藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和藥物警戒

1、關(guān)于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒第一張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(一)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)ADR定義(WHO國際藥物監(jiān)測合作中心)：正常劑量的藥品用于人體作為預防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)，排除了有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應(yīng)ADR定義(我國藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法)：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，但不包括藥物過量、藥物濫用、不依從性、用藥差錯、治療失敗的情況藥品不良反應(yīng)是藥品固有特性所引起的，任何藥品都有可能引起不良反應(yīng)第1節(jié) 藥品不良反應(yīng)的

2、基本概念和分類一、藥品不良反應(yīng)的基本概念第二張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月嚴重藥品不良反應(yīng)：指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)導致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導致顯著的或者永久的人體傷殘或器官功能的損傷；導致住院或者住院時間延長；導致其他重要醫(yī)學事件，如不治療可能出現(xiàn)上述所列情況的新的藥品不良反應(yīng)：指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理第三張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(二)藥品不良事件(adverse drug event,ADE) ADE定義(我

3、國GCP)：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系A(chǔ)DE定義(國際協(xié)調(diào)會議(ICH)GCP)：在用藥病人或臨床研究對象中發(fā)生的任何不幸醫(yī)療事件，不一定要與治療有因果關(guān)系不良事件可以是與使用(研究)藥物在時間上相關(guān)的任何不利的和非意求的征兆(包括異常的實驗室發(fā)現(xiàn))、癥狀或疾病，而不管其是否與藥物有關(guān)ADE包括藥品標準缺陷、藥品質(zhì)量問題、ADR、用藥失誤(medication error)和藥物濫用(drug abuse)等,可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對象第四張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥品不良事件和藥品不良反應(yīng)含

4、義不同：ADR是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)，而ADE是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)；涉及范圍不同藥品群體不良事件：指同一藥品在使用過程中，在相對集中的時間、區(qū)域內(nèi)，對一定數(shù)量人群的身體健康或者生命安全造成損害或威脅，需要予以緊急處置的事件同一藥品：指同一藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品名稱、同一劑型、同一規(guī)格的藥品ADEADR第五張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(三)藥品不良反應(yīng)信號：指從發(fā)展的趨勢看，有可能發(fā)展為藥品不良反應(yīng)的藥品不良事件。與ADE比較相同點：因果關(guān)系有待確定不同點：有可能確定為藥品不良反應(yīng)，但有待個例報告積累與分析定義(WHO)：未知的或尚未完全證明的藥品(醫(yī)療產(chǎn)品)與不良事件

5、可能有因果關(guān)系的報告信息基于既往發(fā)生過的藥品不良事件報告，以揭示藥品使用和可疑不良反應(yīng)發(fā)生之間可能存在的某種關(guān)系。通常需要1 個以上的報告，并依賴于事件的嚴重程度和信息的質(zhì)量信號形成假說供一步研究，并使藥品不良反應(yīng)得到早期預警產(chǎn)生信號是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的一項基本任務(wù)第六張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類(ABC法)(1) A型(augmented)不良反應(yīng)：指由于藥品的藥理作用增強而引起的不良反應(yīng)，輕重程度與用藥劑量有關(guān)，也稱與藥物劑量有關(guān)的藥品不良反應(yīng)是藥物藥理學作用的延伸，或者是由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的毒性作用通?？稍趧游锒纠韺W研究中發(fā)現(xiàn)，可

6、預測人體可能發(fā)生某些不良反應(yīng)停藥或減量后癥狀可減輕或消失，發(fā)生率較高而死亡率較低包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、停藥綜合征二、藥品不良反應(yīng)的分類(一) ADR的傳統(tǒng)分類第七張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(2) B型(bizarre)不良反應(yīng):指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)。難以預測在具體病人身上是否會出現(xiàn)，一般與用藥劑量無關(guān)，也稱與藥物劑量無關(guān)的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率低(女；月經(jīng)、妊娠、哺乳3.年齡：嬰幼兒、兒童、老人對藥物的敏感性高，易發(fā)生不良反應(yīng)(二) 機體方面的因素第三十張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4.個體差異 不同個體對同一劑量的相同藥物有

