醫(yī)學專題原料藥申報資料技術(shù)要求

1、 化學藥物原料藥制備工藝申報資料的技術(shù)要求及案例分析李 眉中國醫(yī)學科學院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所2021/7/20 星期二1一. 概 述2021/7/20 星期二2(一)原料藥的概念 指通過化學合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過一個或多個化學單元反應及其操作制成的, 用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API（active pharmaceutical ingredient）。 2021/7/20 星期二3API（Activity Pharmaceutical Ingredient）： 用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當它被用于藥品生產(chǎn)時，它會成為藥品中的一種活性成分。這種物質(zhì)用來促

2、進藥理學活動并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。2021/7/20 星期二4(二) 國內(nèi)外原料藥的注冊管理方式 中國 實行批文號管理。藥品生產(chǎn)企業(yè), 獨立注冊申報, 獲得產(chǎn)品批準文號。 需全套技術(shù)資料，與制劑同時申報（仿制藥除外）。 2021/7/20 星期二5 藥品注冊管理辦法第二十五條：單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證，且必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。 2021/7/20 星期二6

3、 藥品注冊管理辦法第九十五條:“申請進口藥品制劑， 原料藥和輔料尚未取得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的，則應當報送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標和檢驗方法等規(guī)范的研究資料。” 2021/7/20 星期二7附件2規(guī)定 申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文件，包括： 原料藥的批準證明文件 藥品質(zhì)量標準 檢驗報告 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的三證（營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書） 銷售發(fā)票 供貨協(xié)議2021/7/20 星期二8化學藥品技術(shù)標準規(guī)定 基于該規(guī)定，對存在以下情況的注冊申請將不予批準：a單獨申請注冊藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報生產(chǎn)時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供

4、該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的；b單獨申請注冊藥物制劑，在藥品注冊過程中，所用原料藥的批準文號已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷藥品生產(chǎn)許可證的；2021/7/20 星期二9 c制劑所用原料藥由相同申請人或不同申請人申報，原料藥申請已因現(xiàn)場核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準或予以退審的；d所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對于注射劑所用原輔料未按照“化學藥品注射劑基本技術(shù)標準”、“已有國家標準藥品研究技術(shù)指導原則”等相關(guān)要求進行充分研究，原料藥和輔料的質(zhì)量達不到注射用要求的。2021/7/20 星期二10國內(nèi)原料藥藥學資料的要求 資料7：藥學綜述資料 資

5、料8：制備工藝的試驗及文獻資料 資料9：結(jié)構(gòu)確證的試驗及文獻資料 資料10：質(zhì)量研究的試驗及文獻資料 資料11：質(zhì)量標準及起草說明 資料12：樣品的檢驗報告 資料14：穩(wěn)定性研究的試驗及文獻資料 資料15：內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標2021/7/20 星期二11國外(歐美、加拿大等) 一般無批準文號，隨制劑管理申報 制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報 制劑廠外購的原料藥：采用藥品主卷（DMF，Drug Master File）模式 歐洲藥典收載的原料藥，審評通過后有批準文號 -“歐洲藥典適用性證書”(Certificate of Suitability to Monographs of the

6、 European Pharmacopoeia，COS，或稱CEP)2021/7/20 星期二12DMF資料的要求 藥品主卷（DMF，Drug Master File )是指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝及貯存中所涉及到的研究設施、制備過程或物品的有關(guān)保密資料。 共分四類 I類：原料藥 / 藥物活性成分 還包括在藥物活性成分（API）合成中的中間體 II類：包裝材料 III類：著色劑、調(diào)味劑和其它添加劑 IV類：藥品 還包括藥品中間體2021/7/20 星期二13藥品主控文件內(nèi)容I類活性原料藥（公開和保密部分）題目申辦者的（“公開”）部分“保密”部分原料藥+3.2.S.1一般信息（名稱、

7、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)）+3.2.S.2生產(chǎn)+3.2.S.2.1生產(chǎn)商+3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制描述流程圖和簡要描述+3.2.S.2.3原材料質(zhì)量控制+3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟控制如果相關(guān)+3.2.S.2.5 生產(chǎn)工藝驗證+3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝研究+2021/7/20 星期二14藥品主文件內(nèi)容I類活性原料藥（公開和保密部分）題目申辦者的（“公開”）部分“保密”部分3.2.S.3 特性描述+3.2.S.3.1 解釋+3.2.S.3.2 雜質(zhì)+3.2.S.4 原料藥質(zhì)量控制+3.2.S.5 參比標準品+3.2.S.6容器密閉系統(tǒng)+3.2.S.7穩(wěn)定性+3.2.A 附屬設備3.2.A.1

8、 生產(chǎn)車間及設備+3.2.A.2 外來物安全性評估+2021/7/20 星期二15DMF公開部分 生產(chǎn)方法概要合成路線概述（流程圖）包括純化方法在內(nèi)的簡要描述潛在雜質(zhì)一覽表（有關(guān)雜質(zhì)和殘留溶劑）未使用動物源或人源材料的聲明（如適用）2021/7/20 星期二16DMF保密部分 生產(chǎn)方法的詳細描述合成路線或生產(chǎn)工藝的詳細流程圖。詳細描述生產(chǎn)工藝過程，包括所有使用的反應物和溶劑、原材料數(shù)量、設備及操作條件和一批有代表性的工業(yè)化生產(chǎn)批量收率。應解釋替代工藝/重新加工。生產(chǎn)工藝中使用的所有原材料質(zhì)量標準。每一生產(chǎn)階段進行的質(zhì)量控制檢查（反應結(jié)束、干燥結(jié)束、合并餾分）和中間體質(zhì)量標準。研磨設備詳細情況及

