細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用論文

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用摘要：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過(guò)程。水溶性信息分子及前列腺素類(lèi)（脂溶性）必 須首先與胞膜受體結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將細(xì)胞外的信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)； 脂溶性信息分子可進(jìn)入胞內(nèi)，與胞漿或核內(nèi)受體結(jié)合，通過(guò)改變靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)答反應(yīng)。在啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程中都能激活蛋白激酶，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)還存在與它們作用相反的蛋白磷酸酶，通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化的作用控制信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)或終止；信號(hào)的發(fā)散或整合，最終完成對(duì)胞外信號(hào)的反應(yīng)。因此蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化是信號(hào)

2、轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的共同通路是細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、凋亡、癌變的調(diào)控中心。通過(guò)對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)到的研究可以解學(xué)醫(yī)學(xué)上的問(wèn)題。關(guān)鍵詞：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白激酶 膜受體細(xì)胞凋亡Cell signal transduction and its medical applicationsAbstract: Cellular signal transduction refers to the cell membrane or intracellular receptors through signal molecules stimulate feelings by intracellular signal transducti

3、on system conversion, thus affecting the biological function of the process. Water-soluble molecules and prostaglandins information （fat soluble） and membrane receptors must first start the intracellular signal transduction cascade, the extracellular signal transduction to the intracellular; fat-sol

4、uble molecules can be information into the intracellular, and cytoplasmic or nuclear receptors, by changing the transcriptional activity of target genes to induce cell-specific responses. Start cells in the process of signal transduction can activate protein kinase,At the same time there with their

5、intracellular protein phosphatase opposite effect, by protein phosphorylation or to phosphorylation control of signal transduction or termination; signals divergence or the integration of extracellular signals the end to complete the reaction. Therefore, protein phosphorylation or dephosphorylation

6、of signal transduction pathway is a common cell growth, development, apoptosis, cancer of control center. Go through the study of cell signaling can solve the problem of medical school. Keywords: Cellular signal transduction Protein kinase Membrane receptor Apoptosis細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞外因子通過(guò)與受體（膜受體或核受體）結(jié)合，引發(fā)細(xì)

7、胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)以及蛋白間相互作用，直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因開(kāi)始表達(dá)、各種生物學(xué)效應(yīng)形 成的過(guò)程.現(xiàn)已知道，細(xì)胞內(nèi)存在著多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式和途徑，各種方式和途徑間又有多個(gè)層次的交叉調(diào)控，是一個(gè)十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。高等生物所處的環(huán)境無(wú)時(shí)無(wú)刻不在變化，機(jī)體功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一要求有一個(gè)完善的細(xì)胞間相互識(shí)別、相互反應(yīng)和相互作用的機(jī)制，這一機(jī)制可以稱作細(xì)胞通訊。在這一系統(tǒng)中，細(xì)胞或者識(shí)別與之相接觸的細(xì)胞，或者識(shí)別周?chē)h(huán)境中存在的各種信號(hào)（來(lái)自于周?chē)蜻h(yuǎn)距離的細(xì)胞），并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)各種分子功能上的變化，從而改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過(guò)程，影 響細(xì)胞的生長(zhǎng)速度，甚至誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡。這種針對(duì)外源性信號(hào)所發(fā)生

8、的各種分子活性的變 化，以及將這種變化依次傳遞至效應(yīng)分子，以改變細(xì)胞功能的過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（SignalTransduction）,其最終目的是使機(jī)體在整體上對(duì)外界環(huán)境的變化發(fā)生最為適宜的反應(yīng)。在物 質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中往往涉及到神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)代謝途徑在整體水平上的調(diào)節(jié)，其實(shí)質(zhì)就是機(jī)體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一部分細(xì)胞接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能上的變化的過(guò)程。 所以，闡明細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)理就意味著認(rèn)清細(xì)胞在整個(gè)生命過(guò)程中的增殖、分化、代word文檔可自由復(fù)制編輯謝及死亡等諸方面的表現(xiàn)和調(diào)控方式，進(jìn)而理解機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝的調(diào)控機(jī)理信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并非是傳統(tǒng)想象中的一維的，直線的，單一的模式，而且非常復(fù)

