培養(yǎng)基模擬生產(chǎn)驗(yàn)證方案

1、培養(yǎng)基模擬生產(chǎn)驗(yàn)證1概述：對(duì)無(wú)菌灌裝過(guò)程進(jìn)行胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)其污染率的測(cè)試，來(lái)確認(rèn)預(yù)充式無(wú)菌灌裝過(guò)程和各種規(guī)程防止微生物污染的水平能達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)。2目的與范圍：2.1無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境、人員消毒衛(wèi)生狀況與產(chǎn)品無(wú)菌保證的驗(yàn)證。2.2用棉球擦拭的方法驗(yàn)證設(shè)備設(shè)施清潔消毒效果。2.3驗(yàn)證的試驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)測(cè)底塞、卡式瓶的無(wú)菌性，使之始終符合卡式瓶生產(chǎn)工藝要求。2.4驗(yàn)證除菌過(guò)濾的可靠性，保證生產(chǎn)出合格的中間體半成品。2.5驗(yàn)證物料轉(zhuǎn)移過(guò)程中物料的無(wú)菌性，使之滿足卡式瓶生產(chǎn)工藝需要。2.6模擬無(wú)菌灌裝試驗(yàn)來(lái)考察灌裝操作過(guò)程微生物的污染率不大于0.1%，進(jìn)而證明灌裝工藝條件符合無(wú)菌

2、灌裝的工藝要求。2.7通過(guò)軋蓋密封后瓶?jī)?nèi)抽真空進(jìn)行氣密性測(cè)試，證明與軋蓋相關(guān)的工藝條件符合卡式瓶生產(chǎn)工藝要求。3職責(zé)：3.1相關(guān)生產(chǎn)人員必須依照本規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作。3.2生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人及QA負(fù)責(zé)指導(dǎo)與監(jiān)查本文件的執(zhí)行。3.3文件的修定和定期審核應(yīng)由生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人員和QA負(fù)責(zé)。3.4所有參與本驗(yàn)證過(guò)程的生產(chǎn)人員都必須依照本方案進(jìn)行生產(chǎn)操作。驗(yàn)證過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確實(shí)需要變更時(shí)，應(yīng)填寫驗(yàn)證方案變更申請(qǐng)及批準(zhǔn)書（附表1），報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)。4參考文獻(xiàn)：Validationofasepticfillingforsolutiondrugproduct4.2藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（200

3、3版）5設(shè)備及儀器：序號(hào)設(shè)備或儀器名稱使用數(shù)量用途164kg磅秤1秤量體積26kg、3kg天平1秤量培養(yǎng)基3卡式瓶分裝機(jī)、西林瓶分裝機(jī)1分裝培養(yǎng)基4蒸汽滅菌柜1滅菌5卡式瓶洗瓶機(jī)、西林瓶洗瓶機(jī)1洗瓶6卡式瓶和西林瓶隧道滅菌機(jī)1消毒7膠塞清洗機(jī)1烘干、消毒850L攪拌桶2盛裝培養(yǎng)基9攪拌棒1攪拌10配制罐11配制11配制罐21配制12套筒過(guò)濾器1過(guò)濾13蠕動(dòng)泵1泵液體1420L不銹鋼桶2容器1530L不銹鋼桶3容器162L燒杯2容器1710L不銹鋼桶2容器物料序號(hào)物料名稱1注射用水2蒸餾水3管制瓶、卡式瓶4膠塞5鋁蓋6胰酪胨大豆肉湯775%乙醇驗(yàn)證內(nèi)容判斷標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品無(wú)菌性的可信限：95%產(chǎn)品允許污

