抗抑郁藥學(xué)習(xí)培訓(xùn)課件

1、1 對日常生活喪失興趣，無愉快感 無原因的持續(xù)疲乏感，精力明顯減退 食欲和/或體重顯著改變 思維緩慢困難，注意力難以集中，或聯(lián)想困難 睡眠改變（失眠或貪睡） 精神運(yùn)動性激越或遲滯抑郁癥的癥狀抗抑郁藥 Antidepressants2犯罪感，或無用感，可達(dá)妄想程度性欲明顯減退自殺企圖或念頭 疑似抑郁癥：情緒低落，且以上9種癥狀中的4種顯著而持續(xù)。 持續(xù)至少兩周，社會功能受損，造成痛苦或不良后果。 “閾下抑郁”3抑郁癥的病因：尚未闡明 monoamine deficiecy (單胺功能不足) 去甲腎上腺素學(xué)說當(dāng)腦內(nèi)腎上腺素能突觸部位的去甲腎上腺素（NE）相對減少時產(chǎn)生抑郁癥。血清素學(xué)說當(dāng)腦內(nèi)突觸間

2、隙的5-羥色胺(5-HT)相對減少時產(chǎn)生抑郁癥。4抗抑郁藥分類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑其他抗抑郁藥5神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑三環(huán)類抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑選擇性去甲腎上腺素能再攝取抑制劑6三環(huán)類抗抑郁藥（ tricyclic antidepressants, TCAs） 三環(huán)類（TCAs）是最經(jīng)典的抗抑郁藥，其中丙米嗪(imipramine)是最早應(yīng)用于臨床的抗抑郁藥。 化學(xué)結(jié)構(gòu)均有三環(huán)，并具有一叔胺或仲胺側(cè)鏈。7作用機(jī)理 三環(huán)類都是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，按選擇性的程度差異可分為去甲腎上腺素能和5-羥色胺混合型、去甲腎上腺素能傾向型兩大類。8 去

3、甲腎上腺素能和5-羥色胺混合型再攝取抑制劑包括： 阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、 度硫平(dothiepin）、多塞平（doxepine)、 丙米嗪（imipramine）和曲米帕明（trimipramine）。 叔胺側(cè)鏈9 去甲腎上腺素能傾向型再攝取抑制劑包括： 地昔帕明（desipramine） 馬普替林（maprotiline） 去甲替林（nortriptyline） 普羅替林（protriptyline）。 仲胺側(cè)鏈10馬普替林(maprotiline)本品具有四環(huán)結(jié)構(gòu)，選擇性有所改善，但臨床上未見顯著優(yōu)勢

4、，因此，仍屬三環(huán)類。11三環(huán)類抗抑郁藥的不良反應(yīng)嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了三環(huán)類的臨床應(yīng)用。三環(huán)類治療指數(shù)狹小，在治療劑量的26倍即可產(chǎn)生嚴(yán)重毒性。其中最危險的是心臟毒性，有的三環(huán)類抗抑郁藥可導(dǎo)致QRS或QT間期延長，引發(fā)猝死。三環(huán)類過量具有致死的危險性，因此，用于具有自殺傾向的患者時尤其需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。 12三環(huán)類抗抑郁藥的不良反應(yīng)對于組胺H1受體的阻斷可導(dǎo)致抗組胺能副作用，如鎮(zhèn)靜、瞌睡、增重和低血壓。對于膽堿能M受體的阻斷可產(chǎn)生抗膽堿能副作用，如口干、視力模糊、便秘、尿潴留、記憶損害和竇性心動過速。對于1受體的阻斷可引起抗腎上腺素能副作用，如體位性低血壓、頭暈和反射性心動過速。 13三環(huán)類的地位雖

5、然已有新型抗抑郁藥在臨床上廣泛使用，但三環(huán)類在抑郁癥治療中仍然占有重要地位。新型抗抑郁藥治療輕度至中度抑郁癥的療效與三環(huán)類相當(dāng)，但有證據(jù)表明三環(huán)類治療重度抑郁癥更為有效。 14選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs 作用機(jī)理是選擇性抑制神經(jīng)細(xì)胞對突觸間隙中5-HT的再攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒。15迄今已上市的SSRIs共有6個氟西汀（fluoxetine）帕羅西?。╬aroxetine）舍曲林（sertraline）西酞普蘭（citalopram）艾西酞普蘭（escitalopram）氟

