藥物化學(xué)資料：擬膽堿藥和抗膽堿藥

1、PAGE 擬膽堿藥和抗膽堿藥(Cholinergic and Anticholinergic Drugs)一、單項(xiàng)選擇題下列藥物中哪一個(gè)屬于M膽堿受體激動(dòng)劑APhysostigmine BGalantamine CScopolamine DPilocarpine下列哪種敘述與膽堿受體激動(dòng)劑不符A乙酰膽堿的乙?；糠譃榉辑h(huán)或較大分子量的基團(tuán)時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)槟憠A受體拮抗劑B乙酰膽堿亞乙基橋上位甲基取代，由于M樣作用大大增強(qiáng)，故成為選擇性M受體激動(dòng)劑CBethanechol Chloride作用較乙酰膽堿強(qiáng)而持久D中樞M膽堿受體激動(dòng)劑是潛在的抗老年癡呆藥物Neostigmine Bromide的化學(xué)名是氯

2、化2-(氨基甲酰)氧基-N,N,N-三甲基-1-丙銨溴化3-(二甲氨基)甲酰氧基-N,N,N-三甲基苯銨N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫噸-9-甲酰)氧基乙基-2-丙胺溴化物1,1-(2,3,5,16,17)-3,17-雙-(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基雙1-甲基哌啶鎓二溴化物下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是ANeostigmine Bromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲?；?，水解釋出原酶需要幾分鐘BNeostigmine Bromide結(jié)構(gòu)中N, N-二甲氨基甲酸酯較Physostigmine結(jié)構(gòu)中N-甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定

3、C中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆D有機(jī)磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑下列哪個(gè)與Atropine Sulfate不符A化學(xué)結(jié)構(gòu)為二環(huán)氨基醇酯類 B具有左旋光性C顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng) D堿性條件下易被水解Atropine 的水解產(chǎn)物是A山莨菪醇和托品酸 B托品（莨菪醇）和左旋托品酸C托品和消旋托品酸 D莨菪品和左旋托品酸以下敘述哪個(gè)不正確A托品（莨菪醇）結(jié)構(gòu)中C1、C3、C5為手性碳原子，具旋光性B托品酸結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性碳原子，具旋光性C山莨菪醇結(jié)構(gòu)中C1、C3、C5、C6為手性碳原子，具旋光性D莨菪品（東莨菪醇）結(jié)構(gòu)中有三個(gè)手性碳原子，由于內(nèi)消旋無旋光性下列合成的M膽堿受體拮抗劑分

4、子中，具有9-呫噸甲?；Y(jié)構(gòu)的是A格隆溴銨 B鹽酸苯海索 C溴丙胺太林 D甲溴貝那替嗪Pancuronium Bromide與下列哪個(gè)藥物的用途相似A甲睪酮 B奧美溴銨 C苯丙酸諾龍 D維庫溴銨下列哪項(xiàng)不符合氯琥珀膽堿的性質(zhì)A為酯類化合物，難溶于水 B為季銨鹽類化合物，極易溶于水C在血漿中極易被酯酶水解，作用時(shí)間短 D為去極化型肌松藥下列有關(guān)M膽堿受體的描述哪個(gè)不正確A蕈毒堿是M受體激動(dòng)劑BM受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族C當(dāng)乙酰膽堿與M受體結(jié)合時(shí)，心收縮力減弱，心率減慢；腺體分泌增強(qiáng)DM受體激動(dòng)時(shí)，動(dòng)脈血管收縮下列有關(guān)N膽堿受體的描述哪個(gè)不正確A煙堿是N受體激動(dòng)劑B外周N受體屬于配體門控受體家族

5、，本身既是受體，又是離子通道C乙酰膽堿與N1受體結(jié)合可使自主神經(jīng)節(jié)興奮，血壓降低D乙酰膽堿與N2受體結(jié)合可使骨骼肌收縮下列生物堿何者為蕈毒堿A B C D 下列生物堿何者為煙堿A B C D 下列哪個(gè)是氯貝膽堿A B C D 下列結(jié)構(gòu)中哪個(gè)是 AnisodamineA B C D 哌侖西平的結(jié)構(gòu)是A B C D 二、填空題乙酰膽堿的生物合成在 內(nèi)完成，由絲氨酸脫羧酶將 脫羧，再經(jīng)膽堿N-甲基轉(zhuǎn)移酶催化 生成膽堿，然后由膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶催化，將乙?；梢阴］o酶A轉(zhuǎn)移至膽堿，從而合成乙酰膽堿。乙酰膽堿的降解是由 催化水解為膽堿和乙酸而失活。對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，認(rèn)為其分子中 對(duì)其內(nèi)在活性和與受體

