滅菌與無菌制劑簡化版

1、第四章 滅菌與無菌制劑1主要教學內(nèi)容（2學時） 第一節(jié) 概 述 第二節(jié) 注射劑 第三節(jié) 輸 液 第四節(jié) 注射用無菌粉末（粉針劑） 第五節(jié) 眼用制劑 第六節(jié) 其它滅菌與無菌制劑2 掌握滅菌制劑、無菌制劑以及滅菌與無菌技術(shù)相關(guān)基本概念，熟悉空氣凈化技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)； 掌握注射劑的定義、分類、特點、質(zhì)量要求、處方組成、基本制備工藝； 掌握熱源、等滲調(diào)節(jié)、純化水、注射用水、滅菌注射用水等基本概念；熟悉注射用無菌粉末（粉針劑）的分類、處方組成、基本制備工藝及質(zhì)量要求；熟悉輸液的分類、處方組成、基本制備工藝及質(zhì)量要求；熟悉眼用制劑的定義、處方組成、基本制備工藝及質(zhì)量要求； 了解其它滅菌與無菌制劑的基本概

2、念本章學習要求3 滅菌（sterilization）：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的過程。 滅菌法（the technique of sterilization）：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的方法或技術(shù)。第一節(jié) 概 述幾個基本概念1.1 滅菌和滅菌法4 無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。 無菌操作法（aseptic technique）：系指在整個操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的操作方法或控制技術(shù)。第一節(jié) 概 述幾個基本概念1.2 無菌和無菌操作法5 防腐（an

3、tisepsis）：系指用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。 消毒（disinfection）：系指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。第一節(jié) 概 述幾個基本概念1.3 防腐和消毒6 滅菌制劑：系指采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽胞后制備得到的藥物制劑。 無菌制劑：系指采用無菌操作方法或控制技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的藥物制劑。 滅菌制劑與無菌制劑的區(qū)別在于除去微生物的制備工藝不同 中國藥典對不同給藥途徑的藥物制劑大體分為：規(guī)定

4、無菌制劑和非規(guī)定無菌制劑（即限菌制劑）。限菌制劑是指允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在的藥物制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。第一節(jié) 概 述2.滅菌制劑與無菌制劑2.1 定義72.1 滅菌制劑與無菌制劑的種類 藥物制劑中規(guī)定滅菌與無菌制劑包括：注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針劑等；眼用制劑，如滴眼液、眼用膜劑、眼用軟膏劑和眼用凝膠劑等；植入型制劑，如植入片等；創(chuàng)面用制劑，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑和氣霧劑等；手術(shù)用制劑，如止血海綿劑、骨蠟以及用于傷口的沖洗液、透析液等。8第一節(jié) 概 述3. 滅菌與無菌技術(shù) 物理滅菌技術(shù) 化學滅菌技術(shù) 無菌操作技術(shù)

5、93.1 物理滅菌技術(shù) 干熱滅菌法 濕熱滅菌法 過濾滅菌法 射線滅菌法10 干熱滅菌法 系指在干燥環(huán)境中加熱殺滅微生物的方法，具體包括火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。 濕熱滅菌法 系指采用飽和蒸汽、沸水或流體蒸汽殺滅微生物的方法。具體包括煮沸滅菌法、熱壓滅菌法、流通蒸汽滅菌法和低溫間歇滅菌法。11過濾滅菌法 又稱機械滅菌法，系指采用小孔徑的膜材料除去制劑中微生物的方法，常用于熱不穩(wěn)定制劑的滅菌處理。 射線滅菌法 系指采用輻射（射線）、微波、紫外線殺滅微生物的方法。12 氣體滅菌法 采用環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醛、甘油和過氧乙酸蒸汽殺滅微生物繁殖體的方法。缺點是不能殺滅芽孢。 藥液滅菌法 采用75%乙醇

6、、1%聚維酮碘溶液、0.1%0.2%苯扎溴銨（新潔爾滅）溶液、酚或煤酚皂溶液等殺滅微生物繁殖體的方法。 適用于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒，是醫(yī)院中常用的滅菌方法。第一節(jié) 概 述3.2 化學滅菌技術(shù)13 無菌操作法系指整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。該法適合一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。按無菌操作法制備的產(chǎn)品，一般不再滅菌，但某些特殊（耐熱）品種亦可進行再滅菌（如青霉素G等）。 主要場所:無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜 無菌操作所用的一切物品、器具及環(huán)境，均需按前述滅菌法滅菌 操作人員:進入無菌操作室前應(yīng)洗澡，并更換已滅菌的工作服和清潔的鞋