7、不同的反應(yīng)，這種因人而異的藥物反應(yīng)性稱為個體差異，是正常的生物學差異現(xiàn)象藥物代謝酶遺傳多態(tài)性是造成個體差異的重要原因(1)對ADME過程的影響遺傳因素對藥物代謝的影響尤其顯著，表現(xiàn)在藥物代謝速率和代謝產(chǎn)物類型的個體差異，對經(jīng)水解、氧化和乙?；x的藥物特別重要許多藥物在使用同一劑量后，不同個體的血漿穩(wěn)態(tài)濃度差別很大；代謝產(chǎn)物有藥理作用和毒性作用第三十一張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(2) 藥效學異常胰島素受體突變特別是有兩種突變等位基因者對胰島素的耐受性很高，每日需數(shù)千單位的外源性胰島素遺傳控制的藥物不良反應(yīng)：量性異常，由藥物正常作用的過分反應(yīng)引起，如閉角型青光眼者用阿托品可增高眼

8、內(nèi)壓，肌性主動脈瓣下狹窄者用洋地黃可降低心輸出量質(zhì)性異常，由藥物新的作用引起，如G6PD缺乏者使用氧化性藥物引起溶血性貧血，遺傳性惡性高熱者用全身麻醉藥(氟烷)和肌松藥(琥珀膽堿)引起高熱、肌強直、酸中毒第三十二張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(3) 特異反應(yīng)性(idiosyncrasy)環(huán)氧化物水解酶活性有顯著的遺傳性個體差異，淋巴細胞缺乏這種酶的個體不能使環(huán)氧化代謝產(chǎn)物解毒，而發(fā)生超敏反應(yīng)綜合征苯妥英的4-羥化代謝與CYP2C19活性有關(guān)，遺傳性苯妥英4-羥化代謝缺陷者用藥后易出現(xiàn)肝臟毒性第三十三張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5.患者的病理狀態(tài)能影響藥品不良反應(yīng)的臨床

9、表現(xiàn)和發(fā)生率腦膜炎和腦血管疾病，用藥易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)慢性支氣管炎者，阿司匹林過敏反應(yīng)發(fā)生率高免疫病理因素如過敏反應(yīng)，藥物性變態(tài)反應(yīng)很復雜，反應(yīng)類型取決于：藥物療程的次數(shù)和時間(應(yīng)用次數(shù)越多，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)可能性越大；用藥第1天和前2周內(nèi)較多發(fā)生)；用藥途徑(血管外給藥比口服較易發(fā)生)；并用免疫調(diào)節(jié)劑(如糖皮質(zhì)激素)；原有的免疫性疾病；機體應(yīng)激狀態(tài)一個藥物可通過多種類型的免疫反應(yīng)引起病變，如青霉素疾病影響了藥物的ADME過程，如抑郁癥延緩胃排空肝、腎功能第三十四張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肝臟疾患 使主要經(jīng)肝臟代謝而消除的藥物的代謝降低，白蛋白減少及膽紅素的影響使游離藥物濃度增

10、多肝硬化時利多卡因的代謝減低，引起CNS毒性；肝炎時，麥角類藥物代謝障礙代謝過程紊亂可引起對某些藥物的敏感性改變?nèi)绺斡不∪薈NS對苯二氮卓類藥物的敏感性增加，催眠藥可引起深度睡眠，嗎啡可促進昏迷肝硬化患者對氯丙嗪和單胺氧化酶抑制劑特別敏感，但對呋塞米、布美他尼、氨苯蝶啶的敏感性降低腹水時，不恰當?shù)睦蚩梢鸶位杳缘谌鍙垼琍PT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月腎臟疾患 可降低主要經(jīng)腎臟排泄的藥物或活性代謝產(chǎn)物的清除，使血漿藥物濃度升高；如白蛋白的量和質(zhì)降低則進一步增加游離藥物濃度胃腸水腫或尿毒癥使口服藥物吸收減少，F(xiàn)對藥物的敏感性改變，如硝苯地平的最大效應(yīng)與腎損傷程度呈正相關(guān)藥物本身加重腎

