免疫抑制劑環(huán)孢素CsA及血藥濃度解讀

1、免疫抑制劑環(huán)孢素及血藥濃度解讀單位：XXX匯報人：XXX1環(huán)孢素藥物介紹3血藥濃度檢測目錄 CONTENTS2藥物代謝動力學(xué)1970年，一位旅行者來到挪威一個高原度假，一望無際的地面遍布各式各樣的石頭，這位旅行者是一個藥廠微生物研究人員，他在度假的時候出于職業(yè)習(xí)慣，帶走了當(dāng)?shù)氐囊恍〈寥溃瑳]想到這袋土壤里面有一種絲狀真菌菌株，會分泌一種化合物，那就是環(huán)孢素。1.1 發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素（Cyclosporin. A、 CsA、環(huán)孢素A或環(huán)孢多肽A等），作為藥物發(fā)現(xiàn)史上第一個選擇性免疫抑制劑，開創(chuàng)了免疫抑制治療的新時代，讓器官移植成為可能。從1971年從真菌代謝物中被發(fā)現(xiàn)開始，環(huán)孢素的開發(fā)幾經(jīng)曲折，終于在

2、1983年被FDA批準(zhǔn)上市，用于器官移植。歷時近40年，環(huán)孢素成為了臨床應(yīng)用最廣泛的免疫抑制劑之一，主要用于器官移植、腎臟疾病和自身免疫性疾病等，也仍然是國內(nèi)外相關(guān)指南推薦的常用免疫抑制劑之一。1.1 簡介環(huán)孢素是霉菌生成的一種脂溶性環(huán)狀十一肽化合物。它可選擇地作用于T淋巴細(xì)胞活化初期。輔助性T細(xì)胞被活化后可生成增殖因子白細(xì)胞介素2，環(huán)孢素可抑制其生成；但它對抑制性T細(xì)胞無影響。它的另一個重要作用是抑制淋巴細(xì)胞生成干擾素。它對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞無影響。因而環(huán)孢素不同于細(xì)胞毒類藥物的作用，它僅抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫而不致顯著影響機(jī)體的一般防御能力。1.1 藥理作用移植器官移植-預(yù)防異體移植物

3、的排斥反應(yīng)，包括腎、肝、心、肺、心肺聯(lián)合和胰移植。 治療曾接受其它免疫抑制劑的患者所發(fā)生的移植物排斥反應(yīng)。 骨髓移植-預(yù)防骨髓移植排斥反應(yīng)。 預(yù)防和治療GVHD。1.2 適應(yīng)癥非移植性適應(yīng)癥內(nèi)源性葡萄膜炎* 活動性有致盲危險的中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常規(guī)療法無效或產(chǎn)生不可接受的不良反應(yīng)者。銀屑病異位性皮炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1.2 適應(yīng)癥腎病綜合征特發(fā)性皮質(zhì)激素依賴性和拮抗性腎病綜合征 (活檢證實大多數(shù)病例為微小病變型腎病MCD或局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥FSGS)，傳統(tǒng)細(xì)胞抑制劑治療無效、但至少尚存在50%以上的正常腎功能的患者。應(yīng)用本品后，可緩解病情，或維持由其它藥物包括皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的緩解

4、作用，從而停用其它藥物。1.2 適應(yīng)癥除了某些情況需靜脈滴注環(huán)孢素濃縮液外，對大部分病例，推薦口服環(huán)孢素軟膠囊治療。每日總用量應(yīng)分兩次服用 (早上和晚上)環(huán)孢素血濃度的常規(guī)監(jiān)測是很重要的，可用單克隆抗體的放射免疫法來測定。該結(jié)果可用來決定本品的劑量，以達(dá)到預(yù)期的血藥濃度1.3 用法用量器官移植本品的治療應(yīng)于移植手術(shù)前12小時開始，10-15毫克/公斤/天，分二次給藥。此用量應(yīng)維持至術(shù)后1-2周。再根據(jù)血藥濃度逐漸減量至2- 6毫克/公斤/天，分兩次口服。在腎移植的受者中，當(dāng)環(huán)孢素血濃度低于50-100納克/毫升，從而增加發(fā)生排斥反應(yīng)的危險。當(dāng)本品與其它免疫抑制劑合用時 (如與皮質(zhì)激素合用，作為