9、工藝參數(shù)。2021/7/20 星期二17DMF保密部分 發(fā)酵工藝應提供的其它資料：微生物來源及分類培養(yǎng)基組成前體防腐劑名稱及配方用于去除外來物的工藝描述 2021/7/20 星期二18DMF保密部分 植物提取應提供的其它資料：植物種類及提取部位產(chǎn)地及采集時間化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等的性質(zhì)（如適用）確認沒有毒性金屬和放射性2021/7/20 星期二19結(jié)構(gòu)解析及確證 對用于解析和確證原料藥結(jié)構(gòu)的方法的討論 清晰、放射標記和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有藥典標準品，應同時獲得API與藥典參比標準品的UV和IR光譜圖。2021/7/20 星期二20理化性質(zhì)粒度分布 對于水溶性差的藥物粒度分布

10、結(jié)果使用質(zhì)量標準中的適當限度進行粒度分布檢查多晶型應考察是否存在不同的結(jié)晶形式（如在不同溶劑中）質(zhì)量標準應包括一項確?？色@得首選多晶型的檢查2021/7/20 星期二21雜質(zhì)研究藥典標準有關(guān)物質(zhì)內(nèi)控雜質(zhì)未說明或未鑒別雜質(zhì)的一般限度（如不得過0.1%）殘留溶劑催化劑2021/7/20 星期二22原料藥質(zhì)量控制質(zhì)量標準 性狀鑒別含量測定雜質(zhì)其它特殊檢驗項目分析方法及驗證應穩(wěn)定以支持穩(wěn)定性試驗2021/7/20 星期二23批分析符合質(zhì)量標準要求包裝尺寸、材料性質(zhì)、質(zhì)量標準穩(wěn)定性參照ICH Q1A 進行的穩(wěn)定性考察結(jié)果實際數(shù)值結(jié)果使用商品包裝根據(jù)擬定的質(zhì)量標準檢驗原料藥承諾繼續(xù)考察批次2021/7/2

11、0 星期二24無菌API的其它要求質(zhì)量標準中應包括的檢驗項目重金屬檢驗細菌內(nèi)毒素檢驗無菌檢驗API以及與無菌API接觸的所有材料（如一級包裝材料）的滅菌工藝驗證符合GMP要求運輸考察2021/7/20 星期二25藥物主控資料統(tǒng)計資料已經(jīng)有超過3300份DMF上報至加拿大衛(wèi)生部。DMF來自40個國家（美國、意大利、西班牙、加拿大、中國、印度、斯洛文尼亞等）, 超過840家公司每年超過250份新的DMF上報給加拿大衛(wèi)生部（10年前為50份）多數(shù)為I類藥DMF（API）正在對DMF指導原則進行評審修訂當前的指導原則和管理程序2021/7/20 星期二26加拿大衛(wèi)生部DMF系統(tǒng)優(yōu)勢為不掌握機密資料的申

12、辦者提供了有效工具;資料僅需上報一次，多個申辦者可相互參考;資料僅評審一次，評審程序更加高效;與其它藥政管理機構(gòu)（如歐盟EMEA）保持一致;2021/7/20 星期二27藥品主控文件主要不足I類藥品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太復雜缺乏合成/生產(chǎn)方法/純化步驟的詳細內(nèi)容（如收率、批量）所有原材料和中間體的質(zhì)量標準缺失或不完整（如雜質(zhì)控制不充分）缺乏幫助鑒別在大于鑒別限度濃度下發(fā)現(xiàn)的內(nèi)部雜質(zhì)（名稱和結(jié)構(gòu)）的資料2021/7/20 星期二28缺乏支持不檢查潛在雜質(zhì)（催化劑、殘留溶劑、毒性雜質(zhì)等）的相應依據(jù)限度無法接受（不符合ICH或藥典標準）缺乏對對映異構(gòu)體雜質(zhì)和/或潛在雙立體異構(gòu)體的質(zhì)量

13、控制無詳細的純化步驟（如色譜條件、生產(chǎn)過程控制）缺乏對參照標準特性的描述2021/7/20 星期二29COS/CEP的資料要求 概述資料：名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市歷史（上市國及產(chǎn)品）、GMP狀態(tài)及同意進行現(xiàn)場核查的聲明、質(zhì)量標準 化學及藥學資料： 詳細的生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)過程（起始原料、重要中間體）的質(zhì)控 分析方法的驗證2021/7/20 星期二30 雜質(zhì) 溶劑 兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報告 其他技術(shù)要求（粒度、晶型等） 無菌、細菌內(nèi)毒素（熱原） 穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件） COS證書的附件：非EP藥典雜質(zhì)及溶劑（與工藝相關(guān)）的限度2021/7/20 星期二31COS/CEP資料的特點1.