6、伏沙明（fluvoxamine） 16SSRIs的優(yōu)點有效性：除抑郁癥外，也可用于治療其它疾患，如強(qiáng)迫癥、恐怖癥。對強(qiáng)迫癥等的治療，5-HT再攝取抑制劑逐步成為首選藥物。安全性：不良反應(yīng)少而輕，幾乎沒有抗膽堿能和心血管系統(tǒng)副作用。即使過量，也不會對身體造成明顯損害。老年患者、肝腎不全患者、自殺傾向患者適用。17SSRIs的優(yōu)點日服一次，有利于提高依從性。 近年來，SSRIs已經(jīng)迅速成為臨床上的一線抗抑郁藥，是目前最重要的一類抗抑郁藥。 18SSRIs的不良反應(yīng)出血：上呼吸道、子宮和腦。 5-HT是潛在的促血小板凝集劑性功能障礙：多發(fā)生于服藥后1周，男性顯著多于女性(16%:6%)。男性主要表現(xiàn)

7、為射精延遲，以帕羅西汀最常見；女性主要表現(xiàn)為性欲降低。19SSRIs的不良反應(yīng)增加自殺的危險性：以氟西汀和帕羅西汀最顯著。2003年10月，F(xiàn)DA要求標(biāo)簽加警告：逐漸增量，不能突然停藥；密切觀察，尤其用藥后1-9天；高危和18歲以下患者慎用。20停藥反應(yīng)(discontinuation symptoms) 帕羅西汀報道較多，氟西汀較少。這與帕羅西汀半衰期短（21小時），而氟西汀半衰期為1到4天，活性代謝物去甲氟西汀半衰期長達(dá)7-15天有關(guān)。停藥時，除氟西汀外均應(yīng)逐漸減量。突然停用SSRIs往往產(chǎn)生停藥癥狀，但程度因藥而異。 21鹽酸氟西?。╢luoxetine hydrochloride） 禮

8、來公司百優(yōu)解（Prozac）國產(chǎn)常州四藥優(yōu)克等22 氟西汀是第一個上市的SSRIs，于1988年在美國率先上市，是目前世界上處方量最大的抗抑郁藥。 110個國家和地區(qū)上市，3800萬患者服用。 “molecule of the year” “恢復(fù)內(nèi)在動力”23 適應(yīng)癥：除抑郁癥外，還可治療強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性貪食癥、驚恐癥、經(jīng)前期煩躁癥 。 治療抑郁癥，需兩周時間方能起效。 氟西汀和奧氮平的復(fù)方（Symbyax）用于雙相障礙的抑郁相。24 由于氟西汀選擇性抑制5-HT再攝取，而對于其他再攝取部位和神經(jīng)遞質(zhì)受體親合力低，因此氟西汀與三環(huán)類相比副作用較少，具有更高的安全性。 氟西汀對于運(yùn)動和認(rèn)知功能的損

9、害很小，在治療老年患者的抑郁癥時這一點相比三環(huán)類是一大進(jìn)步。25 氟西汀對于心血管系統(tǒng)的影響小，有助于防止過量服藥所引起的心臟毒性，這是相比三環(huán)類的又一顯著進(jìn)步。 氟西汀的許多不良反應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性。對大多數(shù)抑郁癥患者來說，在每日20mg的推薦劑量下，大多數(shù)不良反應(yīng)的發(fā)生率低。26氟西汀的發(fā)現(xiàn)研究表明，苯海拉明(diphenhydramine)和其他抗組胺藥可增強(qiáng)對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制。27氟西汀的發(fā)現(xiàn)于是合成了一系列芳氧基苯丙胺類化合物，研究它們在體外對5-HT、NE和DA再攝取的抑制強(qiáng)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟西汀是其中強(qiáng)度最大和選擇性最高的5-HT再攝取抑制劑。美籍華人為首28氟西汀的立體化

10、學(xué)氟西汀分子中具有一個手性碳，上市產(chǎn)品為其外消旋體。R-氟西汀和S-氟西汀對于大腦突觸體的5-HT再攝取具有相當(dāng)?shù)囊种茝?qiáng)度，Ki分別為21和16nM。出人意料的是，S-去甲氟西汀和-R去甲氟西汀對5-HT再攝取的Ki值分別為20和268nM ，S-去甲氟西汀的抑制作用比R-去甲氟西汀強(qiáng)14倍以上。29鹽酸帕羅西?。╬aroxetine hydrochloride） 史克公司賽樂特（Seroxat）國產(chǎn)浙江華海樂友等30帕羅西汀于1991年在英國率先上市，于1993年在美國上市。臨床藥用形式為其鹽酸鹽和甲磺酸鹽。劑型包括片劑和口服混懸液兩種，4種片劑規(guī)格分別含帕羅西汀10 mg、20mg、30m