4、染的概率：警戒限為V0.05%，可信限為0.1%培養(yǎng)基配制、滅菌和過(guò)濾：7.2.1按30g胰酪胨大豆培養(yǎng)基溶于1L蒸餾水的比例配制適量的培養(yǎng)基溶液，攪拌并加熱溶解或直接量取70C以上的蒸餾水，攪拌溶解后，將盛放培養(yǎng)基的桶在蒸汽滅菌柜內(nèi)121C滅菌15分鐘，待滅菌后自然冷卻7.2.2配制用于驗(yàn)證分裝生產(chǎn)線的無(wú)菌性的培養(yǎng)基溶液體積應(yīng)滿足灌裝3000支以上的量（一般灌裝5000支左右）。冷卻后用已滅菌的0.22um的套筒過(guò)濾器過(guò)濾于已滅菌的相應(yīng)容量的不銹鋼桶中。注：過(guò)濾過(guò)程應(yīng)遵守?zé)o菌操作。培養(yǎng)基無(wú)菌性試驗(yàn)：將用于模擬灌裝的胰酪大豆培養(yǎng)基另外用50ml試管配制4管（20ml/管），在121C滅菌15分

5、鐘，蓋塞、封口后將其中2管在2025C培養(yǎng)7天，另外2管在3035C培養(yǎng)7天。7天內(nèi)若各試管中應(yīng)無(wú)任何微生物生長(zhǎng)，則判斷合格。結(jié)果填于附表27.4培養(yǎng)基微生物生長(zhǎng)性能試驗(yàn)：將配制好的滅菌培養(yǎng)基分裝于10支50ml試管中（20ml/管），在其中4支管內(nèi)接種V10OCFU的枯草桿菌，和1支不接種枯草桿菌的TSB試管（空白對(duì)照）同時(shí)在3035C下培養(yǎng)7天，在另4支試管內(nèi)接種VIOOCFU的白色念珠菌，和1支不接種白色念珠菌的TSB試管（空白對(duì)照）同時(shí)在2025C培養(yǎng)7天，培養(yǎng)過(guò)程中每天觀察微生物生長(zhǎng)情況，七天內(nèi)若50%以上接種的各試管的培養(yǎng)基應(yīng)出現(xiàn)明顯的所接種的微生物的生長(zhǎng)，空白試驗(yàn)無(wú)菌生長(zhǎng)，則判斷

6、合格。結(jié)果填于附表3。無(wú)菌灌裝試驗(yàn)：無(wú)菌灌裝所用的瓶和塞塞經(jīng)滅菌處理后，進(jìn)行模擬灌裝、軋蓋。每瓶和托盤都需標(biāo)號(hào)，每盤上記錄起始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間。整個(gè)過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格遵守相應(yīng)的無(wú)菌灌裝生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。模擬灌裝生產(chǎn)的全部樣品先在2025C培養(yǎng)7天，再在3035C下培養(yǎng)7天，一半倒置培養(yǎng)，一半正立培養(yǎng)。培養(yǎng)過(guò)程中應(yīng)每天觀察微生物生長(zhǎng)情況，若發(fā)現(xiàn)污染應(yīng)明確記錄瓶號(hào)、瓶數(shù)。陰性對(duì)照：灌裝過(guò)程中隨機(jī)抽取2瓶不進(jìn)行設(shè)備灌裝直接手動(dòng)加底塞、灌裝培養(yǎng)基、封口，與試驗(yàn)樣品同條件培養(yǎng)作為陰性對(duì)照。7.5.3隨意地取出8支灌有培養(yǎng)基的灌裝瓶，向挑選出來(lái)的4支瓶?jī)?nèi)逐個(gè)注入0.1ml的枯草桿菌混懸液（每0.1ml中CFU少于

7、100個(gè)），在3035C下培養(yǎng)7天，向挑選出來(lái)的另4支瓶?jī)?nèi)注入白色念珠菌混懸液（每0.1ml中CFU少于100個(gè)），在2025C培養(yǎng)7天。如果在7天內(nèi)，50%以上接種卡式瓶的培養(yǎng)基里都出現(xiàn)繁殖現(xiàn)象，則判為合格。對(duì)瓶?jī)?nèi)的繁殖情況要進(jìn)行目檢，對(duì)污染的卡式瓶要點(diǎn)清數(shù)量（如有污染菌的話）。污染了的卡式瓶必須仔細(xì)檢查是否有瓶、塞、蓋的損壞情況。試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)無(wú)菌模擬灌裝試驗(yàn)結(jié)果的主要指標(biāo)之一是微生物污染率，其計(jì)算方法如下：污染率水平=微生物生長(zhǎng)的瓶數(shù)/（總分裝瓶數(shù)-破損瓶數(shù)）X100%如果在14天的培養(yǎng)期內(nèi)，其污染率大于0.1%，則應(yīng)立即停止生產(chǎn)，調(diào)查污染產(chǎn)生的原因應(yīng)檢查鋁蓋、底塞的密封情況，若有破損

