抗消化性潰瘍藥及消化功能調(diào)節(jié)藥

1、第一節(jié) 抗消化性潰瘍藥 消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制 1. 攻擊因子增強(qiáng) 胃酸、胃蛋白酶、促胃液 素、幽門螺桿菌侵襲 (感染) 等； 2. 胃腸黏膜防御功能降低 胃黏液、HCO3- 、前列腺 素、胃黏膜破損等； 3. 個(gè)體的神經(jīng)內(nèi)分泌和遺傳因素的 差異。 “攻擊因子”“防御因子”“攻擊因子”：胃酸、胃蛋白酶、幽門螺桿菌（Helicobacterpylori, Hp）感染等 “防御因子”：胃黏液、HCO3的分泌、胃黏膜等潰瘍病 “攻擊因子”“防御因子”潰瘍病藥物 抗消化性潰瘍藥物 抗酸藥 (堿性) 抑制胃酸分泌藥 增強(qiáng)胃黏膜屏障功能藥 抗幽門螺桿菌 (helicobacter pylori, Hp) 藥

2、 一、堿性抗酸藥 (antacids) 無機(jī)弱堿性物質(zhì)，直接中和胃酸， 胃內(nèi) pH 值 胃蛋白酶活性，具 有緩解潰瘍病疼痛等作用。 碳酸鈣 (calcium carbonate) 氫氧化鎂 (magnesium hydroxide) 三硅酸鎂 (magnesium trisilicate) 氫氧化鋁 (aluminum hydroxide) 碳酸氫鈉 (sodium bicarbonate)堿性抗酸藥作用比較 氫氧化鎂 三硅酸鎂 氫氧化鋁 碳酸鈣 碳酸氫鈉 抗酸強(qiáng)度 強(qiáng) 弱 中 較強(qiáng) 強(qiáng) 起效時(shí)間 快 慢 慢 較快 快 維持時(shí)間 較長(zhǎng) 較長(zhǎng) 較長(zhǎng) 較長(zhǎng) 短黏膜保護(hù)作用 無 有 有 無 無 收斂

3、作用 無 無 有 有 無 產(chǎn)生CO2 無 無 無 有 有對(duì)排便的影響 輕瀉 輕瀉 便秘 便秘 無 不良反應(yīng) 高血鎂 少 骨軟化 高血鈣 堿血癥 腦病 腎鈣化 體液潴留 腎功不全 誘發(fā)穿孔 1. q.d. (or qd) means one a day (from the Latin quaque die). 2. b.i.d. (bid or BID) is twice a day; b.i.d. stands for bis in die (which means, in Latin, twice a day). 3. t.i.d. (or tid or TID) is three time

4、s a day; t.i.d. stands for ter in die (in Latin, 3 times a day). 4. q.i.d. (or qid or QID) is four times a day; q.i.d. stands for quater in die (in Latin, 4 times a day). 5. q-h: If a medicine is to be taken every so-many hours, it is written q-h; the q standing for quaque and the h indicating the n

5、umber of hours. 小 結(jié) 1. 抗酸藥僅直接中和已分泌的胃酸，不 能調(diào)節(jié)胃酸的分泌，有些甚至造成反 跳性胃酸分泌, 具有各自的不良反 應(yīng)，它們不是治療消化性潰瘍的首選 藥物。 2. 通常用于對(duì)癥治療，緩解疼痛、反酸 等不適癥狀，并且使用其復(fù)方制劑， 以增強(qiáng)抗酸作用，減少不良反應(yīng)； 3. 抗酸藥在胃內(nèi)容物接近排空或完全排 空后才能發(fā)揮抗酸作用，故應(yīng)在餐后 1-1.5h 和晚上臨睡前服用。 二、抑制胃酸分泌藥 (一) 促進(jìn)胃酸分泌的因素 1. Ach: 激動(dòng) M3 -R; 2. 組胺: 激動(dòng) H2 -R; 3. 胃泌素: 激動(dòng) CCK2 -R; 4. H+-K+-ATP 酶 是一種質(zhì)

