胃黏膜保護劑應(yīng)用

1、關(guān)于胃黏膜保護劑的應(yīng)用第一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月胃黏膜保護劑的概念與分類胃黏膜保護劑的作用原理胃黏膜保護劑的臨床應(yīng)用胃黏膜保護劑的優(yōu)點與不足第二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月概念與分類胃黏膜保護劑:指對天然胃黏膜保護屏障有加強作用和修復(fù)作用的一組藥物應(yīng)用廣泛、用量大、不可缺。第三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月、硫糖鋁類（sucralfate)：片劑混懸液；、前列腺素類:米索前列醇（misoprostol) 為代表；、促進PG合成、抗氧自由基：瑞巴派特（膜固思達）等;、鉍劑：麗珠得樂、德諾等；、萜衍生物：替普瑞酮（施胃舒）；、麥滋林；、鋁碳酸鎂；、其它

2、：生長因子、生胃酮等。第四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 作用原理 正常胃之所以能戰(zhàn)勝各種侵襲因子（不同的食物、理化因素、情緒、應(yīng)激、微生物等）是因為胃黏膜有很好的保護屏障，有一系列的防御和修復(fù)功能。第五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月黏液碳酸氫鹽屏障 黏液：由胃黏膜表面上皮細胞、賁門腺、幽門腺、泌酸腺頸黏液細胞共同分泌；成分有蛋白質(zhì)、糖蛋白、粘多糖、血型物質(zhì)等；具有粘滯和形成凝膠的特性，在黏膜表面形成500微米厚的保護層；具有潤滑作用，減少機械性損傷，并與胃黏膜細胞分泌的碳酸氫鹽構(gòu)成黏液碳酸氫鹽屏障第一道防線，有效防止胃酸和胃蛋白酶等對胃粘膜的損傷。第六張，PPT共八十

3、九頁，創(chuàng)作于2022年6月增強黏液碳酸氫鹽屏障的藥物硫糖鋁、米索前列醇、膠體鉍等。作用：促進黏液分泌或增加糖蛋白/粘蛋白的合成或在胃黏膜上形成保護層，以增強和及時修復(fù)黏液屏障。第七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月黏膜屏障粘膜屏障：胃黏膜上皮細胞之間的緊密連接，能抵抗氫離子的逆向擴散并防止鈉離子向胃腔快速轉(zhuǎn)移，以保持膜內(nèi)外一定的離子梯度。破壞因素：藥物、膽汁反流、乙醇、感染、鐵劑、氯化鉀等。胃黏膜上皮細胞代謝旺盛，46天即可更新一次，從而保障其結(jié)構(gòu)和功能完整第二道防線。第八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月保護胃黏膜屏障的藥物鋁碳酸鎂：中和胃酸、吸附膽鹽。米索前列醇、麥滋林、生

4、胃酮等：促進上皮細胞增生。第九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月胃黏膜血流第三道防線包括體液、血液、神經(jīng)遞質(zhì)、粘膜的微循環(huán)。胃黏膜血流豐富，占全胃70，應(yīng)激時胃體粘膜血流可正常的30，因此應(yīng)激性潰瘍發(fā)生在胃體部。胃竇、胃角的胃黏膜血流量低，潰瘍好發(fā)。肝硬化、心衰時胃黏膜微循環(huán)障礙，可導(dǎo)致粘膜損傷甚至出血。第十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 一些胃黏膜保護劑如米索前列醇、替普瑞酮、表皮生長因子等可通過增加胃黏膜血流來保護胃黏膜，增強胃黏膜的第三道防線。第十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月胃黏膜保護劑臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：可用于各種胃黏膜損傷， 主藥或輔藥，主 用于：急性