14、 CEP 只能用于Ph.Eur.收載的原料藥2. 獨立申請, 集中評估3. 申請人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商4. 需符合原料藥 GMP ICH Q7 5. 執(zhí)行現(xiàn)場檢查 2021/7/20 星期二32DMF及 COS/CEP文件的編寫要求 CTD格式2021/7/20 星期二33CTD的背景介紹什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用藥品注冊通用技術(shù)文件； 2001年8月，ICH(人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會)發(fā)行文件M4Q Common Te

15、chnical Document (通用技術(shù)文件) 目的：為如何組織遞交給藥政管理部門的申請文件提供了一個通用技術(shù)文件格式2021/7/20 星期二34該格式被美國、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。就藥品注冊的格式達成統(tǒng)一意見；范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接受這個格式；2021/7/20 星期二35總目錄1.1M1目錄或 總目錄,包括 M12.1CTD總目錄(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄2021/7

16、/20 星期二36編號系統(tǒng)1.0區(qū)域管理信息1.1M1目錄或總目錄2.1CTD目錄 (Mod 2,3,4,5)2.2引言2.3質(zhì)量概述2.4非臨床研究回顧2.5臨床研究回顧2.7臨床研究總結(jié)2.6非臨床研究的文字及表格總結(jié)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量研究非臨床研究報告臨床研究報告 Module 22021/7/20 星期二37申請文件的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息 對于美國DMF文件，模塊1的要求應包括（1）COVER LETTER （首頁）（2）STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信）

17、（3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美國代理人的指定）（5） Letter of Authorization（授權(quán)信） （6）Holder Name Transfer Letter （證書持有人轉(zhuǎn)移）（7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）（8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消與關(guān)閉）（9） Patent statement （專利聲明）2021/7/20 星期二38歐洲CEP證書申請： （1）申請表 （2）l

18、etter of Authorisation （授權(quán)信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE風險的聲明） （6）le

19、tter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明）2021/7/20 星期二39模塊2部分模塊2 文件綜述本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報告，必須由合格的和有經(jīng)驗的人員編寫該部分文件。2021/7/20 星期二40編號系統(tǒng): M22021/7/20 星期二412021/7/20 星期二42模塊3部分模塊3：質(zhì)量部分提供藥物在化學，制劑和生物學方面的信息2021/7/20 星期二43模塊M32021/7/20 星期二44模塊4部分模塊4：非臨床研究報告提供原料藥

20、和制劑在毒理學和藥理學實驗方面的內(nèi)容2021/7/20 星期二45模塊5部分模塊5：臨床研究報告提供制劑在臨床實驗方面的內(nèi)容2021/7/20 星期二462021/7/20 星期二47 2010年9月 ,SFDA: 起草藥用原輔材料備案管理規(guī)定及其相關(guān)附件,并公開征求意見 近期擬發(fā)布管理規(guī)定正文 配套指導原則陸續(xù)發(fā)布 給予較長時間的過渡期2021/7/20 星期二48我國實施審批制度的問題藥品制劑企業(yè)缺乏第一責任意識，對原輔材料質(zhì)量審計的主動性不高，藥用原輔材料使用只能主要依賴于其批準證明文件藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥

21、用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責任不清，藥品監(jiān)督管理部門承擔了企業(yè)應當承擔的責任2021/7/20 星期二49建立我國DMF制度的目標2021/7/20 星期二50我國藥品DMF制度的構(gòu)想圍繞技術(shù)審評，以CDE審評系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺，逐步建立、推廣和完善我國的DMF系統(tǒng)?；究蚣?、管理方式和國際通用模式一致：自愿報送原則分為公開和非公開部分原則不單獨進行實質(zhì)審查和批準的原則按照CTD內(nèi)容準備資料原則持有者授權(quán)使用原則變更控制的原則2021/7/20 星期二51我國藥品DMF制度的基本內(nèi)容范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技術(shù)資料的過程。管理：

22、CDE具體維護、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。使用：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應商。2021/7/20 星期二52中國藥品注冊通用技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布了關(guān)于對CTD格式申報資料征求意見的函（食藥監(jiān)注函201086號）2010年9月30日正式發(fā)布化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求 （國食藥監(jiān)注2010387號） 2021/7/20 星期二53化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）2021/7/2

23、0 星期二54重點專注. 原料藥CTD格式申報資料撰寫要求原料藥質(zhì)量控制體系物料控制 / 包裝材料控制生產(chǎn)過程控制終產(chǎn)品控制工藝參數(shù)環(huán)境控制過程控制中間體控制和檢測2021/7/20 星期二55原料藥基本信息特性鑒定原料藥的控制生產(chǎn)信息對照品包裝材料和容器穩(wěn)定性2021/7/20 星期二56CTD格式申報資料的推行與最新要求強調(diào): 對藥品研發(fā)的影響五大亮點 重視工藝全過程的控制與規(guī)?；a(chǎn)的可行性; 重視對晶型研究的系統(tǒng)性; 雜質(zhì)的定性與溯源; 強化對原輔料的理化性質(zhì)的研究; 引入了國外的放行標準概念;2021/7/20 星期二57二. 原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點2021/7/20