11、g和40mg。 31 適應(yīng)癥：抑郁癥、強(qiáng)迫癥、驚恐癥、社會焦慮癥、廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后壓力綜合征。 目前，帕羅西汀是除抑郁癥以外，適應(yīng)癥還包括全部5種焦慮癥的唯一選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。32 臨床試驗表明，使用本品治療的患者耐受性好，最常見的不良反應(yīng)為乏力、惡心、感染、嗜睡、出汗、震顫、便秘、口干、嗜睡、失眠和性功能障礙。 本品半衰期短，無活性代謝物，無積聚。但迅速停藥可引起睡眠障礙、激惹或焦慮、惡心、出汗、意識模糊等停藥癥狀。 33鹽酸舍曲林（sertraline hydrochloride）輝瑞左洛復(fù)（Zoloft）34 舍曲林是通過研究一系列順式和反式1-氨基-4-芳基-1,2,3

12、,4-四氫化萘化合物的構(gòu)效關(guān)系而發(fā)現(xiàn)的。它是順式化合物，具有(1S,4S)的絕對構(gòu)型，選擇性地強(qiáng)效抑制5-HT再攝?。欢鋵τ钞悩?gòu)體對5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的抑制缺乏選擇性，而且對5-HT再攝取的抑制作用較弱。 35 舍曲林1990年12月英國首先上市，1992年美國上市。1998年輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的鹽酸舍曲林片獲準(zhǔn)在我國上市。 臨床藥用形式為其鹽酸鹽。 劑型包括片劑和口服液兩種。 3種片劑規(guī)格分別含舍曲林25mg、50mg和100mg。 36舍曲林適應(yīng)癥抑郁癥創(chuàng)傷后壓力綜合征（PTSD）驚恐癥(Panic Disorder)強(qiáng)迫癥（OCD）經(jīng)前期煩躁癥（PMDD）37舍曲林

13、藥動學(xué)一日一次口服50-200 mg 共14天，平均血漿達(dá)峰時間為4.5-8.4 h，平均血漿半衰期約為26 h。 單劑量口服，在50-200 mg范圍峰血濃（Cmax）和藥時曲線下面積(AUC)與給藥劑量成正比。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98。 38艾西酞普蘭(escitalopram) Lundbeck公司-Cipralex，Lexapro39 艾西酞普蘭于2002年在瑞士率先上市，同年在美國上市。 臨床藥用形式為其草酸鹽。 劑型包括片劑和口服液兩種，4種片劑規(guī)格分別含艾西酞普蘭5mg、10mg、15mg和20mg。 適應(yīng)癥：抑郁癥、廣泛性焦慮癥、社會焦慮癥、驚恐癥 40艾西酞普蘭的發(fā)現(xiàn)西酞普蘭分子

14、中包含一個手性碳，以外消旋體的形式在各國廣泛上市。研究表明，其中S構(gòu)型的對映異構(gòu)體(艾西酞普蘭)對于5-HT再攝取的抑制作用比R-對映異構(gòu)體強(qiáng)100倍，比西酞普蘭強(qiáng)2倍；而R-對映異構(gòu)體的存在反而抑制純S-對映異構(gòu)體發(fā)揮全部藥效。41艾西酞普蘭的發(fā)現(xiàn)于是進(jìn)行手性轉(zhuǎn)化（chiral switch），除去R-對映異構(gòu)體，得到單一光活體艾西酞普蘭。臨床試驗表明，艾西酞普蘭比西酞普蘭活性更強(qiáng)和起效更快，其療效與非選擇性抗抑郁藥文拉法辛相當(dāng)。本品為迄今選擇性最高的SSRIs。425-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑(serotonin and noradrenergic reuptake inhibi