5、應(yīng)激抗H. Pylori胃炎、胃潰瘍膽汁反流FD長期用激素、NSAIDs外科術(shù)后吻合口潰瘍機械性損傷：如洗胃、誤食異物后、鼻胃管吸引等。第十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)激見于休克、大手術(shù)、大面積燒傷、顱內(nèi)病變、顱腦外傷、精神心理因素等。確切機制尚不十分清楚，目前認為與胃黏膜缺血、缺氧，氫離子反滲，胃粘液分泌減少，PG分泌不足等有關(guān)。第十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月董秀云等動物實驗比較鉍劑和硫糖鋁在應(yīng)激性胃黏膜損傷中的作用，均有效，后者更佳（P0.05）另一項研究比較在應(yīng)激情況下應(yīng)用H2RA、硫糖鋁及PPI 療效，以PPI最佳，而硫糖鋁無明顯吸收，副作用小。第十

6、四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月殺滅Hp對保護胃黏膜至關(guān)重要，鉍劑三聯(lián)、四聯(lián)根除Hp可達80以上。在胃內(nèi)，鉍與枸櫞酸之間的鍵斷裂,鉍與糖蛋白形成不溶性沉淀物,覆蓋于損傷黏膜表面；鉍還可進入菌體使之死亡。第十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月潰瘍病的治療除了抗Hp、抑酸外，胃黏膜保護劑的應(yīng)用也需深入研究。常用于抗?jié)兊奈葛つけＷo劑有膠體次枸櫞酸鉍、硫糖鋁和米索前列醇，前二者除可阻止胃酸/胃蛋白酶的侵襲外，尚可促進前列腺素和表皮生長因子分泌。應(yīng)用4-8周，潰瘍愈合率與H2RA類似。第十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 米索前列醇：通過抑制cAMP而降低組胺、胃泌素

7、引起的胃酸分泌。動物實驗顯示對緊張、阿司匹林、膽酸、乙醇和沸水引起的胃黏膜損傷均有保護作用，能增強黏液/碳酸氫鹽屏障、增加粘膜血流和細胞修復(fù)。臨床中對胃潰瘍效果較好，也是目前防治NSAIDs引起的胃黏膜損傷的較好藥物。由于生理作用廣泛，故副作用也多，主要有腹瀉、頭暈、惡心、子宮收縮等。又因其半衰期短（0.5小時），用藥量大，費用高，所以臨床使用受限。第十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽汁反流為胃黏膜損傷的獨立因素，而鋁碳酸鎂有良好的吸附膽鹽的作用。因此膽汁反流性胃炎、食管炎可作為首選藥。鋁碳酸鎂作用原理不是簡單地堿化胃液，而是藥物的多種成分協(xié)同使胃內(nèi)pH達35最適范圍，使其可與胃

8、蛋白酶、膽酸可逆結(jié)合，迅速止痛；并能促進PG釋放，增加粘膜血流。副作用發(fā)生率很低，主要有惡心、腹瀉。第十八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月FD常見，胃黏膜保護劑也經(jīng)常使用。一項鋁碳酸鎂治療FD的多中心研究，硫糖鋁做對照，劑量都是1000mg，tid。服藥4周后燒心、疼痛、腹脹等改善，總有效率鋁碳酸鎂91.2%,硫糖鋁71.4%，（P3 18h/d反流性食管炎PH4 18h/d根除幽門螺桿菌PH5 18h/d上消化道出血PH6 20h/d 消化性潰瘍愈合：1. 低酸環(huán)境第三十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 消化性潰瘍愈合： 2. EGF促進愈合帶上皮修復(fù) EGF(表皮生長因

9、子)：單鏈多肽，與組織修復(fù)密切相關(guān) EGF與潰瘍區(qū)域EGF受體結(jié)合，顯著促進細胞修復(fù)，包括：早期修復(fù): EGF促進潰瘍周邊愈合帶上皮細胞移行覆蓋潰瘍, 發(fā)生于損傷后數(shù)分鐘晚期修復(fù): EGF強烈促進愈合帶上皮細胞分裂,分化,增殖，新合成細胞遷移至肉芽組織覆蓋潰瘍底部，完成再上皮化(re-epithelization )。同時，某些低分化的細胞進入肉芽組織形成小管，最終轉(zhuǎn)化為腺體，與胃腔相通1 Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-132 李兆申,許國銘等.胃粘膜損傷與保護基礎(chǔ)與臨床第三十一張，PPT共八十九