24、 星期二58原料藥生產(chǎn)的特點往往包含復雜的化學變化和/或生物變化過程具有較為復雜的中間控制過程生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設備與操作工藝大為不同同一反應設備有時會于不同的反應自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設施設備、過程分析技術(shù)的應用越來越多有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了污染更多可能來自設備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設備中2021/7/20 星期二59 確定目標化合物設計合成路線制備目標化合物結(jié)構(gòu)確證工藝優(yōu)化中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn) 研究的一般過程2021/7/20 星期二60需關(guān)注的重點問題 1. 合成路線的選擇與設計要有依據(jù)； 2. 起始

25、原料、試劑和有機溶劑要有標準; 3. 制備工藝的全過程要進行監(jiān)控; 4 工藝的研究要重視放大與驗證;2021/7/20 星期二61關(guān)注之一:合成路線的選擇與設計要有依據(jù)強調(diào)：合理性2021/7/20 星期二62新的化學實體 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮： a. 起始原料獲得的難易程度; b. 合成步驟的長短; c. 收率的高低; d. 反應的后處理、反應條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求; 確定合理的合成路線。 根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻報道，進行綜合分析，確定適宜的合成方法。2021/7/20 星期二63結(jié)構(gòu)已知的藥物 通過文獻調(diào)研，對該藥物制備的研究情況有一個全面的了解，重點關(guān)注：a. 可行

26、性（原材料是否易得，反應條件是否能工業(yè)化）b. 可控性（反應條件是否溫和、易控）c. 穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）d. 先進性（所采用路線與文獻路線比較的先進性）e. 合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等） 2021/7/20 星期二64 工藝路線的確定是工藝研究的第一步,也是至關(guān)重要的一步,直接決定了后續(xù)的各環(huán)節(jié)和研究內(nèi)容。工藝路線的確定也是其他幾個環(huán)節(jié)綜合考慮的結(jié)果。 工藝路線確定的主要考慮因素: (1)工業(yè)化生產(chǎn)的可能性和可行性; (2)成本(合成策略 路線長短 收率) (3)環(huán)保和勞保 注意: 充分調(diào)研 反復論證 深入研究 綜合評估 慎重確定2021/

27、7/20 星期二65實例1. 克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）2021/7/20 星期二66 此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應用了Grignard試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。2021/7/20 星期二67FriedelCrafts反應線路2 此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引進三個氯原子，反應溫度較高，且反應時間長，并有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設備腐蝕等問題。2021/7/20 星

28、期二68線路3 本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步FriedelCrafts反應來合成關(guān)鍵中間體25。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts2021/7/20 星期二69實例2. 頭孢類3異構(gòu)體7-ACA母環(huán)結(jié)構(gòu)如下： 2021/7/20 星期二70頭孢吡肟合成過程中產(chǎn)生3異構(gòu)體的可能機制 2021/7/20 星期二71 產(chǎn)生3異構(gòu)體的途徑途徑之一: 由起始原料中引入的 措施 加強對起始原料質(zhì)量控制,對異構(gòu)體制訂嚴格的內(nèi)控

29、指標途徑之二: 由合成過程中引入的 措施 在選擇適宜的工藝路線和反應條件上下工夫,盡可能降低異構(gòu)體的比例2021/7/20 星期二72工藝路線的選擇: 選擇一:先7位?；?后3位取代 7-ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排,由2 3 高達30% 選擇二:先3位取代,后7位酰化, 并使用二苯甲基作為2位羰基或7位氨基的保護基 可大大降低終產(chǎn)物中32021/7/20 星期二73 反應條件的選擇 選擇一.使用TMSI 作為C3位乙酰氧基離去反應試劑 可控制3異構(gòu)體的含量 選擇二.使用FreonTF 作為反應溶劑 由于2異構(gòu)體在該溶劑中溶解度很低,在反應過程中一旦生成2異構(gòu)體,立即從溶劑中沉淀析出,使反應向2異

30、構(gòu)化轉(zhuǎn)移,大大降低了生成3異構(gòu)體的可能性2021/7/20 星期二74關(guān)注之二:起始原料、試劑和有機溶劑要有標準強調(diào)：規(guī)范性 2021/7/20 星期二75(1) 起始原料的一般要求化學名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確 API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)來源理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應當越嚴格2021/7/20 星期二76 ICH 、FDA 都將原料藥生產(chǎn)工藝的起始原料作為GMP要求的起點 但起始原料之前的生產(chǎn)和加工過程可以不受GMP要求的約束。 2021/7/20 星期二77 在起始原料的選擇和質(zhì)控上 FDA要求申請人應當充分考慮如何降低上市后起始

31、原料質(zhì)量變化可能帶來的風險， 所謂的質(zhì)量變化包括: 起始原料的結(jié)構(gòu)（組成）、 雜質(zhì)概況、 含量（效價） 其它 可能影響制劑行為的質(zhì)量屬性的變化。2021/7/20 星期二78 作為選擇起始原料的依據(jù)，申請人應當提供充分的生產(chǎn)過程信息，以供FDA對原料藥的質(zhì)量和安全性進行技術(shù)評價。2021/7/20 星期二79FDA在評價起始原料的合理性時會考察以下幾個方面的內(nèi)容： 1）起始原料選擇依據(jù)；2）起始原料的質(zhì)量標準；3）起始原料后續(xù)各工藝步驟的質(zhì)控方法等。 另外，申請人可以在遞交申請前就起始原料的選擇問題與FDA進行討論。 2021/7/20 星期二80起始原料的選擇依據(jù) 1. 具有“巨大非藥用市場

