比。與吸收過程一般呈正相關(guān)關(guān)系。巴比妥類的分配系數(shù)與吸收的關(guān)系 4. 解離性解離度越高，吸收越差。解離度與化合物的解離常數(shù)和環(huán)境的

15、pH有關(guān)。pKa=pH+lg （酸） pKa=pH+lg （堿）例：胃腸道驅(qū)蟲藥，引入季銨離子。磺胺藥，引入解離性基團。琥珀磺胺噻唑酞磺醋胺5. 氫鍵和極性表面積(polar surface area,PSA)過多的氫鍵不利穿越生物膜和吸收;PSA與含有的氧、氮原子數(shù)量成正比，構(gòu)象對PSA有一定影響；F值與PSA呈S形曲線關(guān)系;被動擴散方式吸收的口服藥物PSA平均為1202, CNS藥物的PSA為60-702。 6. 化學結(jié)構(gòu)與吸收作用的定量關(guān)系 lgk = -a(lgP)2 + blgP clg(U/D) + dlgM + elg+ f 其中l(wèi)gk：吸收速率常數(shù)的對數(shù)；P：分配系數(shù)； （U/

16、D)：解離度；M：分子量；：立體因素。 中性化合物或pKa相同的化合物，lg（U/D）為常數(shù)，若分子量或立體因素相近，方程簡化為 lgk = -a(lgP)2 + blgP + c 說明化合物的分配系數(shù)決定吸收速率，二者多呈拋物線關(guān)系。第五節(jié) 藥物的化學結(jié)構(gòu)與分布特異性分布-藥物具有選擇性作用的前提。分布過程：穿越毛細血管轉(zhuǎn)運到組織器官。 分布速率-取決于血流量,血流豐富，迅速達平衡;分布程度- 取決于化學結(jié)構(gòu)、環(huán)境pH、血漿蛋白結(jié)合率; 毛細血管：有機分子（除蛋白質(zhì)等大分子）可自由穿越； 管壁上孔隙可通透水溶性小分子或離子。 血腦屏障：有較高脂溶性的藥物（lgP：0.9 2.7）。一、分子大

17、小對分布的影響分子量100，可穿過毛細血管壁上的小孔；分子量300，可穿越毛細血管壁；分子與血漿蛋白結(jié)合，不能穿越細胞膜或血管壁。二、親脂性對分布的影響決定藥物擴散速度因素：藥物的濃度梯度； 擴散常數(shù)（與分配系數(shù)有關(guān)）。三、電荷對分布的影響藥物呈離解狀態(tài)或帶電荷，難透過細胞膜和血腦屏障。有機胺類：生理條件，部分進入中樞神經(jīng)；季銨化，無中樞作用。四、藥物的化學結(jié)構(gòu)與組織成分或蛋白結(jié)合的關(guān)系藥物與體內(nèi) 成分的結(jié)合影響因素：親脂性：越強，與組織蛋白或脂肪組織親和力高，結(jié)合強，長效。如：洋地黃毒苷（t1/2 40-50h） 引入疏水性基團（烷基、芳環(huán)基、鹵素），增加與蛋白結(jié)合親和力；引入極性基團（氨基

18、、羥基、羧基），疏水性降低與蛋白結(jié)合作用降低。其他因素：電性、氫鍵、立體性等。特異性結(jié)合：引發(fā)生物效應(yīng)的起因， 與藥物的特異性結(jié)構(gòu)有關(guān)。非特異性結(jié)合：藥物與體內(nèi)蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的可逆 結(jié)合，不直接影響療效，影響藥 代過程，間接影響受體部位藥物 有效濃度。第六節(jié) 藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物轉(zhuǎn)化一、藥物代謝的兩個階段(相、相)生物轉(zhuǎn)化：藥物或其他外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生的化學變化。結(jié)果：增加極性和水溶性，以利于排出體外；但有時會產(chǎn)生有害物質(zhì)。*生物轉(zhuǎn)化不一定使藥物失去活性。*藥物的代謝產(chǎn)物可因與正常生物大分子（如DNA）共價結(jié)合，引起突變或致癌作用。分類：相代謝：氧化、還原、水解，引入或暴露出極性基團； 相代謝

19、：極性基團與體內(nèi)成分經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的軛合物。部位：肝臟重要酶系: 細胞色素P450單氧合酶：50余種 與代謝相關(guān)：CYP1、CYP2、CYP3、 CYP4黃素單氧合酶（FMO）:主要氧化親核性較強的N、S、P原子，不直接氧化碳原子;其他單氧合酶： 可溶性醇脫氫酶和醛脫氫酶：催化醇、醛的氧化。 黃嘌呤氧化酶：主要存在肝、腸、腎臟。 單胺氧化酶：催化氧化脫胺作用。二、氧化1. 烷基的羥化反應(yīng)一般發(fā)生在功能基的位，烷基末端(-氧化)、烷基末端倒數(shù)第二個碳原子(-1氧化)氧化作用具有立體選擇性氧化代謝具有種屬特異性2. 脂環(huán)的羥化飽和脂環(huán)易羥化，芳香環(huán)上不易脂環(huán)引入羥基

