抗生素的定義、分類和臨床應(yīng)用

1、抗生素的定義、分類和臨床應(yīng)用2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案（五）加強抗菌藥物購用管理嚴(yán)格控制抗菌藥物購用品規(guī)數(shù)量： 三級醫(yī)院： = 50種；二級醫(yī)院：=35種 同一通用名注射劑型和口服劑型各=2種； 三代及四代頭孢菌素（含復(fù)方制劑）類口服劑型=5個品規(guī)，注射劑型=8個品規(guī)； 碳?xì)涿瓜╊愖⑸鋭┬?3個品規(guī)； 奎諾酮類口服及注射劑型各=4個品規(guī)； 深部抗真菌類=5個品規(guī)；2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案（六）抗菌藥物使用率和使用強度控制在合理范圍內(nèi) 住院患者抗菌藥物使用率=60%； 門診患者抗菌藥物處方比例=20%； 抗菌藥物使用強度力爭控制在40DDD以下； 類切口

2、手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例10% 未成熟中性粒細(xì)胞全身性感染確認(rèn)或懷疑有感染2個或多個 SIRS 標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重感染全身性感染伴有1個以上器官功能不全 心血管 腎臟 呼吸 肝 血液 CNS 無法解釋的代謝性酸中毒Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.1991年美國胸科學(xué)會/危重病醫(yī)學(xué)（ACCP/SCCM）聯(lián)席會議提出診斷標(biāo)準(zhǔn)全身性感染的演變過程感染/創(chuàng)傷SIRS全身性感染嚴(yán)重感染MODS感染引起的SIRS具有二項以上下列臨床表現(xiàn)：體溫 38具有二項以上下列臨床表現(xiàn)：體溫 38oC or 36oC心率 90 次/分呼吸頻率20次/分白細(xì)胞計數(shù) 12,000/m

3、m3 或 4,000/mm3 或幼粒細(xì)胞10%感染引起的SIRS器官功能不全的表現(xiàn)神志改變昏迷精神異呼吸急促PaO2 70 mm HgSaO2 MIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)PAE(post-antibiotic effect) ：PAE也稱抗生素作用后效應(yīng)：是指在體外經(jīng)短時間接觸藥物后細(xì)菌延遲再生長的時間抗菌藥物按殺菌活性分類第二大類：濃度依賴殺菌作用藥物持續(xù)后效應(yīng)氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC（濃度時間曲線下面積)/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)抗菌藥物在體內(nèi)起效的過程細(xì)菌數(shù)量死亡率癥狀和體征的識別時

4、間依賴殺菌濃度依賴殺菌抗生素后效應(yīng)時間濃度TotalFreeMIC藥動學(xué)藥效學(xué)起效劑量溶解吸收分布代謝排泄抗菌藥物在體內(nèi)的作用主要決定于藥代動力學(xué)和 MIC.Dudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與

5、抗菌效力(動物模型)TMIC:血漿濃度高于細(xì)菌MIC值的時間24hrAUC/MIC:24小時濃度時間曲線下面積與MIC比值峰值/MIC：血漿峰濃度與MIC比值藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) -時間依賴型的抗生素-內(nèi)酰胺類：血藥濃度高于MIC時間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MICTMIC3040% - 起效TMIC 4050% - 保證有效細(xì)菌清除 (動物實驗驗證)目前臨床使用抗生素的現(xiàn)狀青霉素400萬u,bid青霉素200萬u,q6h西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd西力欣1.5g, q8h凱福隆2.0g, Bid凱福隆2.0g, q8h頭孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid頭孢拉定

6、2.0g, q6hBid=q12hTid=q8h醫(yī)護(hù)人員認(rèn)知不足：各種藥物的特性規(guī)范用藥的重要性如果醫(yī)生完全規(guī)范給藥，實際上有阻力：造成護(hù)士的工作量增加門急診的病人順應(yīng)性差一天一劑使用的藥物-方便，有效，經(jīng)濟不規(guī)范的給藥方式給臨床帶來的危害藥物濃度長時間低于細(xì)菌MIC值細(xì)菌不能徹底清除1可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生2 1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;256 2.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 2001從感染部位徹底清除細(xì)菌減少病人個體攜帶耐藥菌數(shù)治愈病人減少耐藥菌