11、臟的損傷，尤其聯(lián)合用藥時常規(guī)劑量的地高辛可產(chǎn)生很高的血藥濃度氨基苷類易致耳毒性，呋喃妥因致外周神經(jīng)病第三十六張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1.生活環(huán)境、生活習性、飲食習慣酒、煙、茶2.間接反應(yīng)3.醫(yī)師藥師的職業(yè)道德藥物的間接反應(yīng)是指對第三者、而不是對服藥者本人產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如胎兒、哺乳的嬰兒；孕早期使用可引起胎兒畸形，如反應(yīng)停；孕婦使用己烯雌酚可引起其女兒或第三代女性在青春期發(fā)生陰道腺癌及免疫性疾病一些無害的藥物如抗組胺藥、地西泮類藥、西咪替丁可罕見地使服藥患者產(chǎn)生攻擊行為、傷害他人一些藥物局部使用可引起與之接觸的第三者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)（三）其他因素第三十七張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作

12、于2022年6月藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程始于20世紀60年代初的“反應(yīng)停事件”；1968年WHO制定“國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測計劃”，成立了WHO協(xié)作組，現(xiàn)名為“世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心”，簡稱烏普薩拉監(jiān)測中心(UMC)，現(xiàn)有60多個會員國我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測始于20世紀80年代，1998年正式加入UMC，2001年新修訂藥品管理法對藥品不良反應(yīng)報告制度作出明確規(guī)定，2004年由衛(wèi)生部和SFDA共同頒布(2011年正式實施)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法指出“國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰?/p>

13、產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)”第2節(jié) 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測第三十八張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(一)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)(二)省(區(qū)、市)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)(三)設(shè)區(qū)的市級以及縣級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)一、藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測體系第三十九張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(一)個例藥品不良反應(yīng)(二) 藥品群體不良事件(三)境外發(fā)生的嚴重藥品不良事件二、藥品不良反應(yīng)報告程序第四十張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥監(jiān)測期內(nèi)的國產(chǎn)藥品應(yīng)當報告該藥品的所有不良反應(yīng)；其他國產(chǎn)藥品，報告新的和嚴重的不良反應(yīng)進口藥品自首次獲準進口之日起5年內(nèi)，報告該進口藥品

14、的所有不良反應(yīng)；滿5年的，報告新的和嚴重的不良反應(yīng)三、藥品不良反應(yīng)報告范圍第四十一張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的作用臨床試驗能發(fā)現(xiàn)的多是劑量依賴性的急性不良反應(yīng)，一些少見或罕見的不良反應(yīng)只能在上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)在藥物的研發(fā)和應(yīng)用過程中更強調(diào)藥效，而忽略了對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)新的、特別是嚴重的藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病，如1961年“反應(yīng)停”事件藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)和藥源性疾病的主要方法。如氯氮平(clozapine)引起的粒細胞缺乏癥和中性粒細胞減少癥迄今沒有任何方法可以預測這些不良反應(yīng)，只有在臨床應(yīng)用中達到一定數(shù)量的病人后才能被發(fā)現(xiàn)

15、四、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法第四十二張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月指國家或地區(qū)通過設(shè)立專門的ADR登記處，成立有關(guān)ADR的專門委員會或監(jiān)測中心，收集、整理及分析自愿呈報的ADR資料，并負責資料反饋用一份非常簡單和容易填寫的表格向ADR中心呈報ADR收集藥品不良反應(yīng)最經(jīng)濟的方法是藥品安全監(jiān)測的基石是目前被各國廣泛采用的上市后監(jiān)測手段(一) 自愿呈報制度(spontaneous reporting system, SRS)第四十三張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月自愿呈報系統(tǒng) 是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，包括正式志愿呈報和非正式志愿呈報，監(jiān)測范圍廣、時間長、監(jiān)測早，可及早形成假說