20、有順、反異構(gòu)的區(qū)別。3. 芳環(huán)的羥化芳香環(huán)-CYP氧化酶氧化,經(jīng)環(huán)氧化,生成酚羥基化合物，或經(jīng)谷胱甘肽開環(huán)成硫醚氨酸。芳烴環(huán)氧化合物重排成酚，伴有轉(zhuǎn)位芳環(huán)氧化生成的環(huán)氧化物可與體內(nèi)大分子中的親核基團反應(yīng)，產(chǎn)生毒性；與DNA發(fā)生取代反應(yīng)，引起細胞突變或致癌作用。分子中含單取代苯環(huán)，羥化主要在對位。4. 烯基的氧化CYP可催化碳-碳雙鍵加氧成環(huán)氧物5. 胺基的N-脫烷基化、氧化脫胺和N-氧化作用N-脫烷基化和氧化脫胺是一個過程的兩個側(cè)面本質(zhì)：C-N鍵的斷裂條件：與氮相連的烷基碳上應(yīng)有氫原子（-氫）芳香伯胺和含氮雜環(huán)芳烴不發(fā)生C-N斷裂，而是N-氧化作用環(huán)磷酰胺的氧化代謝產(chǎn)物是抗癌作用的活性體酰芳胺

21、的N-羥基化變成活潑中間體，毒性增加。6. 醚的O-脫烷基化7. 含硫化合物的氧化S-脫烷基化：脫硫：S-氧化：8. 其他氧化過程三、還原1. 羰基還原酮的還原有立體特異性2. 硝基及偶氮化合物的還原硝基的還原 亞硝基、羥胺（毒性大）芳香氨基四、水解酶水解有立體異構(gòu)選擇性如：奧沙西泮琥珀酸單酯，S（+）型易水解，R（-）型不易水解。酰胺的水解比相應(yīng)羧酸酯慢 嗎啡）。葡萄糖醛酸與藥物軛合的部位功能基藥物結(jié)構(gòu)羥基伯醇三氯乙醇仲醇奧沙西泮叔醇叔丁醇酚基己烯雌酚烯醇4-羥基香豆素羧基芳羧基4-羧基苯甲酸脂羧基2-乙基戊酸氨基芳胺磺胺羧酰胺甲丙氨酯磺酰胺磺胺噻唑硫基硫醇和二硫化合物雙硫侖葡萄糖醛酸與藥物

22、軛合的部位2. 硫酸軛合過程：無機硫酸鹽腺苷-5磷酰硫酸鹽（APS)3-磷酸-腺苷- 5磷酰硫酸鹽（PAPS） PAPS的硫酸基轉(zhuǎn)到底物上 含酚基的藥物易被硫酸化3. 乙酰化伯胺的主要扼合反應(yīng)結(jié)果：毒性降低過程：4. 甲基化結(jié)果：水溶性不增高，活性降低,少見。 特例：去甲腎上腺素腎上腺素 去甲嗎啡嗎啡 叔胺季銨鹽 有利于水溶性和排泄活性增高過程：a、輔酶S-腺苷甲硫氨酸的生物合成 b、活化的甲基被轉(zhuǎn)移，由甲基轉(zhuǎn)移酶催化5. 與甘氨酸、谷氨酰胺的軛合6. 與谷胱甘肽或硫醚氨酸的軛合谷胱甘肽，強親核試劑，解毒親電基團：鹵化物、硫酸酯、磺酸酯、有機磷酸酯、 芳環(huán)上缺電子化合物、環(huán)氧化合物、， -不飽

23、和系統(tǒng)六、影響藥物代謝的因素1. 年齡代謝差異在新生嬰兒表現(xiàn)最明顯。新生嬰兒氧化酶和軛合酶活性比成年人低。例：甲磺丁脲被細胞色素P450氧化代謝, 成人半衰期8h；嬰兒40h。 老齡人藥物代謝酶活性衰減，能力降低。2. 種屬和株系的差異3. 遺傳因素 人類對藥物的生物轉(zhuǎn)化有顯著的個體差異 例：異煙肼的乙酰化 紐因特人和東方人種：快速 埃及人：慢速 苯妥因、保泰松、雙香豆素、去甲替林4. 性別差異（代謝方式及速率）成年雄性大鼠 雌性大鼠如：氨基比林的N-脫甲基化 環(huán)己烯巴比妥的氧化 鄰氨基酚的葡醛酸化 微粒體氧化作用男女人群對煙堿和阿司匹林的代謝有差別。并非所有藥物的代謝都有性別差異，相當一些外

24、源性物質(zhì)的代謝速率無性別區(qū)別。5. 酶的誘導定義：藥物代謝酶被藥物、殺蟲劑或多環(huán)芳烴激活的過程。結(jié)果：增加了該酶系的新合成量，增加藥物代謝速率，降低藥物作用持續(xù)時間。誘導劑被增加代謝的藥物苯巴比妥及其他巴比妥香豆素類抗凝血藥，苯妥英，氫化可的松，睪丸素，膽紅素，維生素D，對乙酰氨基酚，口服避孕藥格魯米特（Glutethimide）格魯米特，華法令（Warfain）保泰松氨基比林，氫化可的松甲丙氨酯（Meprobamate）甲丙氨酯乙醇苯巴比妥，甲磺丁脲利福平(Rifampicine)利福平，環(huán)己烯巴比妥，甲磺丁脲，香豆素類抗凝血藥，口服避孕藥，美沙酮，地高辛苯妥英氫化可的松，去甲替林，口服避孕藥灰黃霉素(Griseofulvin)華法令卡馬西平卡馬西平，華法令，苯妥英藥物對人體代謝酶的誘導作用 6. 酶的抑制結(jié)果：藥物蓄積，延長作用時間，增強不良反應(yīng)。機理：底物的競爭作用;干擾蛋白質(zhì)的合成,使藥物代謝酶失活