7、的選擇性減少耐藥菌的傳播抗生素的作用細(xì)菌學(xué)治愈: 97% 臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播細(xì)菌學(xué)清除規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療規(guī)范的給藥方式 -足量抗生素治療的結(jié)果敏感菌耐藥菌Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782TMIC40-50%細(xì)菌學(xué)治療失敗：63% 臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險性增加臨床并發(fā)癥的危險耐藥菌的產(chǎn)生耐藥菌的傳播敏感菌耐藥菌 不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療耐藥菌持續(xù)存在并繁殖不規(guī)范的給藥方式-不足量抗生素治療的結(jié)果Dagan et al. Pediatr In

8、fect Dis J 1998;17:776782TMIC30-40%臨床顯效不等于細(xì)菌學(xué)治愈合理使用抗生素理論要求 合理： 絕對適應(yīng)證；細(xì)菌對藥物敏感；劑量、給藥方法正確、無配伍禁忌，療程37天；預(yù)防用藥為術(shù)前2h，術(shù)后3天 基本合理： 相對適應(yīng)證；細(xì)菌對藥物敏感或中度敏感；劑量、給藥方法正確，無配伍禁忌，療程210天；預(yù)防用藥為手術(shù)當(dāng)天術(shù)后7天。 不合理： 無適應(yīng)證；細(xì)菌對藥物不敏感；劑量、給藥方法不妥，有不合理配伍；療程10天；預(yù)防用藥為術(shù)前1天或術(shù)后8天?？股刂委熖攸c往往需要先治療再診斷 （shoot first, ask questions later.) 在某些患者（如懷疑腦膜炎

9、、G-菌敗血癥）早期經(jīng)驗性治療是急 診搶救重要組成部分。一般在抗生素治療前先做血或其他體液培養(yǎng)。 對懷疑腦膜炎患者，診斷性腰穿取得腦脊液前或同時進(jìn)行應(yīng)立即開始 抗生素治療。 抗生素選用時應(yīng)考慮選擇的抗生素應(yīng)覆蓋常見病原菌 -不同部位的常見病原差別 -不同地區(qū)與不同年代的耐藥性變遷 患者具體情況（年齡、既往病史、經(jīng)濟能力等） 價格低, 毒性小 良好大的藥代動力學(xué)特性 青霉素和頭孢菌素過敏病人的替代方案抗生素應(yīng)用過程中的某些誤區(qū) 發(fā)熱患者肯定存在感染，應(yīng)使用抗生素 血象升高患者肯定存在感染，應(yīng)使用抗生素 只要有炎癥，就應(yīng)使用抗生素 某些免疫力低下患者容易感染，應(yīng)使用抗生素 使用激素患者，應(yīng)使用抗生

10、素臨床上抗生素不合理應(yīng)用情況 預(yù)防用藥偏多 抗生素劑量不當(dāng) 聯(lián)合用藥不當(dāng) 給藥方法不當(dāng) 用藥起點高 頻繁更換抗生素，不斷升級濫用抗生素的原因 臨床醫(yī)生對抗生素的基本知識缺乏 病人對細(xì)菌耐藥和抗生素應(yīng)用常識缺乏 病人常在無抗生素指征的情況下要求應(yīng)用抗生素 醫(yī)院不重視合理用藥 生產(chǎn)廠家及廣告的負(fù)面影響 經(jīng)濟利益驅(qū)使細(xì)菌耐藥-全球性難題 19201960年 G+菌 葡萄球菌鏈球菌 19601970年 G-菌 銅綠假單胞等 70年代末今 G+ G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs 超廣譜-內(nèi)酰胺酶（G-） IB 誘導(dǎo)性-內(nèi)酰胺酶（G-）腎功

11、能損害時抗生素的選擇 主要經(jīng)腎排泄的藥物宜減量或延長給藥時間。 對腎有毒的藥物，如兩性霉素B、萬古霉素及氨基甙類等，宜避免使用。 對腎功能無損害或損害不大的藥物在一般情況下，可按常規(guī)給藥，但要求肝功能必須正常。 腎功能輕、中和重度減退的給藥量分別為正常劑量的2/31/2，1/21/5和1/51/10。肝功能障礙時抗生素的選擇某些藥物雖然主要由肝臟清除，但肝功能減退時，并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，這些藥物仍可應(yīng)用，必要時減量，如紅霉素、林可霉素。某些藥物主要經(jīng)肝清除，肝功能減退時，有明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)避免使用這類藥物，如氯霉素、利福平、異煙肼、磺胺類、兩性霉素B、四環(huán)素類。藥物經(jīng)肝、腎雙途徑排泄，同