15、tors) (SNaRIs) 雖然SSRIs與三環(huán)類相比在安全性上有顯著改善，但在療效方面和起效速度上并無改進(jìn)。 據(jù)認(rèn)為，增強(qiáng)一種以上單胺神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)，同時注意平衡藥理作用以減少不良反應(yīng)，可能有助于提高抗抑郁療效和加快起效速度。43文拉法辛、度洛西汀和米那普侖對于5-HT和NE再攝取具有雙重抑制作用。臨床證據(jù)提示，它們在有效性方面比SSRIs療效更好、起效更快，在安全性方面高于TCAs。5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑44鹽酸文拉法辛（venlafaxine hydrochloride） 進(jìn)口緩釋片商品名：怡諾思本品是九十年代開發(fā)的非選擇性抗抑郁藥 45藥效學(xué)文拉法辛是5-HT和NE再

16、攝取的雙重強(qiáng)抑制劑，臨床上對于重度抑郁癥、難治性抑郁癥和抑郁癥狀復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于SSRIs。但與其他5-HT能藥物相比，文拉法辛過量致死的危險更大一些。46 本品半衰期為4h，其活性代謝產(chǎn)物O-去甲文拉法辛半衰期為10h 。 停藥時需要慢慢減量，以降低發(fā)生撤藥反應(yīng)的可能性。 肝腎功能不全患者需減量。藥動學(xué)47米那普侖于1997年在法國率先上市，2000年在日本上市。臨床藥用形式為其鹽酸鹽，劑型為片劑，適應(yīng)癥為抑郁癥。米那普侖治療纖維肌痛綜合征（fibromyalgia syndrome，F(xiàn)MS）的III期臨床試驗正在美國進(jìn)行。 米那普侖（milnacipran）48米那普侖藥效學(xué)對于5-HT和N

17、E具有同等強(qiáng)度的抑制作用，而對于突觸后毒蕈堿類膽堿能、組胺能和腎上腺素能等神經(jīng)遞質(zhì)受體的親合力小，預(yù)期不良反應(yīng)較少。49米那普侖藥動學(xué)在體內(nèi)代謝程度低，主要以原型存在。米那普侖吸收迅速。生物利用度高。蛋白結(jié)合率低。可通過肝臟葡糖苷酸結(jié)合和腎臟排泄雙通道迅速消除。50度洛西汀藥效學(xué)本品是S構(gòu)型的單一光活體。本品抑制人體5-HT、NE和DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Ki值分別為0.8、7.5和240nM，是一個強(qiáng)效而平衡的5-HT和NE雙重再攝取抑制劑。度洛西?。╠uloxetine）Lilly-Cymbalta51瑞波西汀(reboxetine)1997年在英國率先上市。臨床用其甲磺酸鹽，劑型為片劑。適應(yīng)癥為抑

18、郁癥。 52 瑞波西汀是一個選擇性的NE再攝取抑制劑，除強(qiáng)效抑制NE再攝取外，對其他神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體的親合力很小，因此，耐受性較好，不良反應(yīng)較少。 而NE傾向型TCA選擇性并不夠高，導(dǎo)致較多不良反應(yīng)。 瑞波西汀既不抑制也不誘導(dǎo)肝臟P450酶系，過量時安全性也較高。 53神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的作用機(jī)理 研究表明，去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，以及-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸和L-谷氨酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，都可通過相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（transporter）被再攝取而滅活。 54神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類跨膜蛋白，其家族成員超過20種，可分為兩大類：

19、一類是鈉和氯離子依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如NE、5-HT和DA等的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。它們依賴細(xì)胞膜內(nèi)外兩側(cè)鈉離子的電化學(xué)梯度來提供從細(xì)胞外向濃度高得多的細(xì)胞內(nèi)再攝取神經(jīng)遞質(zhì)所需的熱力學(xué)能量。55神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 另一類是囊泡神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其作用在于維持儲存囊泡內(nèi)極高濃度的單胺類和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)。它們依賴囊泡跨膜質(zhì)子梯度來提供所需的熱力學(xué)能量。56神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的作用機(jī)理神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑通過抑制去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，增加它們在細(xì)胞外突觸間隙的濃度，從而發(fā)揮抗抑郁作用。 57其他抗抑郁藥去甲腎上腺素能和特異的5-羥色胺能抗抑郁藥單胺氧