8、應(yīng)記錄并檢查其破損原因。原因找到后立即重復(fù)進(jìn)行無(wú)菌灌裝模擬試驗(yàn)。重復(fù)模擬灌裝試驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行3次，2次均符合要求才可以認(rèn)為此灌裝工藝過(guò)程符合無(wú)菌灌裝要求。灌裝原始紀(jì)錄作為附件，試驗(yàn)結(jié)果如附表4填寫內(nèi)包材的無(wú)菌試驗(yàn)a）卡式瓶無(wú)菌試驗(yàn)：試驗(yàn)前取滅菌后灌裝前2支作無(wú)菌檢查，試驗(yàn)過(guò)程中每灌大約1000瓶時(shí)在振料器上取2支作無(wú)菌檢查，試驗(yàn)結(jié)束后在振料器上取2支作無(wú)菌檢查。b）底塞無(wú)菌試驗(yàn)：底塞滅菌卸料時(shí)取2支作無(wú)菌檢查，試驗(yàn)過(guò)程中每灌大約1000瓶時(shí)理塞盤上取2支作無(wú)菌檢查，試驗(yàn)結(jié)束后在理塞盤上取2支作無(wú)菌檢查。c）復(fù)合鋁蓋無(wú)菌試驗(yàn)：滅菌卸料時(shí)取2支作無(wú)菌檢查，試驗(yàn)過(guò)程中每灌大約1000瓶時(shí)在理復(fù)合蓋盤上取

9、2支作無(wú)菌檢查，試驗(yàn)結(jié)束后在理復(fù)合蓋盤上取2支作無(wú)菌檢查。d）判斷標(biāo)準(zhǔn)：陰性e）按附表5填寫結(jié)果。人員：參加人員：人員培訓(xùn)：查閱操作人員個(gè)人培訓(xùn)檔案，確認(rèn)上崗操作人員已按培訓(xùn)計(jì)劃進(jìn)行基本生產(chǎn)技術(shù)培訓(xùn),并進(jìn)行人員凈化消毒效果的檢查。c）判斷標(biāo)準(zhǔn)：上崗操作人員已經(jīng)接受了生產(chǎn)技術(shù)培訓(xùn)，能按規(guī)程進(jìn)行人員物料凈化對(duì)設(shè)備設(shè)施正確清洗消毒能規(guī)范操作，減少人員對(duì)環(huán)境造成污染。d）人員培訓(xùn)確認(rèn)結(jié)果按下表填寫：操作人員培訓(xùn)情況能否按規(guī)程進(jìn)行人員物料凈化對(duì)設(shè)備設(shè)施正確清洗消毒能規(guī)范操作，減少人員對(duì)環(huán)境造成污染結(jié)論確認(rèn)人/日期7.7.3人員無(wú)菌監(jiān)測(cè)：人員更衣完畢用棉球擦拭法在手、前胸處取樣作無(wú)菌性試驗(yàn)。取樣時(shí)間分別在

10、試驗(yàn)前、試驗(yàn)過(guò)程中、試驗(yàn)結(jié)束用棉球擦拭法各取樣1次檢查操作人員上述部位細(xì)菌總數(shù)，按下表填寫檢驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)時(shí)間段項(xiàng)目手部前胸判斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果判定備注檢驗(yàn)人/日期復(fù)核人/日期試驗(yàn)前細(xì)菌細(xì)菌V2個(gè)霉菌VI個(gè)霉菌試驗(yàn)中細(xì)菌霉菌試驗(yàn)后細(xì)菌霉菌7.8生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)7.8.1設(shè)備設(shè)施表面的微生物數(shù)量7.8.1.1判斷標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備設(shè)施表面的微生物數(shù)量應(yīng)符合相對(duì)應(yīng)表面的微生物限度要求名稱設(shè)備設(shè)施細(xì)菌/m3細(xì)菌/m3與產(chǎn)品接觸的表面無(wú)無(wú)其它表面W52試驗(yàn)方法：用棉球擦拭法在試驗(yàn)開(kāi)始前、中、后，在指定的取樣點(diǎn)取樣作無(wú)菌檢查。用滅菌的生理鹽水潤(rùn)濕棉球，充分擦拭生產(chǎn)區(qū)最難清潔的部位，棉球取樣面積為25cm2/個(gè)。然后棉球放入帶