32、”的起始原料 指在一個化合物的全部市場中，用于原料藥制備的市場份額僅占很小的部分，即該化合物在 “藥用起始原料”之外的市場中已被廣泛接受。 如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對其進行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過程應當與原料藥的生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。2021/7/20 星期二81 2、不具有“巨大非藥用市場”的起始原料(1) 該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn)；(2) 為制備臨床研究用的原料藥，生產(chǎn)商必需親自（或委托另一家公司）合成該起始原料； (3) 現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿足臨床實驗對原料藥的需求；(4) 該起始原料的制

33、備方法由原料藥的生產(chǎn)商提供并委托其它公司進行生產(chǎn)。2021/7/20 星期二82不具有“巨大非藥用市場”起始原料的選擇原則 I 工藝長度 FDA并未明確到底保留幾步反應是可以接受的，而是強調(diào) 工藝步驟越長，起始原料質(zhì)控的安全范圍越寬； 并可以大大降低起始原料對原料藥質(zhì)量控制和安全性可能帶來的風險。 2021/7/20 星期二83 II 分離和純化 作為起始原料的化合物應當是經(jīng)過分離純化的物質(zhì)。 與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對原料藥質(zhì)量造成的負面影響。2021/7/20 星期二84 III 雜質(zhì)的引入 作為起始原料的化合物不應成為原料藥雜質(zhì)的重要來源。

34、判定標準為 起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1% 2021/7/20 星期二85 IV 結(jié)構(gòu)的復雜程度 從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學結(jié)構(gòu)應當容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分， 而且，結(jié)構(gòu)復雜的化合物（如含有多個手性中心的化合物）一般需要通過復雜的合成工藝制得，因此也會增加原料藥的質(zhì)量風險。 基于以上原因，作為擬定的起始原料，其化學結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團不宜過多！ 如果常用的儀器鑒別手段（如紫外可見分光光度計、紅外光譜）能夠?qū)傩缘罔b別該化合物，就可以認為就化學結(jié)構(gòu)的復雜性而言，適合作為起始原料。2021/7/20 星期二86

35、 FDA仿制藥審評部門開發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評估制度 問答式的審評體系（QbR） 包含了重要的科學和法規(guī)審核問題, 其目的: 1)全面評定關(guān)鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量 2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)規(guī)范 3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設計相關(guān)的風險水平2021/7/20 星期二87問答式審評體系實施的目的幫助仿制藥審評部門有效地評估制劑的關(guān)鍵屬性，有利于控制配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床功效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標準，準備完整統(tǒng)一的審評報告。幫助制藥企業(yè)了解仿制藥審評部門的審評標準，增加工作透明度。指導制藥企業(yè)把藥品質(zhì)量源于設計的理念用于仿制藥開發(fā)，另外也有助于對仿制藥開發(fā)進行風險分析。2021/7/20 星期二88

36、原料藥CMC信息基本信息：如命名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)；生產(chǎn)信息：如生產(chǎn)工藝描述、工藝開發(fā)和控制、原料控制、工藝驗證和評估；原料藥和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認；原料藥的質(zhì)量控制：如質(zhì)量標準、質(zhì)量標準的制定依據(jù)、和分析方法的驗證；原料藥的標準品信息；包裝；原料藥的穩(wěn)定性。 2021/7/20 星期二89生產(chǎn)信息 QbR包括以下兩個問題： 誰生產(chǎn)原料藥？ 在原料藥的生產(chǎn)過程中，原料藥的生產(chǎn)工藝和控制是什么？2021/7/20 星期二90 近年來，越來越多的合成廠家購買非常接近原料藥的藥物中間體，用一兩步反應獲得原料藥。 審評者要求合成廠家提供藥物中間體的藥物管理檔案，或全部合成信息 例如: 藥物中間體的合成路線，所用

37、有機溶劑、雜質(zhì)、流程控制方法等，以確保沒有意想不到的雜質(zhì)出現(xiàn)在原料藥里。2021/7/20 星期二91中國CDE在CTD格式申報資料培訓中 起始原料的要求: 固定來源和生產(chǎn)工藝 建立嚴格的內(nèi)控標準,保證不同批次起始原料的質(zhì)量一致性 密切關(guān)注起始原料中雜質(zhì)的去向及其對終產(chǎn)品的影響2021/7/20 星期二92起始原料的內(nèi)控標準: 所設置的質(zhì)控項目要有針對性 如:手性起始原料,應設置光學純度考察項目 質(zhì)控限度的確定應有充足的依據(jù) 如:三批起始原料的含量實測結(jié)果均在98%以上,標準定95%? 某起始原料中含有雜質(zhì)A,但研究顯示其存在對后續(xù)反應無影響,終產(chǎn)品中無雜質(zhì)A及0.1%雜質(zhì)存在,而標準中定有關(guān)