6、的親和力是必需的；當(dāng)在亞乙基鏈上，季氮原子的位引入甲基時(shí)，由于 不易被膽堿酯酶水解，作用較持久；酰基部分為乙酰基或 時(shí)作用好，若將乙?；系臍湓佑帽交颦h(huán)己基等較大的基團(tuán)取代時(shí)，則顯示 活性。Pilocarpine為M膽堿受體 劑，由于分子結(jié)構(gòu)中有 ，在堿性（NaOH）條件下會(huì)水解生成 ，失去活性。Pilocarpine在堿性條件下C-3位發(fā)生 ，生成無活性的 。臨床用Pilocarpine硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療 。但眼部 較低限制了應(yīng)用。將其內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán)，并將生成的羧基和羥基分別酯化，制得 增強(qiáng)的前藥，結(jié)構(gòu)式為 。Physostigmine為 抑制劑，分子中 結(jié)構(gòu)對(duì)活性是必需

7、的。Physostigmine 性質(zhì)不穩(wěn)定易被水解，生成 后，易被氧化變色。Neostigmine Bromide為 抑制劑。臨床用于重癥肌無力，與其結(jié)構(gòu)類似，但作用時(shí)間較長(zhǎng)的藥物為 。Neostigmine Bromide可如下制備： 。Atropine是由 與消旋托品酸所生成的酯。它有兩種穩(wěn)定的構(gòu)象，一種為 環(huán)呈船式，另一種為 環(huán)呈 。托品結(jié)構(gòu)中有 個(gè)手性碳原子，分別在 位，但由于 無旋光活性。Atropine用 加熱處理時(shí)，發(fā)生硝基化反應(yīng)，生成三硝基衍生物；再加入氫氧化鉀醇液和一小粒固體氫氧化鉀，初顯 色，繼變?yōu)?色，最后顏色 。此反應(yīng)稱為 反應(yīng)，是托品酸的專屬反應(yīng)。反應(yīng)過程是 。Sco

8、polamine是由莨菪品與 所成的酯 ，莨菪品與托品結(jié)構(gòu)不同處僅在于6,7位間有一個(gè) 。Anisodamine化學(xué)結(jié)構(gòu)與Atropine很相似，與后者不同處為在 位有 取代。丁溴東莨菪堿用作解痙藥，中樞副作用降低，胃腸道平滑肌解痙作用增強(qiáng)，其原因是將Scopolamine制成 后，使分子的 減弱，不易透過血腦屏障的緣故。溴丙胺太林可如下制備： 。 Pancuronium Bromide為甾類合成神經(jīng)肌肉阻斷劑，同類藥物尚有Vecuronium Bromide，兩者化學(xué)結(jié)構(gòu)區(qū)別僅在2位取代基不同，前者2位取代基為 ，后者2位取代基為 。Suxamethonium Chloride為 型肌松藥，

9、化學(xué)結(jié)構(gòu)為丁二酸與 的二元酯，在血漿中迅速被 催化水解，持續(xù)時(shí)間短暫。三、名詞解釋題cholinergic drugsacetylcholinesterase inhibitors（AChEI）anticholinergic drugsnondepolarizing neuromuscular blocking agentsdepolarizing neuromuscular blocking agents四、問答題根據(jù)Pilocarpine的化學(xué)結(jié)構(gòu)，討論其穩(wěn)定性，寫出反應(yīng)式。Physostigmine遇光、熱、空氣易變淡紅或紅色，試說明原因，寫出反應(yīng)式。Neostigmine Bromid