10、頁，創(chuàng)作于2022年6月 消化性潰瘍愈合： 3. bFGF促進新生血管生成肉芽組織內(nèi)含有大量成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等， 內(nèi)皮細胞能形成微血管，對保證足夠血供，促進 潰瘍愈合至關(guān)重要。 bFGF (basic fibroblast growth factor ,成 纖維生長因子)：顯著促進肉芽組織內(nèi)新生血管 的生成(angiogenesis)。Ref:Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-13第三十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月目前消化性潰瘍的愈合率很高復(fù)發(fā)問題仍未完全解決潰瘍愈合率（48周

11、）潰瘍復(fù)發(fā)率（1年內(nèi)）H2受體拮抗劑80140-802PPI90140-802 PPI + Hp根除901273 消化性潰瘍的復(fù)發(fā)往往仍在原來部位41.李兆申,許國銘等.胃粘膜損傷與保護基礎(chǔ)與臨床，P72.Szabo S, et al. J Physiol Paris,2000,94(2):77-813.Coghlan JE, et al. Lancet ,1987, 2: 11094.李益農(nóng)等。中華內(nèi)科雜志，1995，34（4）：2746第三十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月消化性潰瘍認識的第3次飛躍Quality of Ulcer Healing1990年夏威夷國際消化病大會美

12、國加利福尼亞大學(xué) Tarnawski教授首先提出：“Quality Of Ulcer Healing， QOUH ”潰瘍愈合質(zhì)量的概念Dr. Andrzej S. TarnawskiChief of Gastroenterology Section, Department of Veterans Affairs Medical Center, Long Beach, Calif.; Chief of Division of Gastroenterology and Professor of Medicine, University of California, Irvine. 第三十四張，PP

13、T共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月潰瘍常規(guī)治療后，雖然在內(nèi)鏡檢查下愈合，但卻往往存在組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的顯著異常：表現(xiàn)為粘膜層變薄，大量無功能的結(jié)締組織充填，腺體減少，胃腺擴張、排列紊亂。對攻擊因子的防御能力低下，易復(fù)發(fā)。1“潰瘍愈合質(zhì)量”的概念：潰瘍的愈合不僅需要大體上的愈合，還要恢復(fù)其正常的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和功能。2QOUH是影響復(fù)發(fā)的病理學(xué)基礎(chǔ)1. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1990,12(suppl 1):S139-472. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1991,13(suppl

14、1):S42-7第三十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Poor QOUHGood QOUH普通內(nèi)鏡Ordinary Endoscopy紅色疤痕紅色疤痕無區(qū)別色素內(nèi)鏡Dye-contrast Endoscopy結(jié)節(jié)型平坦型可鑒別超聲內(nèi)鏡Endoscopic Ultrasonography粘膜肌層深部有低回聲區(qū)粘膜肌層深部無低回聲區(qū)病理組織學(xué)Histology 顯著異常：疤痕薄，腺體少， 結(jié)構(gòu)紊亂，大量結(jié)締組織充填接近正常：疤痕厚，粘膜腺體結(jié)構(gòu)佳，結(jié)締組織少復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)率高復(fù)發(fā)率低Poor QOUH vs Good QOUH Ref: Nebiki H, et al. J Gastroen

15、terol Hepatol. 1997,12(2):109-14第三十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Poor QOUH vs Good QOUH： 普通內(nèi)鏡無區(qū)別患者1（高愈合質(zhì)量）普通內(nèi)鏡：愈合期潰瘍，紅色疤痕患者2（低愈合質(zhì)量）普通內(nèi)鏡：愈合期潰瘍，紅色疤痕Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14第三十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Poor QOUH vs Good QOUH： 色素內(nèi)鏡可鑒別患者1（高愈合質(zhì)量）色素內(nèi)鏡：平坦型患者1（低愈合質(zhì)量）色素內(nèi)鏡：結(jié)節(jié)型Ref: N