6、子泵，向胃黏膜 腔排出 H+, 提高胃內(nèi)酸度，使 其 pH 維持在 0.8 左右。 (二) 抑制胃酸分泌藥分類 H2 -R 阻斷藥 H+-K+-ATP 酶抑制藥 膽堿受體阻斷藥 胃泌素受體阻斷藥AC+蛋白激酶質(zhì)子泵H+K+H+-K+ATPaseACh組胺胃泌素+M-R 阻斷藥H2-R 阻斷藥胃泌素受體阻斷藥質(zhì)子泵抑制劑 (三) 常用藥物 1. H2 -R 阻斷藥 (H2-antagonists) (-) H2-R (-) 胃酸分泌較抗膽堿藥 強(qiáng)而持久，療程短，潰瘍愈合率高，不 良反應(yīng)較少。常用藥物為 西咪替丁；雷尼替丁； 法莫替丁；羅沙替丁； 尼扎替丁。 西咪替丁 (cimetidine; 甲

7、氰咪胍；甲 腈咪胍；泰胃美；1977, 德國(guó)) 【藥理作用】 (-) 基礎(chǔ)、夜間和各種刺激所致 胃酸分泌。 (-) 胃蛋白酶分泌。 【臨床應(yīng)用】 1. 治療消化性潰瘍； 2. 治療胃食道反流性疾??； 3. 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。 【不良反應(yīng)】 發(fā)生率 1-5%. 消化系統(tǒng)反應(yīng)、CNS 反應(yīng)、抗雄激 作用素、促催乳素分泌作用，長(zhǎng)期 反 跳性胃酸分泌增加，抑制細(xì)胞色素 P-450. 嚴(yán)重腎功能不全、心血管系統(tǒng)、呼 吸系統(tǒng)疾病者慎用。 雷尼替丁(ranitidine; 呋喃硝胺； 1981, 英國(guó)) 【特點(diǎn)】 對(duì) H2-R 選擇性 西咪替丁，抗 酸作用較強(qiáng)，是西咪替丁 5-10 倍。 【不良反應(yīng)】

8、發(fā)生率 3.8%. 不抗雄激素，對(duì)細(xì)胞 色素 P-450 影響小。偶可致一過性肝功 能損害、心動(dòng)過緩等；罕見過敏。 法莫替丁 (famotidine; 信法丁；胃 舒達(dá)；噻唑咪胺；1985, 日本) 【特點(diǎn)】 是第三代具有高度選擇性的 H2-R 阻斷藥，含噻唑環(huán)。抑酸效能是雷尼 替丁的 7 倍、西米替丁 30 倍，作用持 久 (12h); 副作用輕。 羅沙替丁(roxatidine, 1986, 日本) 尼扎替丁 (nizatidine, 1987, 美國(guó)) 【特點(diǎn)】 作用是西米替丁 5-10 倍，副作 用輕，對(duì)細(xì)胞色素 P-450 無影響。 2. H+-K+-ATP 酶抑制藥 (質(zhì)子泵抑制劑

9、) H+-K+- ATP 酶是由 、 亞單位組 成的異二聚體，儲(chǔ)存于壁細(xì)胞。當(dāng)壁細(xì) 胞處于相對(duì)靜止時(shí)，它主要存在胞漿內(nèi) 的管狀囊泡膜上；當(dāng)壁細(xì)胞受刺激時(shí)， H+-K+- ATP 酶催化 ATP 水解，產(chǎn)生能 量，驅(qū)動(dòng) H+ 進(jìn)入胃黏膜腔；同時(shí)與胞外 K+ 結(jié)合，將 K+ 泵入胃壁細(xì)胞。 激活 M3-R、H2-R、CCK2-R 都能 激活 H+-K+-ATP 酶，增加胃酸分泌。 質(zhì)子泵抑制劑 (-) H+-K+-ATP 酶， (-) 各種刺激引發(fā)的酸分泌；抑酸作用 強(qiáng)而持久 (一次用藥，24h); (-) Hp. 用途: 反流性食管炎、消化性潰瘍、 上消化道出血、卓-艾綜合癥、Hp 感染。 代表

