(必備)17低磷骨軟化課件

1、由腰背痛引發(fā)的山東省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 張立民第1頁，共30頁。病例一患者女，58歲，現(xiàn)病史：腰背痛及多關(guān)節(jié)痛7月，加重2月 累及雙踝、雙膝關(guān)節(jié) 夜間翻身困難 勞累、負(fù)重后加重 既往史：慢乙肝病史5年，一直服用阿德福韋酯(10mg/d)治療。查體：胸骨、肋骨壓痛，骨盆擠壓痛，雙“4”字征（+）。 第2頁，共30頁。病例二患者男，57歲，現(xiàn)病史：腰背痛2年，發(fā)現(xiàn)左小腿腫物2月 夜間翻身困難 勞累、負(fù)重后加重 雙髖痛，行走困難 身高下降5cm既往史無殊。查體：輪椅推入，胸骨、肋骨壓痛，雙“4”字征（+），雙下肢肌萎縮，左小腿下端外側(cè)4*4cm質(zhì)硬腫物。 第3頁，共30頁。腰背痛原因機(jī)械性疾?。?0%

2、） 感染腫瘤脊柱關(guān)節(jié)炎代謝性疾病軀體疾病 第4頁，共30頁。病例一 輔檢： ESR 、CRP（-）HLA-B27(-)，RF(-)尿常規(guī)：PH6.0，蛋白+，尿糖+，24h尿磷生化：血鈣（-），ALP 283mmol/L 血磷0.52 (N 0.83-1.48mmol/L)PTH(-)骨密度：骨質(zhì)疏松，T值-3.2SD胸椎X線：骨質(zhì)疏松、骨小梁模糊；椎體輕度雙凹樣變骨掃描：顱骨、脊柱及四肢長骨骨皮質(zhì)普遍放射性增高，雙肘、膝、踝對稱性放射性增高.第5頁，共30頁。 骨質(zhì)疏松、骨小梁模糊；椎體輕度雙凹樣變顱骨、脊柱及四肢長骨骨皮質(zhì)普遍放射性增高，雙肘、膝、踝對稱性放射性增高第6頁，共30頁。病例二

3、 輔檢： ESR 、CRP（-）HLA-B27(-)，RF(-)尿常規(guī)(-) ，24h尿磷生化：血鈣（-），ALP 156mmol/L ， PTH(-) 血磷0.45 (N 0.83-1.48mmol/L)骨密度：骨質(zhì)疏松， T值-4.4SD胸腰椎X線：骨質(zhì)疏松，T11楔形變骨掃描：雙側(cè)股骨頭放射性增高，肋骨及脊柱多發(fā)放射性增高區(qū)SIJMRI：雙側(cè)股骨頭壞死，骨質(zhì)疏松第7頁，共30頁。共同特點(diǎn)血磷 尿磷 ALP血鈣、PTH(-)骨質(zhì)疏松代謝性骨病 低磷骨軟化 第8頁，共30頁。鈣磷代謝 分布 ：骨骼 98 % Ca2+ ，85 % P 4035鈣磷以骨鹽形式沉積在骨組織(-)骨鹽鈣化(+)骨鹽

4、再溶解-佝僂病/骨軟化癥 調(diào)節(jié)：1,25(OH)2-D3；PTH；CT 血清中CaP=35-40第9頁，共30頁。低磷骨軟化由于各種原因?qū)е卵诇p低，引起骨垢生長板已經(jīng)閉合的骨基質(zhì)礦化障礙。第10頁，共30頁。正常值 0.97-1.45mmol/l低磷血癥 輕度 0.8-0.96；中度 0.3-0.8；重度 0.3發(fā)生機(jī)制 攝入減少：營養(yǎng)不良、氫氧化鋁等重新分布：堿中毒排泄增加（腎臟）：遺傳性、獲得性（藥物、腫瘤） 第11頁，共30頁。腎臟排磷增加：獲得性（藥物？腫瘤？）既往史：慢乙肝病史5年，一直服用阿德福韋酯治療。第12頁，共30頁。阿德福韋酯相關(guān)低磷骨軟化第13頁，共30頁。2008年L

5、ee HJ等報(bào)道首例低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥，至今全球報(bào)道40余例主要集中在東亞。第14頁，共30頁。阿德福韋酯腎損害的機(jī)制腎近曲小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（HOAT-1） 對藥物的聚集作用及藥物對線粒體的毒性作用相關(guān)。當(dāng)阿德福韋酯以原型經(jīng)腎臟排泄時(shí)，可被HOAT-1主動(dòng)攝取、聚集，在腎近曲小管部位形成較高的藥物濃度。阿德福韋酯對人線粒體DNA聚合酶具有弱抑制作用，故這種較高濃度的阿德福韋酯可導(dǎo)致腎近曲小管線粒體功能失調(diào)，影響腎近曲小管的重吸收和分泌功能，嚴(yán)重時(shí)可致腎小管細(xì)胞壞死臨床上表現(xiàn)為腎臟近曲小管功能障礙，如低血磷、高尿磷、腎小管酸中毒、范可尼綜合征，進(jìn)而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨軟化。第1