16、ebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14第三十八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Poor QOUH vs Good QOUH： 普通內(nèi)鏡無區(qū)別，色素內(nèi)鏡可鑒別第三十九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Poor QOUH vs Good QOUH： 超聲內(nèi)鏡可鑒別患者1（高愈合質(zhì)量）超聲內(nèi)鏡：粘膜肌層深部無低回聲區(qū)患者2（低愈合質(zhì)量）超聲內(nèi)鏡：粘膜肌層深部有低回聲區(qū)Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14第四十張，P

17、PT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Poor QOUH vs Good QOUH： 病理組織學(xué)檢測低愈合質(zhì)量：潰瘍疤痕薄，粘膜腺體少且結(jié)構(gòu)紊亂，腺體間大量結(jié)締組織高愈合質(zhì)量：潰瘍疤痕厚，粘膜腺體結(jié)構(gòu)佳，腺體間結(jié)締組織少Tarnawski A,et al.Gut 1994, 35:895-904第四十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Szabo等研究：潰瘍自發(fā)性愈合或西咪替丁治療血管生成差，新生血管的密度比周圍正常組織少23倍，影響其愈合質(zhì)量。J Physiol Paris,2000,94:77-81 Gastroenterology,1994,106:1106-1111Tovey等研

18、究：西咪替丁或硫糖鋁治療球部潰瘍愈合率無顯著性差異，但光鏡及電鏡發(fā)現(xiàn)西咪替丁組再生粘膜組織學(xué)成熟度較硫糖鋁差，提示西咪替丁愈合質(zhì)量低于硫糖鋁。 Gut,1989,30:586 中華內(nèi)科雜志,1995,34(4):274-6 單用H2受體拮抗劑治療QOUH低胃粘膜保護劑提高QOUH第四十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Pan等研究，法莫替丁、西咪替丁或鉍劑治療球部潰瘍，疤痕高質(zhì)量愈合的比率分別為29.2%,28,6%和60.0%, 且鉍劑組潰瘍復(fù)發(fā)率顯著低于H2受體拮抗劑。Gastroenterology,1991,101:1187H2受體拮抗劑與粘膜保護劑聯(lián)合治療，再生粘膜的組織學(xué)

19、好于H2受體拮抗劑單用， 且復(fù)發(fā)率更低。提示聯(lián)合用藥可提高QOUH, 減少復(fù)發(fā)。Gastroenterologia Japonica,1993,28(suppl 5):158-62 單用H2受體拮抗劑治療QOUH低加用胃粘膜保護劑提高QOUH第四十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月單用PPI治療QOUH低胃粘膜保護劑提高QOUHTarnawski等研究：奧美拉唑治療實驗性胃潰瘍，組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)顯示，愈合帶形成不佳，粘膜厚度比硫糖鋁組減少約43，腺體擴張明顯，結(jié)締組織顯著增加60,提示愈合質(zhì)量低。而硫糖鋁組各項指標的恢復(fù)顯著優(yōu)于奧美拉唑。Scand J Gastroenterol 1

20、995,210 suppl:9-14Tsukamoto等研究: 蘭索拉唑治療胃潰瘍患者，超聲內(nèi)鏡顯示潰瘍愈合質(zhì)量低。 J Clin Gastroenterol , 1995;20 Suppl 2:S40-3第四十四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月單用PPI治療QOUH低胃粘膜保護劑提高QOUHTarnawski等研究：奧美拉唑治療大鼠胃潰瘍，能比安慰劑顯著加速潰瘍愈合時間（Time of Ulcer Healing，TOUH), 但顯微鏡顯示潰瘍愈合質(zhì)量低,而達喜組潰瘍愈合質(zhì)量顯著增高。Gut 1994,35:896-904第四十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月小結(jié) 潰瘍