16、、使ADR得到早期警告，占極重要位置，經(jīng)濟，但漏報率高等第四十四張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月目的：對新上市藥品進行主動監(jiān)測，以彌補自愿報告制度的不足方法：收集新上市藥品的若干處方，然后要求處方醫(yī)生填寫問卷，回答有關(guān)患者的一系列問題，包括任何新的診斷、任何原因的就醫(yī)或住院、任何可疑的藥物反應(yīng)或任何需要記入病歷的主訴等(二) 處方事件監(jiān)測(prescription event monitoring, PEM)第四十五張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月指在一定的時間、一定范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)所發(fā)生的藥品不良反應(yīng)及藥品利用情況進行詳細記錄，來探討藥品不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律在一定

17、時間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的的不同，進行病源性和藥源性的監(jiān)測，可采取重點醫(yī)院監(jiān)測和重點藥物監(jiān)測(三) 醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)第四十六張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月運用流行病的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的應(yīng)用科學即藥物流行病學常用方法：如病例對照研究、隊列研究可判斷出藥品和藥品不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強度，計算出藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率(四) 藥物流行病學調(diào)查第四十七張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月計算機監(jiān)測 通常指用計算機收集、貯存和處理與可疑藥品不良反應(yīng)有關(guān)的患者的臨床信息、實驗室檢查、用藥情況，或提出一些警告性的信號，再由專業(yè)人員對計算機篩選的藥品不良事件進行分析、評價

18、，最后確定是否為藥品不良反應(yīng)可提高ADR/ADE報告率記錄聯(lián)結(jié) 通過一定方式將各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，能監(jiān)測大量人群，可能發(fā)現(xiàn)罕見的ADR記錄應(yīng)用 指在一定范圍通過記錄使用研究藥物的每個病人的所有相關(guān)資料提供沒有偏性的抽樣人群，了解ADR在不同人群的發(fā)生情況，計算ADR發(fā)生率(五) 計算機監(jiān)測第四十八張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1時間相關(guān)性，指用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系這種不良事件(adverse event)是否發(fā)生在被懷疑的藥物應(yīng)用之后及用藥期間；藥源性疾病發(fā)生于用藥之后，用藥時間與發(fā)病時間的這種先后關(guān)系有診斷意義發(fā)病的潛伏期：A型反應(yīng)決定于致

19、病藥物的藥動學和藥理作用特點。B型反應(yīng)，可根據(jù)該藥物的變態(tài)反應(yīng)的特點或藥物遺傳學來判斷其潛伏期第3節(jié) 藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定依據(jù)及評定方法一、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定依據(jù)第四十九張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2文獻合理性，指與現(xiàn)有資料(或生物學上的合理性)是否一致，即從其他相關(guān)文獻中已知的觀點看因果關(guān)系的合理性既往史，以前對該反應(yīng)的結(jié)論性報告，即在動物試驗或臨床研究和應(yīng)用中已經(jīng)肯定過的反應(yīng)，有診斷意義；否則要進行詳細研究，以確定新發(fā)生或新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，尋找可能原因及藥理學基礎(chǔ)，以解釋和確定其相關(guān)性只有來源于專業(yè)學術(shù)刊物或出版物的資料才有一定的可信度；不要單純依賴說明書或大型教科

20、書；不要只參照刊物最新發(fā)表的病例報告；文獻資料較少的新藥，可參考同類藥物報道第五十張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3撤藥試驗(dischallenge)和特異性治療，在停止使用被懷疑的藥物或者是用了特異性對抗藥后可否改善，如是則二者間存在因果關(guān)系的可能性大未采取措施即改善，應(yīng)考慮是否出現(xiàn)了耐受性采取措施后即改善，應(yīng)區(qū)別措施的結(jié)果還是病理變化的結(jié)果采取措施后未改善，有些不良反應(yīng)是不可逆的損害第五十一張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4再次用藥結(jié)果，激惹現(xiàn)象(rechallenge)，再次使用被懷疑的藥物后(包括皮試)這種不良反應(yīng)又發(fā)生，停藥再次消失，則二者間確實存在因果關(guān)系對于