6、5頁，共30頁。阿德福韋酯相關(guān)低磷骨軟化Eguchi H, et al. Intern Med.2014;53(3):233-7.第16頁，共30頁。男女患者之比為3 4：1本病的發(fā)生尤以2274歲為多見，均值56歲患者首次癥狀出現(xiàn)時(shí)間主要集中在1348個(gè)月，均值為36個(gè)月臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重骨痛，多數(shù)患者有3個(gè)及3個(gè)以上疼痛部位，最常見的疼痛部位是肋骨、腰部、骶髂關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、足后跟、足趾關(guān)節(jié)患者影像學(xué)檢查骨密度降低或骨質(zhì)疏松，假性骨折或骨折，骨掃描示出現(xiàn)骨代謝異常。確診前被誤診為骨質(zhì)疏松癥、風(fēng)濕免疫性疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、肋軟骨炎、跟腱炎、筋膜炎、肋間神經(jīng)痛等第17頁，共30頁。因

7、此服用阿德福韋酯的患者一旦出現(xiàn)骨痛，要引起醫(yī)生充分重視，完善檢查，與骨質(zhì)疏松癥、風(fēng)濕免疫性疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、肋軟骨炎、內(nèi)分泌代謝性疾病等仔細(xì)鑒別，減少誤診的發(fā)生，減輕患者的痛苦。一旦確診阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥，應(yīng)立即停藥。并口服中性磷溶液、補(bǔ)鈣及活性維生素。飲食方面，因牛奶中含磷豐富，故應(yīng)囑咐患者每日飲牛奶500ML。文獻(xiàn)報(bào)道，停藥及補(bǔ)磷治療后12-15周患者血磷正常，癥狀緩解,預(yù)后良好。第18頁，共30頁。病例二腎臟排磷增加：獲得性（藥物？腫瘤？）查體：左小腿下端外側(cè)4*4cm質(zhì)硬腫物第19頁，共30頁。第20頁，共30頁。 腫瘤相關(guān)低磷骨軟化 Tumour-induced oste

8、omalacia，TIO第21頁，共30頁。腫瘤性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia，TIO)是一種臨床罕見的伴瘤綜合征，由McCance于1947年首次報(bào)道，至今全世界報(bào)道300余例。第22頁，共30頁。本病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前認(rèn)為與成纖維細(xì)胞生長因子-23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)在腫瘤組織中過度釋放有關(guān)。FGF-23主要通過調(diào)節(jié)腎臟鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白a(NaPi a)和1羥化酶的活性而參與腎臟磷酸鹽代謝過程。當(dāng)腫瘤細(xì)胞過度合成FGF-23，可使腎臟近曲小管內(nèi)NaPia表達(dá)顯著降低，從而減少腎臟對磷的重吸收，增

9、加尿磷排出。此外，F(xiàn)GF-23增多還可抑制1羥化酶的生成及活性，導(dǎo)致活性維生素D生成不足，也會(huì)導(dǎo)致血磷水平降低。其他調(diào)磷因子如細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(MEPE)和卷曲相關(guān)蛋白(FRP4)。第23頁，共30頁。至今全球報(bào)道350余例男女患者之比為1:1.1發(fā)病年齡286歲為多見，均值4516歲病程1.528年，均值為6.7年臨床表現(xiàn)為骨痛，乏力及肌無力，最常見的疼痛部位是胸肋骨、腰椎、骶髂關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、足后跟，身高降低等。影像學(xué)檢查骨密度降低或骨質(zhì)疏松，假性骨折或骨折，骨掃描示出現(xiàn)骨代謝異常。Jiang Y, et al. J Bone Miner Res. 2012 Sep:27(9)

10、:1967-75第24頁，共30頁。 該病的腫瘤部位分布較廣, 最常見于下肢、頭頸部和上肢。第25頁，共30頁。TIO腫瘤多為良性,大部分來自間葉組織,磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤是TIO中最常見病理類型。其它包括血管外皮瘤、纖維瘤、血管瘤、肌瘤、神經(jīng)纖維瘤等。成功定位腫瘤是診斷治療的關(guān)鍵。詳細(xì)的體格檢查非常重要。體表B超,必要時(shí)進(jìn)一步做CT、MRI或PET-CT。奧曲肽顯像對于低磷性骨軟化的腫瘤部位的發(fā)現(xiàn)具有非常重要價(jià)值。 1996年Reubi等報(bào)道多種間葉組織來源的腫瘤上可有生長抑素受體存在，因此可以使用生長抑素受體顯像來尋找骨軟化的腫瘤。奧曲肽是生長抑素類似物，可與生長抑素受體結(jié)合，可用于生長抑素受體顯像。第26頁，共30頁。目前對 TIO 的治療包括廣泛徹底的腫瘤切除術(shù)及藥物如磷酸鹽、鈣劑、維生素 D和/ 或骨化三醇等。FGF-23可作為診斷、治療及預(yù)后的監(jiān)測指標(biāo)。第27頁，共30頁。TIO患者FGF-23 水平增高