21、愈合存在QOUH的問題,不同藥物治療潰瘍愈合質(zhì)量存在差異.雖然目前抑酸及根除Hp治療潰瘍愈合率較高,但潰瘍愈合質(zhì)量并不高,臨床表現(xiàn)為較高的復(fù)發(fā)率,而胃黏膜保護劑的使用則可以改善潰瘍愈合質(zhì)量,減少復(fù)發(fā),值得臨床進一步驗證和推廣.第四十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜 Talcid鋁碳酸鎂咀嚼片治療與酸及膽汁相關(guān)性疾病的首選第四十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗酸劑發(fā)展史 分代 代表藥物 作用機制 副作用第一代小蘇打/碳酸鈣單純中和胃酸過度抑酸/酸反跳全身性副作用第二代氫氧化鋁等中和胃酸粘膜保護鋁中毒便秘等第三代鋁碳酸鎂等中和胃酸，pH3-5結(jié)合膽酸粘膜保護稀便/大便

22、次數(shù) 增多第四十八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片作為新一代抗酸劑的優(yōu)勢達喜的化學(xué)成分鋁碳酸鎂 第四十九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜獨特的分子結(jié)構(gòu)層狀網(wǎng)絡(luò)晶格結(jié)構(gòu)達喜咀嚼片的分子結(jié)構(gòu)第五十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片的藥理作用 調(diào)節(jié)胃酸 結(jié)合膽汁酸 抑制蛋白酶活性 結(jié)合幽門螺桿菌(H. pylori)產(chǎn)生的毒素 全面的胃粘膜保護 鋁碳酸鎂是一個局部作用的藥物，不會被吸收進入血循環(huán)，故鋁碳酸鎂不存在藥代動力學(xué)的問題第五十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片對胃酸的調(diào)節(jié)達喜調(diào)節(jié)pH值至3-5pH=5時， 達喜反應(yīng)中止p

23、H3時，達喜重新開始反應(yīng)pH混合單純胃酸王雯，許國銘，李兆申等 2000第六十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片結(jié)合膽汁酸選擇性結(jié)合對非極性毒性膽酸結(jié)合能力強對極性低毒性膽酸結(jié)合能力弱可逆性結(jié)合 酸性環(huán)境結(jié)合能力強 堿性環(huán)境結(jié)合能力弱不影響膽酸的正常代謝第六十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片對GERD癥狀影響* 1999年煙臺會議分級法達喜多中心臨床協(xié)作組 2000-2001年癥狀積分第六十四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片和奧美拉唑減少膽汁反流的總時間%*二者無顯著性差異24小時膽汁監(jiān)測，膽紅素吸收值0.14代表膽汁反流*治療前治

24、療后第六十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片內(nèi)鏡療效*達喜多中心臨床協(xié)作組 2000-2001%第六十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜選擇性、可逆性結(jié)合膽汁酸達喜有效抵御膽汁反流對食管和胃粘膜的損傷達喜是目前治療膽汁相關(guān)性疾病的良好藥物小結(jié)第六十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片與雷尼替丁促進胃潰瘍愈合的比較%患者雷尼替丁鋁碳酸鎂第六十八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片與雷尼替丁緩解日間胃部疼痛VAS*鋁碳酸鎂雷尼替丁天第六十九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片與奧美拉唑促進潰瘍愈合進程潰瘍直徑潰瘍直徑鋁碳酸鎂奧美拉唑安慰劑*p0.02第七十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月瘢痕粘膜中細胞的含量比值：上皮細胞/結(jié)締組織比值：上皮細胞/腺體體積鋁碳酸鎂奧美拉唑安慰劑*p0.005第七十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月達喜咀嚼片促進粘膜損傷后血管的生成波形纖維蛋白 纖維粘連蛋白 層粘連蛋白 安慰劑50.381 64達喜 253 332 300.2粘膜損傷后細胞外基質(zhì)成分的表達*Andrzej T, et al. European Journal of Gastroenterology & Hepaology 1993,Vol 5 (sup