10、藥物：奧美拉唑、蘭索拉唑、 泮他拉唑、雷貝拉唑。 奧美拉唑 (omeprazole, OME; losec; 洛賽克； 亞楓咪唑；渥米哌唑；胃樂克；瑞典) 1988 年推出，為苯并咪唑硫氧化物， 弱堿性，需酸性環(huán)境激活。 OME 進(jìn)入壁細(xì)胞后，在分泌小管酸 性環(huán)境內(nèi)質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)亞磺酰 胺。后者與 H+-K+-ATP 酶 亞單位的 2 個(gè) 巰基共價(jià)結(jié)合，使酶失活，抑制 H+ 分泌。 這種結(jié)合是不可逆的，必須待新的 ATP 酶 合成后, 酸分泌才能恢復(fù) (一般 4-8h 后重 新合成)，作用強(qiáng)而持久。OME亞磺酰胺H+-K+ATP 酶胃酸分泌減少 反饋性地促胃泌素分泌增加。 不良反應(yīng)發(fā)生

11、率 1.1-2.8%, NS、消 化道癥狀等，(-) 肝細(xì)胞色素 P-450 酶系 統(tǒng)，大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)生胃類癌。內(nèi)分泌紊亂 (陽(yáng)痿、乳房增大). 長(zhǎng)期應(yīng)用臨床觀察安全性較好。肝 功不全慎用。 對(duì)孕婦、兒童的安全性尚未確立。 不用于長(zhǎng)期維持治療，兒童不用。 蘭索拉唑 (lansoprazole; 達(dá)克普隆， takepron; 1992, 日本) 第二代，抑酸及抗 Hp 作用較 OME 強(qiáng)；po 易吸收，對(duì)胃酸不穩(wěn)定。 泮他拉唑 (pantoprazole; 潘克洛克； 泰美尼克；1995, 德國(guó)) 第三代，為一種二烷氧基吡啶基 苯并咪唑化合物，化學(xué)穩(wěn)定性較好， F 更高。 雷貝拉唑 (rabepr

12、azole; 1998, 日本) 是新一代的質(zhì)子泵抑制劑；其體外 抗分泌活性是 OME 的 2-10 倍。 對(duì)質(zhì)子泵的抑制速度快于其他藥， 對(duì) Hp 有體外抗菌活性。 3. 膽堿受體阻斷藥 哌侖西平 (pirenzepine) (-) M1、M2-R. 100-150mg/d, 顯著 (-) 胃酸分泌， (-) 蛋白酶分泌。 用于 與泌酸有關(guān)的消化性潰瘍的治療。 不良反應(yīng)：消化道癥狀多見，口干。 替侖西平 (telenzepine) 對(duì) M1-R 選擇性阻斷作用更強(qiáng)、持續(xù) 時(shí)間長(zhǎng)；降胃酸作用比哌侖西平更強(qiáng)。 不良反應(yīng)比哌侖西平少。 4. 胃泌素受體阻斷藥 丙谷胺 (proglumide; 二丙

13、谷酰胺； 蒙胃頓) 與胃泌素競(jìng)爭(zhēng)受體 (-) 胃酸 分泌、促進(jìn)胃黏膜粘液合成，增強(qiáng) 胃黏膜的黏液-HCO3-鹽屏障 抗?jié)?瘍作用。 臨床療效不甚理想，目前很少 用于消化性潰瘍。 三、增強(qiáng)胃黏膜屏障作用藥 胃黏膜屏障包括黏膜細(xì)胞屏 障和黏液-HCO3- 鹽屏障。 常用藥物 前列腺素衍生物 硫糖鋁 膠體次枸櫞酸鉍。 1. 前列腺素衍生物 (1) 米索前列醇 (misoprostol; 喜克 潰；米索普特) 強(qiáng)大的抑制胃壁細(xì)胞的胃酸分泌作 用，促進(jìn)黏液和 HCO3- 鹽的分泌，增加 黏膜血流。(-) 組胺、胃泌素引起的胃液 分泌，(-)蛋白酶分泌，保護(hù)胃黏膜細(xì)胞。 與壁細(xì)胞基底膜受體作用 (-) 腺