5、三聯(lián)或四聯(lián)用藥的一部分)，開始用量為3- 6毫克/公斤/天，分兩次口服。1.3 用法用量骨髓移植移植前一天開始用藥，最好采用靜脈滴注。如果開始時即準(zhǔn)備口服本品，則應(yīng)于移植前一天給藥，推薦用量為12.5-15毫克/公斤/天。維持劑量約為12.5毫克/公斤/天，應(yīng)持續(xù)3- 6個月 (最好為6個月)。然后逐漸減量，直至移植后1年停藥。胃腸道疾患可能減少藥物吸收，該類患者需加大本品劑量或經(jīng)靜脈給藥。部分患者在停用環(huán)孢素后可能發(fā)生GVHD，但通常對再次用藥反應(yīng)良好。治療慢性輕度GVHD時，宜采用較小劑量的本品。1.3 用法用量內(nèi)源性葡萄膜炎開始劑量為5毫克/公斤/天，分兩次口服，直至炎癥緩解和視力改善。

6、療效不顯著者，其短期劑量可增至7毫克/公斤/天。如果單用本品不能有效地控制病情，為加速緩解和/或控制眼部炎癥，可配合皮質(zhì)激素全身給藥 (例如潑尼松0.2* 0.6毫克/公斤/天)。若病情在3個月內(nèi)仍無改善，則停用本品。為維持療效，本品劑量應(yīng)逐步減至最小有效量。在緩解期內(nèi)，本品的劑量不應(yīng)超過5毫克/公斤/天。1.3 用法用量銀屑病為緩解病情，推薦的初始劑量為2.5毫克/公斤/天，分兩次口服。若治療4周后病情無改善，可逐步每月增加0.5* 1.0毫克/公斤，但不應(yīng)超過5毫克/公斤/天。對某些需快速改善病情的病例，可將初始劑量調(diào)整至5毫克/公斤/天。為了維持療效各患者的劑量應(yīng)分別調(diào)整至最小有效量，但

7、不應(yīng)超過5毫克/公斤/天。如果癥狀持續(xù)緩解6個月以上，應(yīng)停用本品，盡管停藥后復(fù)發(fā)可能增加。1.3 用法用量異位性皮炎在成人和16歲以上的青年中，推薦劑量范圍為2.5- 5.0毫克/公斤/天，分兩次口服。若采用2.5毫克/公斤/天的初始劑量在2周內(nèi)未獲得滿意療效，則可迅速提高至5毫克/公斤/天的最高劑量。在非常嚴(yán)重的病例中，可能需用5毫克/公斤/天的初始劑量，才能迅速而有效地控制病情。長期應(yīng)用環(huán)孢素治療異位性皮炎的經(jīng)驗不多。故建議治療用期最長不應(yīng)超過8周。若采用5毫克/公斤/天的劑量，在1個月內(nèi)仍未獲滿意療效者，則停用本品。1.3 用法用量類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最初6周的推薦劑量為3毫克/公斤/天，分兩

8、次口服。若療效不明顯，劑量可逐漸增加至5毫克/公斤/天的最高量。若調(diào)整劑量后，3個月內(nèi)療效仍不顯著，則停用本品。此外，必須根據(jù)各人的耐受程度，分別調(diào)整維持劑量。本品可以與小劑量皮質(zhì)激素和/或非甾體類抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用。1.3 用法用量腎病綜合征為緩解癥狀，推薦劑量為：成人5毫克/公斤/天，兒童6毫克/公斤/天，分兩次口服。對腎功能不全卻又處于允許程度的患者，其初始劑量不應(yīng)超過2.5毫克/公斤/天 (成人血清肌酐超過200微摩爾/升，兒童超過140微摩爾/升時，則禁用本品)。若單用本品的療效不夠滿意，特別是耐皮質(zhì)激素的患者，推薦本品與小劑量皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。若3個月后，療效仍不滿意，則停用本品?；颊?/p>