21、嚴重的不良反應(yīng)，實施再暴露在倫理上不可再次用藥應(yīng)據(jù)藥動學參數(shù)，待藥物在體內(nèi)完全消除后再進行同時中斷兩種使用的藥物，再暴露其中一個藥物如果再次用藥沒有出現(xiàn)以前相同癥狀，則根據(jù)是否能用現(xiàn)有理論來解釋如能，則存在因果關(guān)系如不能，則懷疑或否定存在因果關(guān)系第五十二張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5影響因素甄別，與并用藥物作用、患者病情進展和其他治療措施相關(guān)詢問病史，尋找是否存在影響或干擾這種因果關(guān)系的因素，如飲食因素、環(huán)境因素、實驗室檢查等排除診斷，是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)，如原疾病、原手術(shù)或診斷操作等造成的后果同時存在的其他藥物所致，幾種藥物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病

22、或并發(fā)癥引起，其他治療方法的影響(放、化療)，患者的心理作用第五十三張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5影響因素甄別，與并用藥物作用、患者病情進展和其他治療措施相關(guān)詢問病史，尋找是否存在影響或干擾這種因果關(guān)系的因素，如飲食因素、環(huán)境因素、實驗室檢查等排除診斷，是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)，如原有疾病、原先手術(shù)或診斷操作等造成的后果同時存在的其他藥物所致，幾種藥物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病或并發(fā)癥引起，其他治療方法的影響(放、化療)，患者的心理作用第五十四張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月6以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7藥物劑量增加或降低時，

23、反應(yīng)是否也隨之加重和改善8應(yīng)用安慰劑后，這種反應(yīng)是否仍然發(fā)生9治療藥物監(jiān)測(TDM)，從血液或其他體液內(nèi)檢測到可引起毒性的藥物濃度是很重要的證據(jù)10反應(yīng)是否被任何客觀證據(jù)證實第五十五張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月因果關(guān)系評價：最關(guān)鍵、最困難微觀評價和宏觀評價(一)微觀評價：指具體的某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的判斷，即個案因果關(guān)系判斷 常用Karch和Lasagna評定方法被視為基本準則因果關(guān)系的關(guān)聯(lián)度(degree of probability)1肯定(definite) 合理的時間順序；停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，反應(yīng)再現(xiàn)；符合被懷疑藥品的不良反應(yīng)；從體液或組織內(nèi)測得的藥物濃

24、度得到證實；不能由病人的疾病所解釋二、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定方法第五十六張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2很可能(propable) 合理的時間順序；符合藥品已知的不良反應(yīng)；經(jīng)停藥證實，但未經(jīng)再給藥證實；不能由所患疾病來解釋3可能(possible) 有合理的時間順序；與已知藥品不良反應(yīng)符合；患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果4可疑(conditional) 時間順序合理；與已知藥品不良反應(yīng)僅有一定的相符性；不能以疾病來解釋5不可能 不符合上述各項指標第五十七張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肯定：時間順序合理；停藥后反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)；再次很可能可能可能無關(guān)待評

25、價無法評價國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心(1999年)肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價第五十八張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月貝葉斯(Bayes)不良反應(yīng)法非規(guī)則方法計分推算法(Naranjo法)10項指標基本同上；是、否、不知道=9分，肯定；5-8分，很可能；1-4分，可能=0分，可疑第五十九張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）宏觀評價方法宏觀評價，指通過運用流行病學的研究手段和方法來驗證或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說；又稱數(shù)據(jù)集中后評價，即收到一批同類報告后，經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評價，可產(chǎn)生藥物警戒信號、采取措施等信號出現(xiàn)期:從不良反應(yīng)潛伏到發(fā)

26、現(xiàn)疑問信號加強期：數(shù)據(jù)積累加速，對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測有重要意義信號評價期：大量信號產(chǎn)生需對該產(chǎn)品采取相應(yīng)措施的時期第六十張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月描述性研究；分析性研究；實驗性研究1. 病例報告 是單個病人暴露(expose)某種藥物并產(chǎn)生某種ADR的報告2.病例系列(case repors and case series) 是對曾暴露相同藥物的一批病人的臨床結(jié)果(某種ADR)進行評價和描述形成的報告二者對于形成藥物安全信號是非常有用的，但通常均難以確定藥物與ADR的因果關(guān)系，也不能定量評估ADR的發(fā)生率第4節(jié) 藥物流行病學在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中的意義第六十一張，PPT共八十二頁，