20、化酶抑制劑5-羥色胺能抗抑郁藥噻奈普汀和安非他酮58米氮平（mirtazapine） 非選擇性5-HT1和5-HT2拮抗劑米安色林的6-氮雜衍生物。59 去甲腎上腺素能和特異的5-羥色胺能抗抑郁藥。Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant (NaSSA) 新穎的作用機(jī)理60 米氮平是外消旋混合物，其中左旋體是2和5-HT2受體拮抗劑，右旋體是5-HT3受體拮抗劑。本品對5-HT1受體無顯著親和力。 本品通過阻斷5-HT2和5-HT3受體以及激動5-HT1A受體，特異性地增強(qiáng)5-HT1A 介導(dǎo)的5-羥色胺能神經(jīng)傳導(dǎo)，有效防止失眠

21、、焦慮、性功能障礙等現(xiàn)有抗抑郁藥常見的不良反應(yīng)。新穎的作用機(jī)理61臨床應(yīng)用證明米氮平有如下特點： 起效快（一般4-7天即可起效）。 療效確切。 安全性高（不會引起性功能障礙和嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)。老年人也可很好耐受。幾乎無抗膽堿能作用，其治療劑量對心血管系統(tǒng)無影響。） 使用方便（每日僅服一次，半衰期長達(dá)20-40小時）。 具有抗焦慮和改善睡眠的作用。 在推薦劑量范圍內(nèi)（15-45mg）具有線性的藥代動力學(xué)。藥物相互作用少，方便與其他藥物合用(對需要聯(lián)合用藥的抑郁癥患者是重要的可選擇藥物）。 62單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors,MAOI）單胺氧化酶（MAO

22、）通過催化氧化脫氨基代謝反應(yīng)而滅活各種單胺類化合物。兩種亞型：MAO-A和MAO-B，在肝臟和大多數(shù)單胺能神經(jīng)元中都有存在；具有寬廣和重疊的底物譜，都代謝多巴胺和色胺，但MAO-A偏重于兒茶酚胺（去甲腎上腺素和腎上腺素）和5-羥色胺，MAO-B則偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和芐胺。 63單胺氧化酶抑制劑通過抑制單胺類遞質(zhì)NE和5-HT等的代謝失活而達(dá)到抗抑郁的目的。其他抗抑郁藥不應(yīng)與MAOI合用，也不應(yīng)在開始或停止使用MAOI的14天內(nèi)使用其他抗抑郁藥。64 第一代MAOI苯乙肼(phenelzine)和反苯環(huán)丙胺(tranylcypromine)對MAO具有不可逆的抑制作用，對MAO-A和M

23、AO-B缺乏選擇性，與擬交感藥物和富含酪胺的食物具有廣泛相互作用，可引起高血壓危象,即所謂的“奶酪反應(yīng)” ?！澳汤曳磻?yīng)”(cheese reaction)65嗎氯貝胺（moclobemide） Roche公司原研，國產(chǎn)-朗天等適應(yīng)癥為抑郁癥和社會焦慮癥。薄膜衣片，規(guī)格有150mg和300mg兩種。66 嗎氯貝胺通過可逆和選擇性地抑制MAO-A，增加細(xì)胞外去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的濃度，發(fā)揮藥效。 由于保留了MAO-B降解單胺的功能，以及抑酶作用的可逆性，嗎氯貝胺在每日300-600mg的有效治療劑量范圍內(nèi)，在進(jìn)食富含酪胺的食物后發(fā)生“奶酪反應(yīng)”的可能性不大；但在每日900mg以上的高劑

24、量，與酪胺發(fā)生相互作用的危險具有臨床意義。 675-羥色胺能抗抑郁藥（serotonergic antidepressants）奈法唑酮、曲唑酮和米安色林共同的藥理作用特點是，對5-HT2A受體具有高親合力和對5-HT2受體的拮抗作用。68奈法唑酮具有苯基哌嗪結(jié)構(gòu)，強(qiáng)效和選擇性地阻斷突觸后5-HT2A受體，中等抑制5-HT和NE再攝取。由于肝臟毒性，2004年6月奈法唑酮被撤市。奈法唑酮（nefazodone）69曲唑酮 (trazodone) 作用類似于三環(huán)類，但心血管系統(tǒng)毒性小，無抗膽堿不良反應(yīng)。 特點：有利于睡眠。70 非選擇性的5-HT1和5-HT2拮抗劑，對5-HT2A受體具有高親合