12、時有腎功能損害時，需減量應(yīng)用，如哌拉西林、頭孢曲松。藥物主要由腎排泄，肝功能減退時不需調(diào)整劑量。如氨基糖甙類、青霉素、萬古霉素。常用抗生素1、氨基糖甙類 殺菌效應(yīng)有劑量依賴性；毒性作用有時間依賴性；較長時間的抗菌藥物后效應(yīng)；具有首次暴露效應(yīng) 每日一次劑量理論基礎(chǔ) 抗菌譜：需氧G-菌，腸球菌，無抗厭氧菌作用 可損傷胎兒第八對腦神經(jīng)，妊娠期不應(yīng)使用 可使重癥肌無力、帕金森病神經(jīng)病變加重需要機械通氣 丁胺卡那霉素 0.4 靜脈入壺常用抗生素內(nèi)酰胺類青霉素：青霉素G、V，氧哌嗪、阿莫西林頭孢菌素： I代頭孢：頭孢唑林、頭孢拉定 代頭孢：頭孢呋辛、頭孢克洛 代頭孢： 頭孢噻肟、頭孢曲松（G+G-） 頭孢

13、他定 抗綠膿桿菌，抗G+差代頭孢：頭孢匹羅/比肟 兼三代頭孢優(yōu)點 BL/BLI：安滅菌、優(yōu)立新、舒普深、特治星常用抗生素非典型內(nèi)酰胺類 氨曲南：可用于其他內(nèi)酰胺類抗生素過敏者 泰能：更耐酶、廣譜、高效，尤ESBL（+）菌。但嗜麥芽黃單胞菌耐藥，長時間接受泰能治療患者黃桿菌屬細(xì)菌感染常見，后者最佳治療藥物TMP/SMX、替門汀 頭孢美唑：具有代頭孢抗需氧菌抗菌譜，且具有抗脆弱類桿菌等厭氧菌作用，對綠膿桿菌效果差常用抗生素克林霉素 抗菌譜：G+球菌和厭氧菌，對許多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性 選擇性用于肺厭氧菌膿腫和侵襲性A族鏈球菌感染 潛在致畸作用，妊娠期禁用.常用抗生素甲硝唑 抗菌譜：厭氧

14、菌和寄生蟲感染 對厭氧菌有良好抗菌活性，包括難辨梭菌，尤其對脆弱類桿菌有優(yōu)勢 可選擇性用于滴蟲病、阿米巴病治療 聯(lián)合治療幽門螺桿菌常用抗生素喹諾酮類 大多G+、G-菌有效 不典型菌（分支桿菌、軍團菌、衣原體） 新型喹諾酮類藥物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、托法沙星）有抗厭氧菌和耐青霉素肺炎雙球菌作用 優(yōu)點：口服吸收好、臨床應(yīng)用方便、較少有過敏、抗菌譜廣、組織穿透力強（尤其肺） 潛在骨病，妊娠期不應(yīng)使用常用抗生素大環(huán)內(nèi)酯類 羅紅霉素和阿奇霉素抗菌譜比紅霉素廣，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血桿菌） 具有良好的抗支原體、衣原體、鳥衣原體復(fù)合物、軍團菌作用 阿奇霉素單劑量治療無并發(fā)癥的衣原體感染 最

15、易與其他藥物起相互反應(yīng)：茶堿、地高辛、阿司咪唑、麥角胺等常用抗生素萬古霉素 只作用于G+球菌，罕有例外情況發(fā)生 紅頸綜合征（組織胺介導(dǎo)皮疹，上部軀干潮紅、喘鳴、低血壓） 國產(chǎn)去甲萬古霉素效可，但純度低常用抗生素抗真菌兩性霉素B 抗菌譜最廣，是抗真菌療法的金標(biāo)準(zhǔn) 傳統(tǒng)用法：試驗性小劑量（1mg）開始，逐漸增加劑量（）至。避光、加入中性葡萄糖溶液緩慢靜脈滴注（46h以上） 現(xiàn)代觀點：免去試驗劑量是安全的；只要滴注時間不短于12h，大多患者能耐受；避光保存是以往習(xí)慣，其實沒有必要抗生素經(jīng)驗性應(yīng)用潛在威脅生命細(xì)菌感染 一般選用廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗性治療：可單獨應(yīng)用最常用廣譜抗生素：-內(nèi)酰胺酶類（、代頭孢