38、物質(zhì)10%,依據(jù)? 關(guān)注點: 從起始原料到終產(chǎn)品,如申報的合成步驟較短,起始原料的結(jié)構(gòu)復雜,要求 1)提供起始原料的合成工藝 2)結(jié)合其合成工藝制定針對性的內(nèi)控標準,重點把握雜質(zhì)情況 3)提供對起始原料生產(chǎn)廠的審計報告,并對生產(chǎn)廠進行延伸檢查2021/7/20 星期二93實例1. 采用不穩(wěn)定,易降解的起始原料 頭孢類抗生素起始原料: 7-ACA2021/7/20 星期二94由7-ACA引入最終產(chǎn)物的雜質(zhì)包括: 合成雜質(zhì) 殘留溶劑 聚合物 異構(gòu)體 降解產(chǎn)物等2021/7/20 星期二95 7ACA “開環(huán)”過程2021/7/20 星期二96 在頭孢類抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時，首

39、先要掌握這類-內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對它們可能引入的雜質(zhì)，即：開環(huán)物進行相關(guān)的研究工作，并制訂質(zhì)量控制的方法。 2021/7/20 星期二97國內(nèi)10家生產(chǎn)7-ACA原料的企業(yè)制定的7-ACA內(nèi)控質(zhì)量標準 2021/7/20 星期二98實例2. 采用毒性較大的起始原料 丙泊酚（Propofol） 化學名稱為2, 6-二異丙酚 烷基酚類靜脈用全麻藥 合成工藝 2021/7/20 星期二99 苯酚毒性較大 ,其中可能含有二苯酚、三苯酚等多種雜質(zhì) 毒理學簡介 大鼠經(jīng)口LD50: 317 mg/kg；吸入LC50: 316 mg/m3。小鼠經(jīng)口LD50: 270 mg/kg；吸入LC50: 177

40、 mg/m3。兔經(jīng)皮LD50: 630 mg/kg。 人口服致死量報道不一，LD為215g，或MLD為140mg/kg，14g/kg。國外報道酚液污染皮膚面積為25%，10分鐘死亡，血酚為0.74mmlo/L。 低濃度酚能使蛋白變性，高濃度能使蛋白沉淀。對皮膚、粘膜有強烈的腐蝕作用，也可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或損害肝、腎功。 若以苯酚為起始原料，應嚴格控制其雜質(zhì)的限量，建立相應的內(nèi)控標準。2021/7/20 星期二100實例3. 采用特殊的起始原料羥乙基淀粉系列產(chǎn)品(羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑 ) 原料藥: 制備工藝 以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得

41、2021/7/20 星期二101 起始原料的控制： 對玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應關(guān)注。建議通過比較完善的供應商審計工作，確定玉米淀粉的供應商，并盡量固定供應商。 建議關(guān)注: 農(nóng)藥殘留情況 重金屬情況 支化度情況（建議控制在95%以上）， 應在國家標準基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標準。 2021/7/20 星期二102需要特別關(guān)注 目前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進行制備的，但其所制備的產(chǎn)品與以支鏈玉米淀粉為起始原料制備的產(chǎn)品在摩爾取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。 2021/7/20 星期二103實例4.采用專用中間體為起始原料 專用中間體外購的化工產(chǎn)品 a. 將原批準工藝

42、的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報單位通過精制或一兩步反應制得成品； b. 購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備； c. 委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。 2021/7/20 星期二104美國FDA要求 要用這樣的化合物進行原料藥的合成，必須以藥品主卷（DMF）的形式，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、雜質(zhì)種類及含量等信息。 2021/7/20 星期二105化學藥物原料藥制備技術(shù)指導原則 關(guān)注： 外購中間體的合成路線（包括反應試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致。

43、直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類/個數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也會關(guān)系到質(zhì)量研究中項目設置及方法學研究驗證等工作的合理性。2021/7/20 星期二106 第一.如果外購中間體的合成路線與原工藝路線一致: a)首先予以明確，外購中間體合成路線與原工藝路線的一致性； b)說明該中間體的生產(chǎn)單位。 2021/7/20 星期二107 第二.如果外購中間體合成路線與原中間體工藝路線不一致，需要進行全面的研究驗證工作: a) 說明現(xiàn)中間體的詳細工藝路線和制備方法; b) 對變更前后終產(chǎn)品應進行質(zhì)量對比研究。如果研究發(fā)現(xiàn)所購中間

44、體和原合成中間體在雜質(zhì)種類、含量等方面有差異，對原質(zhì)量研究中的分析方法需重新驗證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性問題； C) 如果外購中間體工藝使用了新的有毒溶劑，還應提供此類溶劑殘留情況的研究資料。 D) 對雜質(zhì)方面的差異可能對藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響進行認真分析，并提供相應的研究資料。 2021/7/20 星期二108 第三.應根據(jù)外購中間體的工藝制訂完善的質(zhì)量標準，在進貨時進行檢驗。 在生產(chǎn)中應固定所購中間體的供貨來源（即供貨單位），以保證質(zhì)量的一致性 。在簽定供貨合同時，應規(guī)定供貨方在變更工藝時需及時告知，以便修訂中間體的質(zhì)量標準。2021/7/20 星期二109對原料藥合成路線長短的相關(guān)要求