7、子，不得外露頭發(fā)和內(nèi)衣，以免污染。第一節(jié) 概 述3.3 無菌操作法14 空氣凈化技術(shù)是以創(chuàng)造潔凈的空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施。藥物制劑行業(yè)中的空氣凈化需要生物潔凈，即在除掉空氣中的各種塵埃的同時除掉各種微生物等。藥品的凈化過程是在凈化的空氣環(huán)境中進行的防止藥品受到污染、提高藥品質(zhì)量的重要措施之一。 常用空氣凈化技術(shù) 空氣過濾技術(shù) 潔凈室空氣凈化標準 第一節(jié) 概 述4. 空氣凈化技術(shù)15 冷凍干燥：是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。 凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。 冷凍干燥原理 冷凍干燥工藝

8、冷凍干燥設(shè)備第一節(jié) 概 述5. 冷凍干燥技術(shù)16第二節(jié) 注射劑1. 概 述 注射劑(Injection):系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌或無菌溶液、乳液和混懸液以及供臨用前配成溶液的無菌粉末。 注射劑按分散系統(tǒng)可分四類： 溶液型注射劑 乳劑型注射劑 混懸型注射劑 注射用無菌粉末 注射劑的給藥途徑 靜脈注射(iv) 脊椎腔注射 肌內(nèi)注射(im) 注射于肌肉組織 皮下注射(sc) 注射于真皮和肌肉之間軟組織 皮內(nèi)注射(id) 注射于表皮和真皮之間17第二節(jié) 注射劑1. 概 述注射劑的特點 優(yōu)點： 藥效迅速，劑量準確，作用可靠 適用于不宜口服的藥物（如多肽、蛋白質(zhì)、核酸等生物藥物） 適用于不宜口服給

9、藥的病人（如昏迷患者） 可以產(chǎn)生局部定位作用（如麻藥） 缺點： 使用不便且注射疼痛 易引起不良反應(yīng)（如過敏、感染等） 制造過程復(fù)雜 要求一定的設(shè)備條件，生產(chǎn)費用較大，價格也較高18 注射劑的質(zhì)量要求 無菌無熱原澄明度安全性滲透壓：滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。pH值：注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在49的范圍內(nèi)穩(wěn)定性好無降壓物質(zhì)19第二節(jié) 注射劑2. 熱 源 熱原(Pyrogens): 是微生物的代謝產(chǎn)物，或失去活性的微生物。因難以排出體外，所以也叫內(nèi)毒素。輸入帶有熱原的輸液的結(jié)果：體溫升高，寒戰(zhàn)，昏迷，甚至危及生命。大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生，霉菌甚至病毒也能

10、產(chǎn)生熱原。致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。 熱原的組成： 又稱內(nèi)毒素，是微生物的代謝產(chǎn)物/失去活性的微生物，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強的熱原活性。20 污染熱原的途徑(1) 從溶劑中帶入：注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因(2) 從藥物各類原輔料中帶入 (3) 從容器、用具、管道和裝置等帶入 (4) 制備過程中的其它污染 (5) 輸液過程中污染（從輸液器帶入等） 21熱原的性質(zhì)(1) 耐熱性 在通常注射劑滅菌的條件下，不足以使熱原破壞。(2) 濾過性 ：熱原體積小，一般濾器均可通過(3) 水溶性 (4) 不揮發(fā)性：蒸餾法制備注射用水依據(jù)此

11、性質(zhì)(5) 其它 能被強酸、強堿破壞，也能被強氧化劑所鈍化，超聲波也能破壞熱原22 熱原的除去方法（1) 高溫法 (2) 酸堿法 (3) 吸附法 活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾脫色作用，使用較廣，常用量為0.1%0.5%。 (4) 離子交換法 (5) 凝膠濾過法 (6) 反滲透法233. 注射劑的處方組成 3.1 注射用原料藥 3.2 注射用溶劑 3.3 注射用附加劑 3.4 注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)第二節(jié) 注射劑243.2 注射用溶劑注射用水 注射用水、滅菌注射用水、純化水注射用油 常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等其他注射用溶劑 乙醇；甘油；丙二醇；聚乙二醇(PEG)；二甲基乙酰胺(

12、DMA)25純化水、注射用水、滅菌注射用水 幾種水的概念：純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水。滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水。 幾種水的用途：純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。注射用水為配制注射劑用的溶劑。滅菌注射用水主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。 注射用水的質(zhì)量要求在中國藥典2010年版中有嚴格規(guī)定：除一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定外，必須通過熱原檢查，制備后12小時內(nèi)使用。

13、26注射用油常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等注射用油的質(zhì)量要求：注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液；在10時應(yīng)保持澄明。碘值為79128；碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用皂化值為185200；皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，反映油的種類和純度。酸值不大于0.56，酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，反映其酸敗的程度27 pH調(diào)節(jié)劑（緩沖劑） 等滲調(diào)節(jié)劑 抑菌劑 抗氧劑 麻醉劑 增溶劑、潤濕劑、乳化劑 助懸劑 穩(wěn)定劑 填充劑 保護劑 3.3 注射用附加劑28 等滲溶液（isoosmotic soluti