16、菌素，亞安培南，BL/BLI）、喹諾酮類、氯霉素。當(dāng)抗生素選擇無把握時 第二代頭孢菌是較好的選擇; 二代頭孢菌素的抗菌譜覆蓋包括G+，G-菌及嚴(yán)格厭氧菌。 半衰期一般，經(jīng)典用法為靜脈注射每8小時一次.抗生素經(jīng)驗性應(yīng)用抗厭氧菌抗生素應(yīng)用 可選擇甲硝唑 、克林霉素、 BL/BLI 對外科、婦產(chǎn)科可能存在腹腔污染病例選用甲硝唑抗脆弱類桿菌（最常見結(jié)腸來源微生物）具有優(yōu)勢 甲硝唑 治療難辨梭菌最常用藥物 克林霉素有潛在致死性抗生素相關(guān)難辨梭菌性結(jié)腸炎副作用抗生素經(jīng)驗性應(yīng)用G-菌敗血癥 可導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，死亡率與病殘率高 對威脅生命的敗血癥，推薦合用兩種有良好抗G-細(xì)菌抗生素并盡可能覆蓋G+菌 較好的選

17、擇包括代頭孢菌素或BL/BLI，加上氨曲南或者一種氨基糖甙類抗生素 常用方案：頭孢曲松+慶大霉素、替卡西林/舒巴坦+氨曲南、頭孢美唑+環(huán)丙沙星 抗生素經(jīng)驗性應(yīng)用假單孢菌感染 抗假單孢菌抗生素：頭孢他定、替卡西林、氨基糖甙類抗生素、亞安培南、美洛培南、左旋氧氟沙星、環(huán)丙沙星等 如兩種抗生素合用，應(yīng)選擇兩種不同種類的抗生素，例如替卡西林+慶大霉素，但頭孢他定+泰能則例外。 特治星治療假單孢菌感染效果不佳抗生素經(jīng)驗性應(yīng)用嚴(yán)重腸桿菌感染 避免使用代頭孢菌素 腸桿菌具有編碼廣譜頭孢菌素酶的基因，暴露于頭孢菌素后其活性顯著增高。代頭孢雖對這一基因誘導(dǎo)作用差，但具有良好的致突變作用，很少細(xì)菌就能表達(dá)大量頭孢

18、菌素酶 頭孢菌素治療腸桿菌菌血癥20%以上無效 可選藥物：泰能、喹諾酮類、TMP/SMX和氨基糖甙類藥物抗生素經(jīng)驗性應(yīng)用耐藥G+球菌抗生素治療 耐藥G+球菌需給予特別關(guān)注，原發(fā)性抗生素耐藥可造成患者死亡 如懷疑耐藥G+球菌（如MRSA、高度耐藥肺炎球菌）感染時，應(yīng)一開始就予萬古霉素(￥768272/2g)，直到細(xì)菌培養(yǎng)排除MRSA，并證實對其他抗生素敏感 目前已發(fā)現(xiàn)高水平耐萬古霉素屎腸球菌，無確切療法抗生素經(jīng)驗性應(yīng)用細(xì)菌性腦膜炎 應(yīng)在腰穿前就毫不遲疑地使用抗生素，用抗生素后幾小時內(nèi)不影響腦脊液細(xì)胞計數(shù) 免疫力正常成人患者可單獨應(yīng)用代頭孢菌素如頭孢曲松，頭孢他定不能替代其他代頭孢，因該藥對肺炎雙球菌效果相對較差 嬰兒或免疫抑制患者(如酗酒、腎功能衰竭者)，可加用氨芐青霉素以覆蓋產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌，也可加用頭孢他定針對G-菌 有高度耐藥肺炎球菌報道地區(qū)，建議加用萬古霉素直至培養(yǎng)結(jié)果出來，如陰性仍需用23天 關(guān)于激素問題目前尚有爭議抗生素經(jīng)驗性應(yīng)用中性粒細(xì)胞減少患者 尋找嚴(yán)重感染早期征象：精神不振、尿量減少、血小板減少、血糖升高、體溫/心率/呼吸改變；注意查皮膚（靜脈注射部位、新皮疹、肛周）、口耳鼻眼、肺（先于X線）、腹部 癌癥并中性粒細(xì)胞減少50%細(xì)菌感染是內(nèi)源性的，如大腸桿菌、其他各類腸菌、克雷伯菌、酵母菌、厭氧菌、表葡菌等 預(yù)防性應(yīng)用抗生素：