25、力（Ki10nM）。 米安色林（mianserin）歐加農(nóng)-Tolvon 特文 71一個具有新穎神經(jīng)化學(xué)性質(zhì)的抗抑郁藥。它增加大腦中5-HT的攝取，這一點與其他抗抑郁藥形成鮮明對比。 它還能減少壓力誘導(dǎo)的神經(jīng)元樹突的萎縮。 噻奈普汀 (tianeptine)施維雅-Tatinol 達(dá)體朗72安非他酮 (bupropion) (gsk公司-Wellbutrin XL) 作用機(jī)理：對DA、NE和5-HT再攝取的抑制作用都較弱，不抑制MAO，是N受體的非競爭性拮抗劑。 最早作為抗抑郁藥上市，近年來其緩釋片又用于戒煙。73 尋找新型抗抑郁藥抑郁癥已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)日益沉重的衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。現(xiàn)有抗抑郁癥藥對于

26、約30-40的患者無效，而且很多藥物存在療效滯后期（therapeutic lag），即用藥后至少三周才能顯著改善抑郁癥患者的臨床癥狀。因此，尋找有效性和安全性優(yōu)于現(xiàn)有藥物的新型抗抑郁藥的努力從未間斷。 74作用于神經(jīng)肽系統(tǒng)的藥物（agents acting at neuropeptide systems）神經(jīng)肽是一類具有短鏈多肽結(jié)構(gòu)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，多分布于大腦中介導(dǎo)情感行為和壓力反應(yīng)的區(qū)域。有關(guān)的神經(jīng)肽包括：促皮質(zhì)激素釋放因子(corticotrophin releasing factor, CRF)、P物質(zhì)(substance P)、加壓素(vasopressin)、神經(jīng)肽Y(ne

27、uropeptide Y)和galanin等。 75作用于神經(jīng)肽系統(tǒng)的藥物促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑 神經(jīng)激肽拮抗劑 加壓素受體拮抗劑76該領(lǐng)域的研究方向首先進(jìn)一步闡明各類神經(jīng)肽的功能，確定有前途的靶標(biāo)；然后尋找溶解性好、有口服活性、能通過血腦屏障和不易快速失敏的選擇性小分子拮抗劑。 77促皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）CRF具有41肽結(jié)構(gòu)，是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的主要激素。有證據(jù)表明，情感障礙患者中存在著CRF 過度分泌的現(xiàn)象；接受抗抑郁治療后，HPA軸和CRF的過高活性恢復(fù)正常；提示CRF活性過高與抑郁相關(guān)。78CRF受體存在兩種G-蛋白偶聯(lián)的亞型：CRF1 和CRF2

28、（ 又分為CRF2A 、CRF2B和CRF2C 三種）。在抑郁癥和焦慮癥中可見HPA活性過高。CRF1 受體在介導(dǎo)HPA軸的壓力反應(yīng)和垂體外應(yīng)激行為方面起著重要作用。研究表明，CRF1 受體拮抗劑可阻斷CRF介導(dǎo)的病理性的壓力反應(yīng)，而不會導(dǎo)致全面抑制HPA軸活性所產(chǎn)生的副作用(如代謝異常)。79促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑 R278995/CRA0450是口服有效的CRF1和sigma受體拮抗劑，具有強(qiáng)效的抗抑郁樣和抗焦慮樣活性。 它對CRF1受體和sigma受體具有高親合力，而對于CRF2受體無親合力。80促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑SSR125543A在小鼠慢性輕度壓力（CMS

29、）模型中，可以像氟西汀一樣逆轉(zhuǎn)壓力誘發(fā)的海馬齒狀回的結(jié)構(gòu)重塑和神經(jīng)生成。本品在一系列嚙齒類壓力相關(guān)性障礙模型中顯示良好活性，提示可能對治療抑郁癥和某些形式的焦慮癥有效。 81促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑R121919對CRF1受體具有高親合力臨床試驗表明，R121919對抑郁癥患者內(nèi)分泌系統(tǒng)無不良影響和損害，具有較高的安全性和耐受性。 82促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑在小鼠CMS模型中，長期給予antalarmin或氟西汀都能改善CMS誘發(fā)的抑郁樣癥狀CP-154526只比antalarmin少一個甲基，在一系列臨床前抑郁、焦慮和物質(zhì)濫用模型中具有活性，而對運(yùn)動功能影響小 Anta