14、on） 系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學概念。 等張溶液（isotonic solution） 系指滲透壓與紅細胞張力相等的溶液，屬于生物學概念。 滲透壓的測定與調(diào)節(jié) （1）0.9%的氯化鈉溶液和5%的葡萄糖溶液與血漿具有相同的滲透壓； （2）有些溶液在物理概念上等滲，但在生物學概念上不等張，如2.6%甘油溶液等滲，但不等張，會導致溶血；制成10%甘油氯化鈉復(fù)方溶液既等滲，也等張。 （3）大量注入低滲溶液，會導致水分子進入紅細胞，使其破裂，造成溶血；大量注入高滲溶液，會導致紅細胞脫水，使其萎縮。3.4 注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)295. 注射劑的質(zhì)量檢查澄明度檢查白點：為原料或安瓿產(chǎn)生纖維

15、：因環(huán)境污染所致；玻屑：由于割口灌封不當所造成。我國對澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標準的規(guī)定。熱原檢查 各國藥典法定的方法為家兔法。選用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應(yīng)和人是相同的。 鱟（hou）試驗法 鑒于家兔法費時較長，操作繁瑣，近年來發(fā)展了體外熱原試驗法即鱟試驗法，其原理是利用鱟的變形細胞溶解物與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。第二節(jié) 注射劑30第三節(jié) 輸 液1. 概 述 輸液的概念： 輸液(infusion solution)：是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，它是注射劑一個分支。由于其用量和給藥方式與普通注射

16、劑不同，故質(zhì)量要求，生產(chǎn)工藝等均有一定差異。 輸液的種類： 電解質(zhì)輸液：用以補充體內(nèi)水份、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉輸液、復(fù)方氯化鈉輸液、乳酸鈉輸液等。 營養(yǎng)輸液：有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。 膠體輸液：有明膠類、多糖類、高分子聚合物等。 輸液的質(zhì)量要求： 與注射劑基本上是一致的，但由于這類產(chǎn)品注射量較大，對無菌、無熱原及澄明度這三項，更應(yīng)特別注意；滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化；輸液中不得添加任何抑菌劑，并在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定。312. 輸液的制備工藝輸液車間的一般要求輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理輸液的配制輸液的濾過輸液的灌封輸液的滅菌輸液的質(zhì)量檢查

17、輸液的包裝32第四節(jié) 注射用無菌粉末 （粉針劑、小針劑） 注射用無菌粉末的概念： 注射用無菌粉末簡稱粉針劑。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類以及各類多肽、蛋白質(zhì)和酶(如胰蛋白酶、輔酶A)等生物藥物制劑，均需制成注射用無菌粉末。包括： 注射用冷凍干燥制品：冷凍干燥法制得的粉末 注射用無菌分裝產(chǎn)品：用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得。 注射用無菌粉末的質(zhì)量要求： 無異物，配成溶液或混懸液后澄明度檢查合格； 無菌、無熱原； 粉末細度或結(jié)晶度適宜，便于分裝； 易于水化。33第五節(jié) 眼用制劑 眼用制劑的概念： 眼用制劑是指用于眼部疾病治療和診斷的制劑。多數(shù)為溶液劑或溶膠劑，少數(shù)

18、為混懸劑、油溶液等，新發(fā)展的有眼用膜劑、眼用凝膠劑等。 吸收途徑：角膜途徑；結(jié)膜途徑 影響吸收的因素：損失較大；外周血管消除等 質(zhì)量要求：pH值；pK值；刺激性；表面張力；黏度 滴眼劑 系指供滴眼用的液體制劑，包括溶液劑、混懸劑 洗眼劑 系指將藥物配制成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用34第六節(jié) 其它無菌與滅菌制劑1. 體內(nèi)植入制劑 早在19世紀，就有人將藥物制成小丸植入皮下達到長期、連續(xù)給藥的目的。20世紀30年代，Parkes等首先提出了可植入給藥制劑的概念。植入劑的類型根據(jù)藥物釋放的機制和藥物在體內(nèi)的過程，可分為植入緩釋劑和植入控釋劑兩類。植入劑具有定位給藥、減少用藥次數(shù)、給藥劑量小、長效恒釋作用及可采用立體定位技術(shù)等優(yōu)點，它適用于半衰期短、代謝快尤其是不能口服的藥物，藥物的治療指數(shù)也相應(yīng)提高。 最早上市的是左炔諾孕酮避孕植入劑。 352. 創(chuàng)面用制劑創(chuàng)面用制劑系指用于潰瘍、燒傷部位的滅菌制劑，包括溶液劑、軟膏劑、氣霧劑、粉霧劑等。燒傷創(chuàng)面