45、 FDA認為 在制備工藝中，擬定的起始原料應當與原料藥的最后中間體間隔多步反應； 并且，在間隔的反應中應當有分離純化的中間體。 這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對原料藥質(zhì)量帶來的負面影響。 2021/7/20 星期二110 應當注意 一個反應可能包括多個純化步驟，但應當視為一步反應。 如果工藝中對最后中間體進行分離純化處理，那么合成最后中間體的反應可以看作一步反應，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應看作一步反應。2021/7/20 星期二111 歐盟要求 至少有一步化學反應（不包括成鹽或精制）是在申報的企業(yè)生產(chǎn)， 并且要在起始原料中確定一個關(guān)鍵原料，該原料也應在符合

46、GMP條件的車間進行生產(chǎn)。2021/7/20 星期二112加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學評價司要求 合成用起始原料則是指為了評價原料藥的安全性與質(zhì)量而確定。 該起始原料越接近最終的原料藥，對其反應條件與質(zhì)量控制方面的要求也就越嚴格。 2021/7/20 星期二113申報資料中作為合成用起始原料應滿足以下要求： a. 應是合成原料藥的最后中間體注前一步或幾步的合成前體。 b. 已分離純化的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均很明確的化合物。 c. 有明確的質(zhì)量標準，該標準應至少包括一項或多項鑒別試驗、含量檢測與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。 注：原料藥的酸根、堿基、鹽、酯或類似結(jié)構(gòu)的衍生物，單一對映

47、異構(gòu)體原料藥的外銷旋體等均不能被當成最后中間體。 2021/7/20 星期二114 為了評估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等， 應提供該起始原料的合成工藝簡介，包括從簡單的化合物分子開始，到該起始原料的整個合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。 應詳細說明在該起始原料制備過程中可能殘存的病毒、細菌、殘留的蛋白質(zhì)和瘋牛病毒等危險物質(zhì)，并對其殘留的可能性進行分析。2021/7/20 星期二115 從該起始原料到最終的原料藥的制備工藝資料更應詳細提供。這些資料應該包括原材料的用量、所用的儀器設備、反應條件、過程控制方

48、法和百分收率等。 2021/7/20 星期二116化學藥品技術(shù)標準規(guī)定 對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準： 采用市售原料藥粗品精制制備原料藥 采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的2021/7/20 星期二117特別注意: 對于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)復雜、合成和質(zhì)控難度大的品種 應提供充分、詳細的起始原料生產(chǎn)工藝和過程控制資料。 2021/7/20 星期二118例1. 帕米膦酸二鈉 本品為雙膦酸類藥物，體外和動物試驗表明可強烈抑制

49、羥磷灰石的溶解和破骨細胞的活性，對骨質(zhì)的吸收具有十分顯著的抑制作用。對癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。 雙膦酸鹽類藥物現(xiàn)在已經(jīng)成為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎的主要治療藥物，也是國際上藥物研究的熱點之一。 2021/7/20 星期二119存在問題： 本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料、質(zhì)量標準等，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。2021/7/20 星期二120例2. 酒石酸長春瑞濱

50、 長春瑞濱是新一代長春堿類抗腫瘤藥物，主要通過抑制微管蛋白的聚合，使細胞分裂停止于有絲分裂中期，是一細胞周期特異性的藥物。 廣泛應用于非小細胞肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種實體瘤。 2021/7/20 星期二121合成路線： 長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。有關(guān)起始原料的資料 提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應商的檢驗報告書，補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標準，檢驗項目包括 性狀、水分、含量測定。（無有關(guān)物質(zhì)）存在的問題： 未提供長春瑞濱堿的全部和詳細的制備工藝，未提供各步反應的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。 202

51、1/7/20 星期二122例3. 鹽酸多塞平 本品為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。 2021/7/20 星期二123合成路線：以“羥基物”為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。2021/7/20 星期二124存在問題： 本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標準等。無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。2021/7/20 星期二125實例5:采用手性化合物為起始原料 手性化合藥的特殊點: 在研究與

52、制備過程中需要隨時關(guān)注與控制其光學純度.2021/7/20 星期二126例. 維庫溴銨 維庫溴銨是一種競爭性非去極化肌肉松弛劑，通過競爭膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿的作用，臨床主要作為全身麻醉輔助用藥，用于全麻時的氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛。 2021/7/20 星期二127合成路線2021/7/20 星期二128 起始原料A引入6個手性中心，合成過程中引入4個手性中心: 其中生成B的反應中引入3個手性中心 生成C的反應中引入1個手性中心 可以通過對起始原料A和合成過程中引入手性中心的步驟的控制，實現(xiàn)對維庫溴銨構(gòu)型的控制。 2021/7/20 星期二129 (a) 起始原料A光學純度的控制對終產(chǎn)品

53、的質(zhì)控非常重要 可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過比旋度、熔點等理化常數(shù)，結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測定等實現(xiàn)對其的質(zhì)量控制 重點是制定合理可行的手性雜質(zhì)的限度2021/7/20 星期二130 (b) 對于合成過程中引入手性中心的步驟，需要通過查閱相關(guān)文獻資料并結(jié)合實際工作情況, 充分分析后續(xù)反應是否會影響已有手性中心的構(gòu)型 探索并優(yōu)化反應條件, 包括反應的時間、溫度、所用試劑等，以保證能夠獲得目的構(gòu)型的產(chǎn)物 2021/7/20 星期二131 ( c) 需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體（如B、C或D）的光學性質(zhì)的控制: 可以通過制定內(nèi)控標準進行控制，重點確定這些關(guān)鍵手性中間體的比旋度控制范