10、e在堿性溶液中不穩(wěn)定，其氫氧化鈉溶液，加熱并加入重氮苯磺酸試液后會(huì)呈紅色。寫出反應(yīng)式。簡(jiǎn)述膽堿酯酶復(fù)活劑解磷定（Pralidoxime）的作用機(jī)理。簡(jiǎn)述Atropine的立體化學(xué)。根據(jù)Scopolamine的化學(xué)結(jié)構(gòu)，討論其穩(wěn)定性，寫出反應(yīng)式。比較Atropine及合成抗膽堿藥與乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)在與膽堿受體作用時(shí)的關(guān)系。合成M膽堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有哪些異同點(diǎn)？試從氯琥珀膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)討論其化學(xué)穩(wěn)定性，作用持續(xù)時(shí)間與體內(nèi)代謝過程的關(guān)系。參考答案一、單項(xiàng)選擇題1D 2B 3B 4D 5B 6C 7A 8C9D 10A 11D 12C 13A 14C 15B 16C17A二、填空題膽堿

11、能神經(jīng)末梢；絲氨酸；甲基化；乙酰膽堿酯酶正離子基團(tuán)；甲基的空間位阻作用；氨基甲?；?；拮抗激動(dòng)；內(nèi)酯環(huán)；毛果蕓香酸鈉差向異構(gòu)化；異毛果蕓香堿原發(fā)性青光眼；生物利用度；脂溶性；乙酰膽堿酯酶；甲氨基甲酸酯；毒扁豆酚堿乙酰膽堿酯酶；溴吡斯的明；托品（莨菪醇）；哌啶；哌啶；椅式3；1位、3位和5位；內(nèi)消旋發(fā)煙硝酸；紫堇；暗紅；消失；Vitali； (-)-托品酸；-取向的橋氧基團(tuán)6；羥基溴化丁基季銨鹽；親脂性；1-甲基哌啶基；哌啶基去極化；二分子氯化膽堿；膽堿酯酶三、名詞解釋題cholinergic drugs 擬膽堿藥：是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為膽堿受體激動(dòng)劑、

12、乙酰膽堿酯酶抑制劑和促乙酰膽堿釋放藥物三種類型。其中M受體激動(dòng)劑、N受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。乙酰膽堿酯酶抑制劑和促乙酰膽堿釋放藥物則屬于間接作用的擬膽堿藥。擬膽堿藥在臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；緩解肌無力；治療阿爾茨海默癥及其他老年性癡呆；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛；具有N樣作用的擬膽堿藥還可緩解帕金森癥。acetylcholinesterase inhibitors（AChEI） 乙酰膽堿酯酶抑制劑：又稱為抗膽堿酯酶藥（Anticholinesterases），通過對(duì)乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制，導(dǎo)致乙酰膽堿（ACh）在

13、突觸處的積聚，延長(zhǎng)并增強(qiáng)ACh的作用。不與膽堿能受體直接作用，屬于間接擬膽堿藥。臨床用藥有毒扁豆堿（Physostigmine），溴新斯的明（Neostigmine Bromide），溴吡斯的明（Pyridostigmine Bromide）等。主要用于治療重癥肌無力和青光眼及抗早老性癡呆。anticholinergic drugs 抗膽堿藥：即膽堿受體拮抗劑（cholinoceptor antagonists），主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用的藥物。按藥物作用靶點(diǎn)分為M受體拮抗劑和N受體拮抗劑，后者又根據(jù)N受體亞型和作用部位分為神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1受體拮抗劑）和神經(jīng)肌肉阻斷劑（N2受體

14、拮抗劑）。M受體拮抗劑臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。神經(jīng)節(jié)阻斷劑主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，臨床用于治療重癥高血壓。神經(jīng)肌肉阻斷劑導(dǎo)致骨骼肌松弛，臨床用作麻醉輔助藥。nondepolarizing neuromuscular blocking agents 非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑：又稱非去極化型肌松藥，屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類藥物和ACh競(jìng)爭(zhēng)，與運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2膽堿受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了ACh與N2受體結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥。當(dāng)給予抗膽堿酯酶藥后，可使神經(jīng)肌肉阻斷作用逆轉(zhuǎn)，在使用中容易控制，比較安全，臨