9、所用劑量應(yīng)根據(jù)療效 (蛋白尿) 和安全性 (主要根據(jù)血清肌酐) 作個別調(diào)整。但成人不應(yīng)超過5毫克/公斤/天，兒童不應(yīng)超過6毫克/公斤/天。為維持療效，劑量應(yīng)逐漸減至最小有效量。1.3 用法用量 腎毒性：最常見，血清肌酐、尿素氮增高、腎小球濾過率降低。 肝毒性： 轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥 高血壓; 高鈣血癥; 低鎂血癥; 高尿酸血癥 神經(jīng)毒性：頭痛, 震顫, 腿部抽筋,抽搐 多毛，感染，腫瘤 胃腸道癥狀：腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐 齒齦增生1.4 不良反應(yīng)病毒感染時禁用該品：如水痘、帶狀皰疹等。對環(huán)孢素過敏者禁用。嚴(yán)重肝、腎損害、未控制的高血壓、感染及惡性腫瘤者忌用或慎用。1.5 禁忌癥注意某些藥物

10、或食物可能影響環(huán)孢素的血藥濃度。常見可以提高環(huán)孢素血藥濃度的藥物包括地爾硫卓、尼卡地平、維拉帕米、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、紅霉素、蘭索拉唑、雷貝拉唑、西咪替丁、甲基強(qiáng)的松龍、別嘌醇、甲氧氯普胺、秋水仙堿、胺碘酮、達(dá)那唑等，西柚汁也可以提高環(huán)孢素的血藥濃度?？梢越档铜h(huán)孢素和他克莫司血藥濃度的藥物包利福噴丁、利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、奧曲肽、奧利司他等。1.6 相互作用加用或停用這些藥物時需要密切監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度的變化。近年來，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，中藥五味子的提取物（主要成分為五味子甲素）也可以顯著提高環(huán)孢素的血藥谷濃度，減少藥物的使用劑量。另外兩個與五味子有關(guān)聯(lián)的藥物聯(lián)苯雙酯和

11、雙環(huán)醇都被報告可以降低環(huán)孢素濃度。目前臨床上經(jīng)常應(yīng)用五酯膠囊協(xié)助提高血藥濃度，以減少環(huán)孢素的使用劑量。因此，患者不應(yīng)隨意改變五酯膠囊的使用劑量。1.6 相互作用1環(huán)孢素藥物介紹3血藥濃度檢測目錄 CONTENTS2藥物代謝動力學(xué)口服給藥后，環(huán)孢素吸收不完全。環(huán)孢素的吸收程度取決于病人個體、病人人群和制劑。環(huán)孢素主要通過膽道消除，僅6%劑量(母體藥物和代謝物)通過尿排泄。環(huán)孢素在血液中的處置過程一般為兩相，末端半衰期約為8.4小時(518小時)。靜脈給藥后，腎或肝同種移植成年病人的環(huán)孢素血清除率(采用HPLC測定)約為57mL/min/Kg。心臟移植病人的環(huán)孢素血清除率似乎稍慢。2 藥代動力學(xué)吸

12、收口服給予環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)品)后、環(huán)孢素血濃度達(dá)峰時間(Tmax)為1.52.0小時。食物與環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)品)同服將使環(huán)孢素AUC和Cmax降低。在給予環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)品)前半小時內(nèi)進(jìn)高脂餐(669千卡，45g脂肪)使AUC下降13%，Cmax下降33%。低脂餐(667千卡，15g脂肪)的作用類似。2 藥代動力學(xué)吸收在11名首次肝移植病人考察了T管引流膽汁對環(huán)孢素吸收的影響。當(dāng)病人在伴有或不伴有T管引流膽汁時給予環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)品)，測定相對給藥前最大環(huán)孢素血藥濃度的變化，結(jié)果表明兩種情況下環(huán)孢素吸收差異極微：T管閉合與T管開放時的比值為6.941%(-55%68%)。2 藥代動力學(xué)吸收環(huán)孢