9、雜的，不僅是直線的， 而且是曲線的，網(wǎng)絡(luò)的，甚至混沌的，同時(shí)還包括很強(qiáng)的定位和定量特性。所謂曲線，因?yàn)?機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)相互作用十分復(fù)雜，一個(gè)信號(hào)不可能是單一傳導(dǎo)，而且有許多其它蛋白質(zhì)或信號(hào)去增強(qiáng)它，抑制它，構(gòu)成了一個(gè)信號(hào)反饋網(wǎng)絡(luò)，從而保證了信號(hào)傳導(dǎo)的精確性。如果將信號(hào)比作為一個(gè)大型機(jī)器，它在每一級(jí)傳導(dǎo)過(guò)程中，都會(huì)有相應(yīng)的檢測(cè)機(jī)制，通過(guò)正負(fù)反饋的 調(diào)節(jié)使信號(hào)定量和定位地傳導(dǎo)下去。本期Science上發(fā)表文章認(rèn)為 NF-KB信號(hào)由于正負(fù)反饋的調(diào)控，存在明顯的震蕩現(xiàn)象。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的震蕩是一種普遍現(xiàn)象，正負(fù)反饋地調(diào)節(jié)決定了震蕩存在的必然性，而且這種震蕩還不是我們想象中這樣簡(jiǎn)單，信號(hào)傳導(dǎo)的每一級(jí)都會(huì)形成一個(gè)

10、小的反饋環(huán)，而整個(gè)信號(hào)又會(huì)形成一個(gè)大的反饋環(huán)，通過(guò)不斷地調(diào)控和震蕩，使信號(hào)精確傳導(dǎo)下去。可以相信，在未來(lái)幾年內(nèi)，會(huì)出現(xiàn)一個(gè)理想的數(shù)學(xué)模型研究信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)理， 它將極大推動(dòng)人類(lèi)對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的認(rèn)識(shí)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中還存在一個(gè)定位傳導(dǎo)問(wèn)題。細(xì)胞接受外界信號(hào)，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)傳導(dǎo)這一信號(hào)，但信號(hào)并非遍布整個(gè)細(xì)胞，而是局限于細(xì)胞的局部。而且同一信號(hào)在細(xì)胞的不同部位，最終產(chǎn)生的效應(yīng)也將是不同的，這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的定位特征， 使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變得更為復(fù)雜而有趣。目前有關(guān)信號(hào)的定位研究還僅僅局限于神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞的信號(hào)研究，但相信這種現(xiàn)象同樣存在于所有的細(xì)胞類(lèi)型中。1細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體受體位于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，核受體

11、包括管體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體。存在于細(xì)胞漿和核內(nèi)。當(dāng)其與配體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象變化，能與核內(nèi)靶基因中的激素反應(yīng)元件結(jié)合， 激活或抑制靶基因， 調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、 生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應(yīng)。能特異性識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，膜受體多為鑲嵌糖蛋白：胞內(nèi)受體全部為 DNA結(jié)合蛋白。受體在細(xì)胞信息傳遞過(guò)程中起極為重要的作用。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體分為膜受體和保內(nèi)受體，其中膜受體非為環(huán)狀受體，蛇型受體，單跨膜a -螺旋受體。而保內(nèi)手提名于胞液或胞核，結(jié)合信號(hào)分子后，受體表現(xiàn)為反式作用因子，可結(jié)合DNA順式作用元件，活化基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。包括類(lèi)固醇激素受體、甲狀

12、腺激素受體等。胞內(nèi)受體都是單鏈蛋白，有 4個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)：高度可變區(qū)DNA結(jié)合區(qū) 激素結(jié)合區(qū) 絞鏈區(qū)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑. G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G丫亞基組成的異三聚體在膜受體與效應(yīng)器之間起中介作用。小G蛋白只具有 G功能，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信息分子與受體結(jié)合后，激活不同G蛋白，有以下幾種途經(jīng)：（1）腺甘酸環(huán)化酶途徑 通過(guò)激活G蛋白不同亞型，增加或抑制腺甘酸環(huán)化酶 （AC）活性， 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度。cAMP可激活蛋白激酶 A （PKA）,引起多種靶蛋白磷酸化，調(diào)節(jié) 細(xì)胞功能。（2）磷脂酶途徑激活細(xì)胞膜上磷脂酶C（PLC）,催化質(zhì)膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3

13、）和甘油二酯（DG）。IP3促進(jìn)肌漿網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存的 Ca2+釋放。Ca2+可作為第二信使啟動(dòng)多種細(xì)胞反應(yīng)。Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，激活 Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶或磷酸酯酶，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。DG與Ca2+能協(xié)調(diào)活化蛋白激酶C（PKC）。1.2.2.受體酪氨酸蛋白激酶（RTPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 受體酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受體本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配體主要為生長(zhǎng)因子。RTPK途徑與細(xì)胞增殖肥大和腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。配體與受體胞外區(qū)結(jié)合后，受體發(fā)生二聚化后自身具備（TPK）活性并催化胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化。RTPK的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)多種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶

14、的級(jí)聯(lián)激活：（1）激活絲裂原活化蛋白激酶（ MAPK）, （2）激活蛋白激酶C （PKC）, （3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）,從而引發(fā)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。.非受體酪氨酸蛋白激酶途徑此途徑的共同特征是受體本身不具有TPK活性，配體word文檔可自由復(fù)制編輯主要是激素和細(xì)胞因子。其調(diào)節(jié)機(jī)制差別很大。如配體與受體結(jié)合使受體二聚化后，可通過(guò)G蛋白介導(dǎo)激活 PLC- 3或與胞漿內(nèi)磷酸化的 TPK結(jié)合激活PLC-丫，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。.受體鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）可激活鳥(niǎo)昔 酸環(huán)化酶（GC）,增加cGMP生成，cGMP激活蛋白激酶 G （PKG）,磷

15、酸化靶蛋白發(fā)揮生 物學(xué)作用。細(xì)胞內(nèi)受體分布于胞漿或核內(nèi)，本質(zhì)上都是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，均在核內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄，統(tǒng)稱核受體。核受體按其結(jié)構(gòu)和功能分為類(lèi)固醇激素受體家族和甲狀腺素 受體家族。類(lèi)固醇激素受體（雌激素受體除外）位于胞漿，與熱休克蛋白（HSP）結(jié)合存在， 處于非活化狀態(tài)。配體與受體的結(jié)合使 HSP與受體解離，暴露DNA結(jié)合區(qū)。激活的受體二 聚化并移入核內(nèi)，與 DNA上的激素反應(yīng)元件（HRE）相結(jié)合或其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，增 強(qiáng)或抑制基因的轉(zhuǎn)錄。甲狀腺素類(lèi)受體位于核內(nèi)，不與 HSP結(jié)合，配體與受體結(jié)合后，激 活受體并以HRE調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)的信號(hào)依賴過(guò)程

16、，可由許多因素誘導(dǎo)， 如放射線照射、缺血缺氧、病毒感染、藥物及毒素等。這些因素大多可通過(guò)激活死亡受體而觸發(fā)細(xì)胞凋亡機(jī)制。死亡受體存在于細(xì)胞表面。屬于腫瘤壞死因子受體超家族，它們與相應(yīng)的配體或抗體結(jié)合而活化后， 其胞漿區(qū)即可與一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合，其中重要的是含有死亡結(jié)構(gòu)域的胞漿蛋白。它們通過(guò)死亡結(jié)構(gòu)域一方面與死亡受體相連，另一方面與下游的capase蛋白酶結(jié)合，使細(xì)胞膜表面的死亡信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)。capase蛋白酶家族作為細(xì)胞凋亡的執(zhí)行者，它們活化后進(jìn)一步剪切底物，如多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）該酶與DNA修復(fù)及基因完整性監(jiān)護(hù)有關(guān)， PARP被剪切后，失去正常的功能，使受其抑制的核酸

17、內(nèi)切酶活性增高，裂解核小體間的 DNA ,最終引起細(xì)胞凋亡。這個(gè)過(guò)程可概括為：死亡受體含有死亡結(jié)構(gòu)域的胞漿蛋白一capase蛋白酶家族一底物 PARP 染色體斷裂一細(xì)胞凋亡。不同種類(lèi)的細(xì)胞在接受不同的細(xì)胞外刺 激后引起凋亡的形態(tài)學(xué)改變是高度保守的，但是它們并不是遵循同一種固定的或有規(guī)律的模式進(jìn)行，而是通過(guò)各自的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)傳遞胞膜上的死亡 2.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 指細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過(guò)程。水溶性信息分子及前列腺素類(lèi)（脂溶性）必須首先與胞膜受體結(jié)合， 啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將細(xì)胞外的信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)；脂溶性

18、信息分子可進(jìn)入胞內(nèi)，與胞漿或核內(nèi)受體結(jié)合， 通過(guò)改變靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)答反應(yīng)。導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)到特意的因素分別有生物學(xué)因素；理化因素；遺傳因素；免疫學(xué)因素和內(nèi)環(huán)境因素?zé)o論是受體，配體或者受體后信號(hào)轉(zhuǎn)到通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)故障都可能會(huì)影響到最終效 應(yīng)，使細(xì)胞曾之，分化，凋亡，代謝或者功能失常，并導(dǎo)致疾病2.1.信息分子異常指細(xì)胞信息分子過(guò)量或不足。如胰島素生成減少，體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素抗體或胰島素拮抗因子等，均可導(dǎo)致胰島素的相對(duì)或絕對(duì)不足，引起高血糖。受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常指受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能改變，使其不能正確介導(dǎo)信息分子信號(hào)的病理過(guò)程。原發(fā)性受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，如家族性腎性尿崩癥是AD