15、床用肌松藥多為此類。例如泮庫溴銨、苯磺阿曲庫銨等。depolarizing neuromuscular blocking agents 去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑：又稱去極化型肌松藥，屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類藥物與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。由于多數(shù)去極化型肌松藥不易被乙酰膽堿酯酶分解破壞，其作用類似過量的乙酰膽堿長(zhǎng)時(shí)間作用于受體，因此本類藥物過量時(shí)不能用抗膽堿酯酶藥解救，使用不安全，應(yīng)用較少。僅氯化琥珀膽堿，由于易被血漿膽堿酯酶水解失活，持續(xù)時(shí)間短暫，易于控制，臨床用于氣管插管術(shù)，也可緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣。四、

16、問答題Pilocarpine的化學(xué)結(jié)構(gòu)中有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易被水解開環(huán)生成無活性的毛果蕓香酸鈉。Pilocarpine結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性碳原子，在堿性條件下，C-3位發(fā)生差向異構(gòu)化生成無活性的異毛果蕓香堿。反應(yīng)式如下：Physostigmine分子中具有甲氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)，易被水解失去活性，生成毒扁豆酚堿（Eseroline）。由于有游離酚羥基，易被氧化為紅色的依色林紅（Rubreserine）。依色林紅含有醌式結(jié)構(gòu)，可進(jìn)一步氧化生成依色林藍(lán)、依色林棕。Neostigmine Bromide的氫氧化鈉溶液，加熱即水解生成間二甲氨基酚鈉鹽，加入重氮苯磺酸試液后，偶合成偶氮化合物而顯紅色。反應(yīng)式

17、如下：有機(jī)磷酸酯類與乙酰膽堿酯酶（AChE）反應(yīng)，生成的磷酰化乙酰膽堿酯酶的水解速率非常慢，很難經(jīng)水解重新釋放出活性的AChE，產(chǎn)生中毒癥狀。解磷定為吡啶甲醛肟季銨鹽，分子中季銨正離子與磷酰化的AChE負(fù)離子部位有親和性，分子中肟基的親核性氧原子，進(jìn)攻磷?；阴Ｄ憠A酯酶的磷原子，通過親核性反應(yīng)斷裂酶中絲氨酸原子與磷原子間的酯鍵，重新釋放出活性的AChE。阿托品（Atropine）為托品（Tropine，莨菪醇）與消旋托品酸的酯。托品為3-羥基托烷，有兩種處于平衡的穩(wěn)定構(gòu)象，分別為哌啶環(huán)呈椅式或船式構(gòu)象，通常采用能量較低的椅式構(gòu)象表達(dá)。托品結(jié)構(gòu)中C-1、C-3、C-5為手性碳原子，但由于內(nèi)消旋，

18、故無旋光性。托品酸（Tropic acid）為-羥甲基苯乙酸，具有一個(gè)手性碳原子，天然的(-)-Tropic acid具有S構(gòu)型，其與托品形成的酯為(-)-莨菪堿。Atropine為(-)-莨菪堿的外消旋體，無旋光活性。Scopolamine為莨菪品（Scopine，東莨菪醇）與托品酸（Tropic acid）的酯，當(dāng)遇酸或堿加熱時(shí)水解，先生成托品酸和莨菪品，繼而因莨菪品結(jié)構(gòu)中三元氧環(huán)不穩(wěn)定，異構(gòu)化為莨菪靈（Scopoline）。Scopolamine具左旋光性，遇稀堿液時(shí)易發(fā)生消旋化反應(yīng)，生成外消旋體，左旋體活性為消旋體的2倍。Atropine及合成抗膽堿藥均具有與乙酰膽堿相似的正離子部分及酯鍵兩部分結(jié)構(gòu)，與乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)不同處為分子的另一端，抗膽堿藥分子具有較大的環(huán)狀取代基團(tuán)（R1=R2=苯基或R1=苯基、R2=環(huán)己基等，也可為雜環(huán)。R3為羥基或羥甲基活性增強(qiáng)）。M膽堿受體拮抗劑與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)同一受體，正離子部位可與受體的負(fù)離子部位結(jié)合，而抗膽堿藥分子中的環(huán)狀基部分可通過疏水鍵或范德華力與受體形成附加結(jié)合，阻斷乙酰膽堿與受體結(jié)合，呈現(xiàn)抗膽堿作用。相同點(diǎn)：合成M膽堿受體激動(dòng)劑與大部分合成M膽堿受體拮抗劑都具有與乙酰膽堿相似的氨基部分和酯基