13、素很大程度上分布于血管外。據(jù)報道，實質(zhì)器官移植受者靜脈給藥期間的穩(wěn)態(tài)分布容積為35L/kg。在血液中，分布取決于濃度。約33%47%在血漿內(nèi)，4%9%在淋巴細(xì)胞內(nèi)，5%12%在粒細(xì)胞內(nèi)，41%58%在紅細(xì)胞內(nèi)。在高濃度，白細(xì)胞和紅細(xì)胞的結(jié)合力達(dá)到飽和。在血漿中，約90%環(huán)孢素與蛋白(主要是脂蛋白)結(jié)合。環(huán)孢素在人乳中有排泄(參見注意事項，乳母)。2 藥代動力學(xué)分布環(huán)孢素在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P-450A酶系廣泛代謝，以較小比例在胃腸道和腎臟代謝。環(huán)孢素的代謝可為同時給予的多種藥物所改變(參見藥物相互作用)。已從人膽汁、糞便、血液和尿液中鑒別出至少25種代謝物。這些代謝物的生物活性及其對毒性的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)

14、低于母體化合物。主要代謝物(M1、M9和M4N)分別由1-，9-和4-N-去甲基位的氧化而生成。2 藥代動力學(xué)代謝口服給予環(huán)孢素膠囊(非改進(jìn)品)達(dá)穩(wěn)態(tài)后，M1、M9和M4N血濃度的平均AUC分別為環(huán)孢素血濃度AUC的70%、21%和7.5%?；谀I移植穩(wěn)定病人(一項交叉試驗中給予環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)品)和環(huán)孢素膠囊(非改進(jìn)品)的13名病人)的血濃度數(shù)據(jù)及首次肝植病人(4名給予環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)品)，3名給予環(huán)孢素膠囊(非改進(jìn)品)的膽汁數(shù)據(jù)，M1、M9和M4N代謝物的劑量百分?jǐn)?shù)與給予環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)品)或環(huán)孢素膠囊(非改進(jìn)品)時相似。2 藥代動力學(xué)代謝僅0.1%環(huán)孢素以原形自尿液排泄。主要經(jīng)膽管消除，

15、僅6%劑量(母體藥物和代謝物)經(jīng)尿排泄。透析和腎衰均不能顯著改變環(huán)孢素的消除率。2 藥代動力學(xué)排泄1環(huán)孢素藥物介紹3血藥濃度檢測目錄 CONTENTS2藥物代謝動力學(xué)人們曾采用多種方法測定環(huán)孢素血濃度。較老的、采用非特異性測定方法的研究所引用的濃度經(jīng)常是特異性測定方法的兩倍左右。因此，對文獻(xiàn)上的濃度和用當(dāng)前方法測定的具體病人的濃度進(jìn)行比較時，必須對它們各自采用的測定方法有詳盡的了解。當(dāng)前測定方法的結(jié)果也不能互換，應(yīng)在它們被認(rèn)可的標(biāo)示的指導(dǎo)下使用。臨床生物化學(xué)年鑒(AnnalsofClinicalBiochemistry)1994；31：420446對不同測定方法進(jìn)行了討論。雖有幾種測定方法和測

16、定基質(zhì)可供選擇，但人們公認(rèn)母體化合物特異性的測定方法與臨床事件的相關(guān)性最好。3、血藥濃度在這些方法中，HPLC是標(biāo)準(zhǔn)參比，但單克隆抗體RIA和單克隆抗體FP IA方法也能提供靈敏度、重現(xiàn)性和便利性。大多數(shù)臨床醫(yī)師以環(huán)孢素谷濃度為監(jiān)測基礎(chǔ)。應(yīng)用藥物動力學(xué)，治療藥物監(jiān)測原則(Applied Pharmacokinetics，Principles of Therapeutic Drug Monitoring)(1992)對環(huán)孢素的藥物動力學(xué)和藥物監(jiān)測技術(shù)進(jìn)行了廣泛的討論。但血藥濃度監(jiān)測并不能代替腎功監(jiān)測和組織活檢。3、血藥濃度應(yīng)用環(huán)孢素的患者應(yīng)該定期監(jiān)測血藥谷濃度（即每次服藥前的血藥濃度）。醫(yī)生會根