19、H受體基因突變導(dǎo)致ADH受體合成減少或結(jié)構(gòu)異常，使 ADH對(duì)腎小管和集合管上皮細(xì)胞的刺激作用減弱 或上皮細(xì)胞膜對(duì) ADH的反應(yīng)性降低，對(duì)水的重吸收降低，引起尿崩癥。 繼發(fā)性受體異常指配體的含量、pH、磷脂環(huán)境及細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。如心力衰竭時(shí)，3受體對(duì)兒茶酚胺的刺激發(fā)生了減敏反應(yīng)，3受體下調(diào)，是促進(jìn)心力衰竭發(fā)展的因素之一。word文檔可自由復(fù)制編輯G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常如假性甲狀旁腺機(jī)能減退癥（ PHP）是由于靶器官對(duì)甲狀旁腺激素（PTH）的反應(yīng)性降低而引起的遺傳性疾病。PTH受體與Gs耦聯(lián)。PHP1A型的發(fā)病機(jī)制是由于編碼 Gs“等位基因的單個(gè)基因突變，患

20、者Gsa mRNA可比正常人降低 50%,導(dǎo)致PTH受體與腺甘酸環(huán)化酶（AC）之間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)脫耦聯(lián)。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)異常細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及大量信號(hào)分子和信號(hào)蛋白，任一環(huán)節(jié)異常均可通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起疾病。如Ca2+是細(xì)胞內(nèi)重要的信使分子之一。在組織缺血-再灌注損傷過(guò)程中，胞漿 Ca2+濃度升高，通過(guò)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起組織損傷。多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，可涉及多個(gè)信息分子影響多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失衡。以非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM ）為例加以說(shuō)明。胰島素受體屬于 TPK家族，受體后可激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）,啟動(dòng)與代謝和生長(zhǎng)有關(guān)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

21、。NIDDM發(fā)病涉及胰島素受體和受體后多個(gè)環(huán)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：（1）受體基因突變使受體合成減少或結(jié)構(gòu)異常，受體與配體的親和力降低或受體活性降低。（2）受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：PI3K基因突變可產(chǎn)生胰島素抵抗，使胰島素對(duì)PI3K的激活作用減弱。同一刺激引起不同的病理反應(yīng)同一刺激作用于不同的受體，從而引起不同的反應(yīng)。例如感染性休克發(fā)病過(guò)程中，在同一刺激源（內(nèi)毒素）作用下使交感神經(jīng)興奮，若作用 于“受體，則引起動(dòng)脈收縮表現(xiàn)為冷休克；若交感神經(jīng)興奮激活 3受體，使動(dòng)、靜脈短路開(kāi)放，則表現(xiàn)為暖休克。不同刺激引起相同的病理反應(yīng)不同的信號(hào)途徑之間存在廣泛交叉，不同刺激?？梢鹣嗤牟±矸磻?yīng)或疾病。 例如心肌肥大的

22、發(fā)病過(guò)程中， 心肌負(fù)荷過(guò)重引起的機(jī)械刺激， 神經(jīng)體液調(diào)節(jié)產(chǎn)生的去甲腎上腺素、血管緊張素等，可通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的傳遞，最終引起相同的病理反應(yīng)一心肌肥大。3.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常性疾病防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)調(diào)整細(xì)胞外信息分子的水平如帕金森病患者的腦中多巴胺濃度降低，通過(guò)補(bǔ)充其前體L-多巴，可起到一定的療效。調(diào)節(jié)受體的結(jié)構(gòu)和功能針對(duì)受體的過(guò)度激活或不足，可分別采用受體抑制劑或受體激動(dòng)劑達(dá)到治療目的。調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信使分子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白目前臨床應(yīng)用較多的有調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣濃度的鈣通道阻滯劑，維持細(xì)胞cAMP濃度的3受體阻滯劑和 cAMP磷酸二酯酶抑制劑。調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子的水平如NF- K B的激活是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵

23、環(huán)節(jié)，早期應(yīng)用抑制NF-k B活化的藥物，對(duì)控制一些全身炎癥反應(yīng)過(guò)程中炎癥介質(zhì)的失控性釋放，改善病情和預(yù)后可能是有益的。4細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)到的醫(yī)學(xué)應(yīng)用細(xì)胞間的協(xié)調(diào)、細(xì)胞與環(huán)境的相互作用也是由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)完成的。細(xì)胞增殖和凋亡的不平衡導(dǎo)致癌癥等重大疾病的發(fā)生，細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的失調(diào)?，F(xiàn)在，分子腫瘤學(xué)的發(fā)展使人們認(rèn)識(shí)到，癌變是因?yàn)檎{(diào)控細(xì)胞的分子信號(hào)從細(xì)胞表面向核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程中某些環(huán) 節(jié)發(fā)生病變，使細(xì)胞失去正常調(diào)節(jié)而發(fā)生的。以這些病變環(huán)節(jié)為靶點(diǎn)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻遏劑有望成為高效低毒的抗癌藥物，因?yàn)閺睦碚撋纤鼈兛梢詤^(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，干擾引起癌變的根本環(huán)節(jié)，起到選擇性治療作用。與電信號(hào)傳導(dǎo)類(lèi)似，細(xì)胞信

24、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也有其統(tǒng)一性和復(fù)雜性。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多樣性和重要性也成為后基因組學(xué)和功能基因組學(xué)研究的最重要方面。在正常情況下，細(xì)胞增殖與死亡處于動(dòng)態(tài)平衡中，這種平衡受到外環(huán)境和內(nèi)在因子通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞的變化影響。如腫瘤細(xì)胞的原癌基因過(guò)度表達(dá)以及抑癌基因失活等使該平衡破壞，細(xì)胞無(wú)限增殖而形成腫 瘤。阻斷腫瘤相關(guān)基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)有四條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)word文檔可自由復(fù)制編輯導(dǎo)途徑的異常與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，它們包括TGF 周期素途徑、p19-p53途徑、端粒酶途徑和Ras-MARP途徑。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑既獨(dú)立又相互影響，以這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的分子為靶點(diǎn)可尋找新型特異性

25、抗腫瘤藥物。除此之外，還有其他一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。TGF 3及其相關(guān)生長(zhǎng)因子(如BMP、Activin等)參與調(diào)節(jié)多種生命過(guò)程，影響多種細(xì)胞增殖、分化和凋亡。一方面，TGF- 3通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞 G1期的阻斷而引起細(xì)胞周期的停止，從而抑制表皮細(xì)胞的增殖；另一方面，TGF 3能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞，如淋巴瘤、肝癌、多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡。此外， TGF- 3還能刺激細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生而 促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)。近幾年的研究表明，在腫瘤發(fā)展的不同階段，TGF - 3會(huì)抑制或促 進(jìn)腫瘤的發(fā)展。端粒酶的功能是把TTAGGG重復(fù)序列加到端粒上，以穩(wěn)定人干細(xì)胞、生殖細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞 端粒的長(zhǎng)度。端粒

26、酶陰性細(xì)胞分裂時(shí)，往往會(huì)有一些端粒序列丟失。端?？s短后，細(xì)胞進(jìn)入不可逆的生長(zhǎng)阻止?fàn)顟B(tài)，稱為“復(fù)制衰老”。研究表明，端粒酶存在于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，正常細(xì)胞將端粒酶限制在細(xì)胞核內(nèi)一特定區(qū)域，只有在細(xì)胞分裂、DNA端粒需要修補(bǔ)時(shí)，才釋放出來(lái)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是尋找新型抗腫瘤藥物的重要切入點(diǎn)，當(dāng)前研究較多的這 些藥物作用靶分子主要包括蛋白酪氨酸激酶、蛋白激酶C、磷脂酰肌醇激酶、絲裂原活化蛋白激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶、細(xì)胞周期調(diào)控因子和核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB等。通過(guò)對(duì)它們的調(diào)控，可以抑制腫瘤生長(zhǎng)或提高其他抗癌藥物的療效，這些調(diào)控劑可作為新型特異性抗癌藥物。隨著新世紀(jì)的來(lái)臨，分子靶點(diǎn)藥物的研究逐漸深入，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)

27、導(dǎo)的某些突破性研究成果使得特異性抗癌新藥的開(kāi)發(fā)成為可能，且已經(jīng)有許多品種進(jìn)入臨床研究，并取得可喜的療效。 另外，以p53為靶點(diǎn)的腫瘤基因治療也是研究的熱點(diǎn)之一。臨床前研究表明，腺病毒轉(zhuǎn)染 p53基因，能抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，與化療藥物順鉗合用能增強(qiáng)療效，而 且不影響成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)。臨床應(yīng)用細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療藥物要注意，其抗腫瘤譜不同，對(duì)不同腫瘤治療效果不同。功能基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的展開(kāi)，必將發(fā)現(xiàn)特異性更高的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子靶點(diǎn)，使得抗腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物的研究快速發(fā)展，最終達(dá)到治愈腫瘤的目的參考文獻(xiàn)Claire M.Wells , Arie Abo and Anne J.Rid

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