30、larmin, R=CH3CP-154526 , R=H83CRF1受體拮抗劑兩個共同的拓?fù)鋵W(xué)特征一個頂端帶有叔胺邊鏈的中心核一個位于下部的芳環(huán)（取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)）。 84神經(jīng)激肽（neurokinin，NK）神經(jīng)激肽包括P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B，具有廣泛的生理活性，與疼痛、壓力反應(yīng)（stress response）、胃腸道和呼吸功能、嘔吐和炎癥等有關(guān)。它們分別與NK-1、NK-2和NK-3受體結(jié)合。85選擇性NK-1受體拮抗劑P物質(zhì)是一種廣泛分布于大腦小感覺神經(jīng)纖維和多種神經(jīng)通路中的11肽。藥理和轉(zhuǎn)基因研究提示，P物質(zhì)-NK-1受體系統(tǒng)在焦慮和抑郁中起重要作用。90年代以來開發(fā)了非肽

31、類的選擇性P物質(zhì)拮抗劑（NK-1受體拮抗劑） 86選擇性NK-2受體拮抗劑沙瑞度坦(saredutant)在一系列臨床前模型中顯示抗抑郁樣活性沙瑞度坦是S構(gòu)型的單一光活體，其對映異構(gòu)體SR48965對NK-2受體無親和力。已經(jīng)加入III期臨床試驗 87加壓素加壓素為9肽，其受體（V1a和V1b 受體）主要分布于邊緣系統(tǒng)和下丘腦。研究表明，加壓素能系統(tǒng)在壓力反應(yīng)的調(diào)節(jié)中可能起著與CRF同等重要的作用，抑郁癥和焦慮癥患者HPA軸功能亢進(jìn)可能與受到加壓素介導(dǎo)的控制增加有關(guān)。V1b 受體是加壓素能系統(tǒng)中第一個被確定具有治療精神障礙潛力的靶標(biāo)。 88加壓素受體拮抗劑 SSR149415是選擇性的V1b

32、受體拮抗劑，在嚙齒動物模型中顯示顯著的抗抑郁樣和抗焦慮樣活性。它即使在高劑量未見中樞抑制作用，也不影響認(rèn)知過程，提示其治療窗較寬。 89三重再攝取抑制劑(triple reuptake inhibitors)推測對于與抑郁癥關(guān)系最密切的三種單胺5-HT、NE和DA的三重再攝取抑制劑，可能比現(xiàn)有的單重或雙重再攝取抑制劑起效更快和/或療效更好。5-HT、NE和DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同屬一個具有12個跨膜域的基因超科（gene superfamily）,開發(fā)口服有效并且安全性高的三重再攝取抑制劑成為尋找新型抗抑郁藥的一個方向。三種單胺再攝取的最佳抑制活性相對強(qiáng)度比尚有待闡明。 90三重再攝取抑制劑DOV 21

33、947在體外，對于 3H5-HT、3HNE和3HDA再攝取具有三重抑制活性。在強(qiáng)迫游泳試驗中，大鼠口服DOV 21947后，能在不產(chǎn)生運(yùn)動刺激的劑量下減少不動期，顯示抗抑郁樣活性。 91褪黑激素激動劑（melatonin agonists） 施維雅的阿戈美拉汀(agomelatine)是強(qiáng)效褪黑激素激動劑，對克隆的人褪黑激素受體MT1和MT2亞型Ki值分別為0.06和0.27nM。它還是5-HT2C受體亞型的強(qiáng)效拮抗劑。在動物模型中顯示了抗抑郁樣活性。處于III期臨床。 92谷氨酸受體（glutamate receptors） 有越來越多的證據(jù)表明，激動性氨基酸(EAA)神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸及其受體

34、與抑郁有關(guān)。在臨床前模型中，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、第一組代謝型谷氨酸受體（mGluR1和mGluR5）拮抗劑，以及-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（AMPA）受體正性調(diào)節(jié)劑都具有抗抑郁活性。 93在強(qiáng)制游泳試驗中，加用AMPA受體增強(qiáng)劑LY392098，可增強(qiáng)氟西汀、丙米嗪和磷酸二酯酶4抑制劑羅利普蘭（Rolipram）的抗抑郁樣活性達(dá)5倍以上。94麻醉藥品和精神藥品管理條例2005年7月26日國務(wù)院第100次常務(wù)會議通過， 8月3日國務(wù)院令第442號公布，11月1日起施行。整體思路：“管得住、用得上”。純麻藥制劑和一類精藥，全國年銷售額僅6億元。 麻醉藥品 精神藥品95麻醉藥品和精神藥品品種目錄麻醉藥品121種第一類精神藥品52種第二類精神藥品78種2005年11月1日起施行96鴉片（opium） 鴉片也稱