27、創(chuàng)作于2022年6月3. 安全趨勢分析(analysis of secular trends) ：檢查在出現(xiàn)某種ADR的病人中使用某種藥物的趨勢，推測使用該藥物可能是導致ADR發(fā)生的原因，同時檢查某種疾病(或結(jié)果)發(fā)生的趨勢，推測這種結(jié)果是由所發(fā)生的ADR造成的，檢查這兩種趨勢是否相符該方法對于快速提供支持或反對某種假設(shè)的證據(jù)是極有用的，但缺少有關(guān)個體的資料，難以控制其中的混淆因素，使結(jié)果容易被誤解第六十二張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4. 病例對照研究(case-control studies) 是一種回顧性研究，是將患有某種特殊疾病(懷疑由藥物引起的ADR)的病例組與未患該疾病

28、的對照組進行比較，找出兩組先前藥物暴露的差異，研究前者使用可疑藥物的幾率是否更高，可疑藥物在病例組的暴露率與對照組比較，如果差異有顯著性意義，說明ADR與可疑藥物的相關(guān)成立優(yōu)點：1)一次調(diào)查，可研究多種危險因素；2)所需研究對象較少，可較快進行，尤宜于罕見或潛伏期很長的ADR的研究；3)可利用已有資料，方法簡便、快速、費用低缺點：難以找到相匹配的合適對照組；受記憶影響；資料遺漏第六十三張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5. 隊列研究(cohort studies) 對曾暴露于某特殊藥物的人群和未暴露該藥物的人群中發(fā)生一種或多種ADR的頻率進行比較所作的研究，可以是前瞻性的或回顧性的或二

29、者兼有優(yōu)點：1)可計算ADR的發(fā)生率，對發(fā)生ADR的危險程度進行精確的評估；2)可對多種ADR結(jié)果進行研究；3)可提供無偏差的藥物暴露資料；4)病例選擇偏差的可能性較病例對照研究少缺點：難以收集大量病例；成本較高；前瞻性隊列研究需若干年才能完成；回顧性研究結(jié)果可能存在偏差第六十四張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5. meta分析法(meta-analyses) 是系統(tǒng)評估臨床試驗資料的一種極有用的方法，通常主要用于藥物治療療效的評估，也可用于系統(tǒng)地研究藥品不良反應(yīng)該方法增加了在檢測不同處理間差異的統(tǒng)計效率，但在檢出發(fā)生的罕見事件方面仍顯不足第六十五張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022

30、年6月第六十六張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一、藥源性疾?。?drug-induced disease ）又稱藥物誘發(fā)性疾病，指人們在應(yīng)用藥物預防、治療和診斷疾病時，由藥物引起的人體組織器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害，出現(xiàn)生理功能、生化代謝紊亂和組織結(jié)構(gòu)變化等不良反應(yīng)，由此產(chǎn)生臨床過程(癥狀、體征)的疾病，是藥品不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的較為嚴重的后果，是醫(yī)源性疾病的主要組成部分包括藥物在正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)；由于超量、誤服、錯用及不正常用藥引起的疾病但一般不包括藥物過量導致的急性中毒第5節(jié) 藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病第六十七張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月按病因?qū)W分

31、類：A型和B型藥品不良反應(yīng)按病理學分類：功能性改變、器質(zhì)性改變按量效關(guān)系分類：量效關(guān)系密切型(A型)、量效關(guān)系不密切型(B型)、長期用藥治病型、藥物后效應(yīng)型按給藥劑量及用藥方法分類：與劑量有關(guān)的、與劑量無關(guān)的、與用藥方法有關(guān)的(反跳現(xiàn)象、聯(lián)合用藥、給藥途徑及方法不當)按藥理作用及致病機制分類：由藥物的藥理作用增強或毒副作用所致者、由藥物的異常性和病人的異常性所致的意外特異性的、由藥物相互作用所致的、由于藥物的雜質(zhì)、異常性及污染所致的藥源性疾病按發(fā)病的快慢或所累及的器官系統(tǒng)分類一、藥源性疾病的分類第六十八張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(一)患者因素年齡：嬰幼兒、老年人性別：男、女遺傳