17、據(jù)血藥濃度的水平對藥物的使用劑量進(jìn)行調(diào)整，使血藥濃度盡可能維持在有效而且安全的水平。如果環(huán)孢素血藥濃度未達(dá)到治療濃度，可能導(dǎo)致療效不滿意甚至無效。但如果其血藥濃度超過治療濃度的上限，則可能增加藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險。雖然對不同的腎臟疾病，環(huán)孢素需要達(dá)到的血藥濃度范圍不盡相同，但概括來說，環(huán)孢素血藥濃度大體可維持在100-150ng/ml。3、血藥濃度口服給藥后，環(huán)孢素吸收不完全。環(huán)孢素的吸收程度取決于病人個體、病人人群和制劑。環(huán)孢素主要通過膽道消除，僅6%劑量(母體藥物和代謝物)通過尿排泄。環(huán)孢素在血液中的處置過程一般為兩相，末端半衰期約為8.4小時(518小時)。靜脈給藥后，腎或肝同種移植

18、成年病人的環(huán)孢素血清除率(采用HPLC測定)約為57mL/min/Kg。心臟移植病人的環(huán)孢素血清除率似乎稍慢。峰值基本上在服藥后12小時之間，但也有少部分在34小時3、血藥濃度現(xiàn)有資料表明，因環(huán)孢素的生物利用度變異性較大，這些變化的程度與患者以前使用的環(huán)孢素劑型的吸收程度密切相關(guān)。某些患者 (例如膽囊纖維化患者，膽汁郁積和膽汁分泌減少的肝移植患者，小兒或某些腎移植受者) 因環(huán)孢素吸收不良或不穩(wěn)定，而造成環(huán)孢素非微乳化制劑谷值變化大或用量極高。需要強(qiáng)調(diào)的是，環(huán)孢素軟膠囊其谷濃度與藥物暴露(AUC)之間的相關(guān)性亦較密切。這就使環(huán)孢素谷濃度成為更穩(wěn)定和更可靠的指標(biāo)。3、血藥濃度男性和女性在受體密度、

19、組織分布、代謝酶活性及藥物敏感性方面均存在差異。余愛榮等通過研究發(fā)現(xiàn)，男性腎移植患者相對于女性腎移植患者，在口服CsA 3h后，血藥濃度更高、且達(dá)峰時間縮短，曲線下面積（AUC）0-12更大，這可能是因為男性肝微粒體CYP3A活性低于女性，因此，對CsA的代謝較慢。3、血藥濃度影響因素-性別因素在相同劑量CsA下，年輕患者與老年患者相比，血藥濃度較低，這是因年輕患者的代謝酶活性和血液清除率較老年患者高，而老年患者由于肝細(xì)胞萎縮，代謝酶活性降低，造成CsA代謝減慢3、血藥濃度影響因素-年齡因素CYP3A基因多態(tài)性：CsA主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝。CYP3A4和CYP3A5酶的表達(dá)和

20、活性受其編碼基因多態(tài)性的影響，進(jìn)而造成CsA藥動學(xué)參數(shù)的差異。POR基因多態(tài)性：細(xì)胞色素P450氧化還原酶（POR）是肝微粒體CYP450的電子供體，因此，POR基因的多態(tài)性造成了CYP450酶系中各代謝酶活性的差異，其中包括CYP3A酶系。POR*28（503CT；rs1057868）在中國人群中突變率為29.6%。Elens等在研究中發(fā)現(xiàn)，POR*28位點突變后，CYP3A4酶的活性升高，CsA的劑量校正谷濃度（C0/D）降低15%。3、血藥濃度影響因素-遺傳因素MDR1基因多態(tài)性：多藥耐藥基因（MDR1）編碼P-糖蛋白（P-gp）。CsA是P-gp的底物，其藥動學(xué)參數(shù)受P-gp表達(dá)量和活性的影響。還有一些研究顯示以上位點的多態(tài)性對CsA的血藥濃度無顯著影響，但三者間存在的連鎖關(guān)系可能是CsA藥動學(xué)差異的原因。雖然目前還沒有定論，但更傾向于MDR1基因多態(tài)性與CsA濃度存在一定的關(guān)聯(lián)性。3、血藥濃度影響因素-遺