14、 苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase, AC) cAMP 減少，常用于非甾體抗炎藥引 起的胃腸黏膜損傷、潰瘍。 治療: 100-200g, bid, 4-8W; 預(yù)防: 100g, bid. 不良反應(yīng)發(fā)生率 13%, 消化道癥狀 為主；孕婦及前列腺素類過敏者禁用。 (2) 恩前列素 (enprostil) 作用與米索前列醇相似，持續(xù)時(shí) 間較長(zhǎng)，一次用藥抑酸作用持續(xù) 12h. 其他前列腺素衍生物 利奧前列素 阿巴前列素 曲膜前列素 2. 硫糖鋁 (sucralfate, ulcerlmin; 胃潰寧；潰瘍寧) 是硫酸化二糖和氫氧化鋁的復(fù) 合物，在酸性胃液中凝聚成糊狀粘 稠物，附著于

15、胃、十二指腸黏膜表 面，尤其潰瘍面。在胃液 pH 2-3 時(shí) 其附著作用最強(qiáng)。 (-) 胃酸、胃蛋白酶侵襲 促 進(jìn)愈合。 每次餐前 1h 服 1g, 連服 4-6 W 為一療程。對(duì)應(yīng)激性潰瘍有較好的 防治效應(yīng)。 可致便秘。主要注意鋁被吸收 后的不良反應(yīng)，過敏、肝腎功能不 全者禁用。另可降低一些藥物的吸 收及生物利用度。 3. 膠體次枸櫞酸鉍 (枸櫞酸鉍鉀) (colloidal bismuth subcitrate) 膠狀穩(wěn)定的懸浮劑，含三鉀二枸櫞酸鉍和 次水楊酸鉍 形成粘附膜保護(hù)潰瘍面。 中和胃酸作用弱，能抑制胃蛋白酶活性。 增強(qiáng)胃黏膜屏障功能 (促進(jìn) PG 合成、增加粘 液和 HCO3-

16、鹽分泌); (-) Hp. 不易吸收，長(zhǎng)期應(yīng)用，血漿鉍升高。神經(jīng) 毒、嚴(yán)重腎小管損害限制其應(yīng)用。 240mg, bid 或 120mg, qid. 其他增強(qiáng)胃黏膜屏障作用藥 替普瑞酮 (teprenone; 施維舒； 戊四烯酮) 麥滋林-S (marzulene-S) 思密達(dá) (smectine; smecta; 蒙脫石; smectite) 四、抗幽門螺桿菌 (Hp) 藥物 臨床上治療消化性潰瘍，為使?jié)?瘍復(fù)發(fā)率大大降低，要求達(dá)到對(duì) Hp 的根除。 1. 單一藥物治療 鉍鹽、阿莫西林、甲硝唑、呋喃 唑酮、慶大霉素、紅霉素、四環(huán)素等 對(duì) Hp 都有效，但根除率均不到 40%. 2. 聯(lián)合用藥