32、：乙酰化代謝異常、G6PD缺陷、紅細胞生化異常、其他異常遺傳素質(zhì)者基礎(chǔ)疾病：如慢性肝、腎疾病過敏反應(yīng)不良生活方式，如飲酒、吸煙等二、誘發(fā)藥源性疾病的因素(二) 藥物因素與藥理作用有關(guān)的因素：本身的作用、副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、致癌、致畸、致突變藥物相互作用因素：配伍變化、藥動學相互作用、藥效學相互作用藥物制劑因素：溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、染色劑、降解產(chǎn)物、污染物等藥物的使用：劑量過大、療程過長、用藥途徑及配伍不當重復用藥、忽視注意事項及禁忌癥，如慶大霉素、順鉑第六十九張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(一)藥源性疾病的診斷1.追溯用藥史 認真仔細詢問病情和用藥史2.確定用藥

33、時間、用藥劑量和臨床癥狀發(fā)生的關(guān)系 不同的藥源性疾病其癥狀出現(xiàn)時間各異，如青霉素過敏性休克用藥后數(shù)秒即出現(xiàn)，而藥源性肝炎約見于用藥后1個月多數(shù)情況下癥狀可隨用藥劑量增減而加重或減輕，也要注意特異質(zhì)反應(yīng)和過敏反應(yīng)的癥狀與用藥劑量無關(guān)系三、藥源性疾病的診斷和治療第七十張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3.詢問用藥過敏史和家族史 尤其是特異體質(zhì)的患者甚至其家族成員4.排除藥物以外的因素 只有排除原發(fā)病、并發(fā)癥、繼發(fā)癥、患者的營養(yǎng)狀況及環(huán)境因素的影響后才能確診為藥源性疾病5.致病藥物的確定 從時間相關(guān)性、文獻合理性、撤藥結(jié)果、再次用藥結(jié)果、影響因素甄別等方面考慮基本做法是根據(jù)用藥順序確定最可疑

34、的致病藥物，并停用最可疑藥物或相互作用的藥物，根據(jù)停藥后的癥狀變化情況等予以確定第七十一張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月6.必要的實驗室檢查 依據(jù)藥源性疾病的臨床特征檢查：嗜酸性粒細胞計數(shù)、皮試、致敏藥的免疫學檢查、TDM或激發(fā)試驗根據(jù)病情檢查受損器官系統(tǒng)及其受損程度，如體格檢查、器官系統(tǒng)功能檢查、生化、心電圖和影像學檢查7.流行病學調(diào)查 有些藥源性疾病只能通過流行病學調(diào)查方能確診如霍亂患者使用慶大霉素后出現(xiàn)急性腎衰，因使用慶大霉素的患者腎衰發(fā)病率是未用者的5倍第七十二張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1.停用致病藥物 首先要考慮停用致病藥物，藥源性疾病停藥后多能自愈或緩解對

35、器質(zhì)性損傷的治療還應(yīng)按相應(yīng)疾病的常規(guī)方法處理2.排除致病藥物 停藥可排除病因停藥后，還要排出體內(nèi)殘存的致病藥物，清除病因可采用輸液、利尿、導瀉、洗胃、催吐、吸附、血液透析等，加速其排出(二)藥源性疾病的治療第七十三張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3.拮抗致病藥物有些藥物的作用可被另外一些藥物抵消，如魚精蛋白可使肝素失活盡可能采用致病藥物的拮抗劑，及時使用可治療或緩解癥狀4.調(diào)整治療方案如須繼續(xù)用藥，應(yīng)權(quán)衡利弊，調(diào)整治療方案，如延長給藥間隔時間、減少給藥劑量等，必要時進行TDM5.對癥治療：癥狀嚴重時應(yīng)注意對癥治療第七十四張，PPT共八十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1974年法國人首創(chuàng)藥物警戒(pharmacovigilance,PV)的概念，賦予藥物安全以新的內(nèi)涵，含有監(jiān)視、守衛(wèi)、時刻準備應(yīng)對可能來自藥物的危害中國是國際藥物監(jiān)測合作