11、有滅菌的生理鹽水的三角瓶中，充分振搖，然后進(jìn)行微生物培養(yǎng)。將結(jié)果填入附表67.8.2HVAC狀況監(jiān)測(cè)試驗(yàn)方法：序號(hào)試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)1溫度與相對(duì)濕度灌裝生產(chǎn)開(kāi)始前，并在灌裝試驗(yàn)過(guò)程中每隔20分鐘檢查并記錄次，卡式瓶灌裝間、配制間、存料稱量間的溫度，相對(duì)濕度。溫度：18-26C相對(duì)濕度：45-65%2房間相對(duì)壓差每隔20分鐘在空氣壓差表上讀取并記錄次各個(gè)房間的空氣壓差。無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)自甲醛消毒后至灌裝生產(chǎn)結(jié)束之前，應(yīng)始終對(duì)周圍的其它生產(chǎn)區(qū)域保持相對(duì)正壓。3層流罩下粒子計(jì)數(shù)試驗(yàn)前（靜態(tài)）在卡式瓶灌裝間、配制間的垂直單向流區(qū)用粒子計(jì)數(shù)器測(cè)定空氣中懸浮粒子數(shù)并記錄。層流罩下的空氣質(zhì)量應(yīng)符合100級(jí)潔

12、凈空氣要求。0.5um的粒子：W3500/m35um的粒子：無(wú)4無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)室內(nèi)粒子計(jì)數(shù)試驗(yàn)前（靜態(tài)）在卡式瓶灌裝、存料間用粒子計(jì)數(shù)器測(cè)定空氣中懸浮粒子數(shù)，并記錄。無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)室內(nèi)空氣質(zhì)量應(yīng)符合萬(wàn)級(jí)潔凈空氣要求0.5um的粒子：W350000/m35um的粒子：W2000/m35空氣中微生物按潔凈度標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中規(guī)定的取樣方法及檢驗(yàn)方法在存料稱量間、配制間、卡式瓶灌裝間、無(wú)菌走廊試驗(yàn)前和試驗(yàn)過(guò)程中用沉降法測(cè)定空氣中的微生物數(shù)?？諝庵兴⑸锏臄?shù)量應(yīng)符合相對(duì)應(yīng)的區(qū)域要求。沉降菌數(shù)（沉降法）/皿：100級(jí)潔凈區(qū)為1個(gè)；10000級(jí)潔凈區(qū)3個(gè)。7.8.2.2將結(jié)果記錄于附表77.9物料轉(zhuǎn)移7.9.1檢

13、查方法：工器具、潔服處理后的轉(zhuǎn)移：衣服、不銹鋼桶、玻璃容器用棉球擦拭法在卸料、轉(zhuǎn)移后取樣作無(wú)菌檢查。用滅菌的生理鹽水潤(rùn)濕棉球，充分擦拭，棉球取樣面積為25cm2/個(gè)。然后棉球放入帶有滅菌的生理鹽水的三角瓶中，充分振搖，然后進(jìn)行微生物培養(yǎng)。灌裝前藥液的無(wú)菌轉(zhuǎn)移：將注射用水從配料桶周轉(zhuǎn)到配制罐，此時(shí)從配制罐內(nèi)取水樣，無(wú)菌培養(yǎng)。然后由無(wú)菌區(qū)周轉(zhuǎn)到十萬(wàn)級(jí)再由十萬(wàn)級(jí)周轉(zhuǎn)到卡式瓶的無(wú)菌區(qū)，此時(shí)從配制罐內(nèi)取水樣，無(wú)菌培養(yǎng)。具體詳見(jiàn)培養(yǎng)基模擬生產(chǎn)驗(yàn)證報(bào)告。內(nèi)包材的無(wú)菌轉(zhuǎn)移：將滅菌后的底塞、卡式瓶在卸料、轉(zhuǎn)移后取樣作無(wú)菌檢驗(yàn)，底塞外包裝作擦拭試驗(yàn)。灌裝用物料的無(wú)菌轉(zhuǎn)移：輸送藥液所用硅膠管和灌裝針頭在卸料轉(zhuǎn)移后取