17、膠態(tài)次枸櫞酸鉍鉀: 240mg, bid; 阿莫西林: 500mg (或四環(huán)素 500mg), bid; 甲硝唑: 400mg, bid. 2W 為一療程。 另：一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑 + 克拉霉 素 + 阿莫西林 (或甲硝唑), 根除率高， 毒性小 (最安全、有效方案). 3. 抗 Hp 治療的對(duì)象 (1) Hp 相關(guān)性胃、十二指腸潰瘍； (2) 難治性或復(fù)發(fā)性胃、十二指腸潰瘍； (3) 已有出血、穿孔等并發(fā)癥需要手術(shù) 的胃、十二指腸潰瘍。 消化性潰瘍總的治療目標(biāo)：緩解疼 痛、愈合潰瘍、預(yù)防復(fù)發(fā)、減少潰瘍相 關(guān)并發(fā)癥。 治療措施：去除病因和危險(xiǎn)因素、 根除 Hp, 藥物治療、手術(shù)。 藥物選用及評(píng)價(jià)

18、 1. 藥物的選用 H2-R 阻斷劑可作為首選藥物，抗酸 藥、硫糖鋁也可為一線藥物但療效不及 H2-R 阻斷劑。 OME 可作一線藥，但更多用在其他 藥物治療失敗的頑固性潰瘍。 米索前列醇主要預(yù)防 NSAIDS 相關(guān) 性潰瘍發(fā)生。 Hp 陽(yáng)性者，首先應(yīng)根除 Hp, 以質(zhì) 子泵抑制劑 + 兩種抗生素的三聯(lián)療法 是最有效和最安全的。 2. 維持治療 任何一種藥物均必須應(yīng)用維持劑量 以防止停藥后復(fù)發(fā)。H2-R阻斷劑、抗酸 藥、硫糖鋁等維持治療，都可減少?gòu)?fù)發(fā) 率及并發(fā)癥。前列腺素類可能是防止復(fù) 發(fā)的新型替代藥物。 第二節(jié) 消化功能調(diào)節(jié)藥 止吐藥、增強(qiáng)胃腸動(dòng)力藥； 止瀉藥及吸附藥、瀉藥； 助消化藥、利膽

19、藥。 一、止吐藥 參與嘔吐的中樞調(diào)控部位: 1. 嘔吐中樞 2. 化學(xué)催吐感受區(qū) (chemoreceptor trigger zone, CTZ). 涉及的受體主要為: D2-R、5-HT3-R、M1 -R、H1-R 等。 1. H1 -R 阻斷藥 阻斷 H1 -R, 發(fā)揮中樞鎮(zhèn)靜、止吐 作用，用于預(yù)防和治療暈動(dòng)病、內(nèi)耳 性眩暈病等。 苯海拉明、茶海拉明、美可洛嗪等。 2. M -R 阻斷藥 東莨菪堿、阿托品、苯海索等。 3. 多巴胺 (D2) -R 阻斷藥 通過阻斷 CTZ 的 D2 -R, 降低嘔 吐中樞的神經(jīng)活動(dòng)，減輕輕度化學(xué)治 療引起的惡心、嘔吐，但不能有效控 制強(qiáng)致吐化療藥物 (順

20、鉑、阿霉素、氮 芥等) 引起的惡心、嘔吐。 使用時(shí)應(yīng)注意其 CNS 副作用。 氯丙嗪、硫乙拉嗪、甲氧氯普胺、 多潘立酮。 硫乙拉嗪 (thiethylperazine) 能抑制中樞 CTZ 和嘔吐中樞， 有顯著止吐作用。 甲氧氯普胺 (metoclopramide; 胃復(fù) 安；滅吐靈) 具有中樞和外周雙重作用。 中樞作用: 阻斷中樞 CTZ 的 D2-R, 發(fā)揮止吐作用。 較大劑量，作用于 5-HT3-R, 也產(chǎn) 生止吐作用。 多潘立酮 (domperidone; 嗎丁啉； 哌雙咪酮；咪哌酮；胃得靈) (-) D2-R. 不易通過血腦屏障，主要 作用于外周，具有胃腸推動(dòng)和止吐作用， 作用不被 M-R 阻斷劑降低。 用于：各種輕度胃癱；慢性食后消 化不良和胃潴留；顱外傷、偏頭痛、 放療和化