54、圍 采用合適的色譜方法對其光學異構(gòu)體進行控制 內(nèi)控標準中還應對熔點、光學異構(gòu)體以外的普通雜質(zhì)、含量等進行控制 2021/7/20 星期二132（2）溶劑、試劑的選擇原則: 應選擇毒性較低的溶劑和試劑； 有機溶劑的選擇一般應避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；如果工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分的研究資料或文獻資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 2021/7/20 星期二133 （3）內(nèi)控標準的制訂 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應過程中無法將其去除或者參與了副反應，對終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對其進行控制，制定相應的內(nèi)控標準。 一般要

55、求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標準，同時還應注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。2021/7/20 星期二134內(nèi)控標準應重點考慮以下幾個方面 對名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述； 要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝； 提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性的描述； 如需要采用起始原料或試劑進行特殊反應，對其質(zhì)量應有特殊要求； 對于不符合內(nèi)控標準的起始原料或試劑，應對其精制方法進行研究；2021/7/20 星期二135關(guān)注之三:制備工藝的全過程要進行監(jiān)控強調(diào)：可控性2021/7/20 星期二13

56、6工藝過程的監(jiān)控(1) 對關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制(2) 對關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制(3) 對工藝雜質(zhì)的分析和控制2021/7/20 星期二137（1）對關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 提供的資料應能夠表明如何通過研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過對中間體的不同控制實現(xiàn)過程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量 包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標準、檢驗結(jié)果、對雜質(zhì)譜的分析2021/7/20 星期二138FDA對于主要中間體的歸納 樞紐中間體：可由不同方法合成的中間體; 關(guān)鍵中間體：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。如：具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體; 最終中間體：原料藥

57、合成最終反應的前一步;2021/7/20 星期二139加拿大衛(wèi)生部藥物科學局對關(guān)鍵中間體的控制要求實例：AMBROSIA 緩釋片劑 含鹽酸氨溴索Ambrosol Hydrochloride 25 mg、50 mg和 75 mg的腸溶衣（EC）片2021/7/20 星期二140API的重要特征 2.3.S.1.1結(jié)構(gòu)式(鹽酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)(a)推薦使用的國際非專利名稱(INN): 鹽酸氨溴索(首選名稱)(b)藥典名稱，如果相關(guān)的話： (N/A) (原料藥不出現(xiàn)在任何藥典中)(c) 化學名稱： (1)7-氟-5-(2-(4-環(huán)丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-2H-1

58、,4-苯并二氮卓-2-酮(INN) (2)2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮, 1)7-氟-5-(2-(4-環(huán)丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-(USAN)2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)式(鹽酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)結(jié)構(gòu)式,包括相對和絕對立體化學式:2021/7/20 星期二141API:合成及解析 2021/7/20 星期二142API：基于ICH指導原則的雜質(zhì) 2021/7/20 星期二143API：臨床批次中雜質(zhì)限度 RRT=相對保留時間LOD=檢測限2021/7/20 星期二144例. 恩替卡韋 恩替卡韋 (entecavir, 商品名:博路定)是由百時美施貴寶公司研發(fā)的一

59、種核苷類抗乙肝藥物。 該藥于2005年3月29日在美國上市。 2005年11月30日獲準進口中國。2021/7/20 星期二145 終產(chǎn)品中存在3個手性中心,可能存在的8個異構(gòu)體 需要結(jié)合工藝中的過程控制來綜合控制終產(chǎn)品的光學純度，重點對關(guān)鍵中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進行檢測，監(jiān)測并控制外消旋化的可能性。 采用反相柱結(jié)合手性柱對可能存在的8個異構(gòu)體進行了制備與分析。2021/7/20 星期二146關(guān)鍵中間體1: 提供了立體異構(gòu)體雜質(zhì)(對照品法)的詳細分析方法與驗證資料; 非對映異構(gòu)體限度: 1.0% (3批樣品實測值均為: 0.1%) 對映異構(gòu)體限度:3.0% (3批樣品實測值為: 2.15 、

60、2.12 、2.09 %); 關(guān)鍵中間體4: 非對映異構(gòu)體限度: 1.0%(3批樣品實測值為: 0.66、0.88 、0.84%); 關(guān)鍵中間體10: 非對映異構(gòu)體限度: 0.5%(3批樣品實測值為: 0.17、0.18 、0.18%);2021/7/20 星期二147（2）對關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制 工藝流程圖 生產(chǎn)過程描述 過程控制方法2021/7/20 星期二148CTD文件格式要求3.2.S.2.2.1 工藝流程圖 應提供以下信息： 各個關(guān)鍵步驟; 各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的化學名稱或代號、化學結(jié)構(gòu)式和分子式; 各步驟的操作參數(shù)（如溫度、壓力、 pH值）; 各關(guān)鍵工序