14、樣作無(wú)菌檢查。用0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液1OOmL沖洗內(nèi)壁，收集沖洗液，(注：用0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液1OOmL沖洗后的硅膠管和灌裝針頭，試驗(yàn)結(jié)束后再用注射用水沖洗。)按無(wú)菌檢查法中的薄膜過(guò)濾法檢查。判斷標(biāo)準(zhǔn)：各種物料在卸料后及轉(zhuǎn)移后均應(yīng)無(wú)菌。按附表8填寫測(cè)試結(jié)果玻瓶的處理：已灌裝培養(yǎng)基的玻瓶在驗(yàn)證結(jié)束后全部銷毀。9缺欠項(xiàng)及糾正措施目的建立缺欠項(xiàng)及采取的糾正措施，使驗(yàn)證規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和程序化。內(nèi)容按附表9格式總結(jié)缺欠項(xiàng)及糾正措施按附表10格式填寫缺欠項(xiàng)糾正報(bào)告10驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論驗(yàn)證小組根據(jù)驗(yàn)證情況對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論，按附表11填寫驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告，由驗(yàn)證委員會(huì)做出是否批準(zhǔn)的決定

15、及負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書(見(jiàn)附表12)。驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中對(duì)驗(yàn)證方案有無(wú)修改？修改原因，依據(jù)以及是否經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)？驗(yàn)證記錄是否完整？驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說(shuō)明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？驗(yàn)證方案變更申請(qǐng)及批準(zhǔn)書附表1驗(yàn)證方案名稱:方案編號(hào):驗(yàn)證方案預(yù)變更的項(xiàng)目:變更的理由及依據(jù):修改后方案:評(píng)估變更后對(duì)驗(yàn)證的影響:不會(huì)影響驗(yàn)證過(guò)程影響驗(yàn)證過(guò)程影響驗(yàn)證進(jìn)度起草人/日期：部門經(jīng)理/日期:變更的審批：同意變更不同意變更批準(zhǔn)人/日期:附表2培養(yǎng)基無(wú)菌性試驗(yàn)結(jié)果培養(yǎng)基瓶號(hào)培養(yǎng)日期培養(yǎng)溫度(C)觀察結(jié)果觀察日期觀察人1234判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)無(wú)任何微生物生長(zhǎng)結(jié)論結(jié)論人/日期培養(yǎng)基

16、生物生長(zhǎng)性能試驗(yàn)結(jié)果附表3類別試管號(hào)培養(yǎng)溫度(C)觀察結(jié)果1234567枯草桿菌空白1234白色念珠菌空白1234觀察日期觀察人判斷標(biāo)準(zhǔn)空白試管應(yīng)無(wú)菌生長(zhǎng)，其微生物生長(zhǎng)其它全部？樣品試管中均應(yīng)有明顯的結(jié)論結(jié)論人/日期附表 灌裝培養(yǎng)結(jié)果培養(yǎng)基名稱灌裝日期灌裝瓶數(shù)觀察日期/時(shí)間培養(yǎng)溫度(C)觀察結(jié)果觀察人陰性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照灌裝樣品判斷標(biāo)準(zhǔn)：可信限在95%的要求下，合格限：污染率應(yīng)V0.1%；警戒限：0.05%計(jì)算公式：污染率=95%可信限的控制上限/模擬分裝的瓶數(shù)X100%結(jié)論：結(jié)論人/日期試驗(yàn)過(guò)程監(jiān)測(cè)記錄表附表5品數(shù)取樣位置第一支第二支空白結(jié)果判定備注出瓶端的卡式瓶無(wú)菌試驗(yàn)（試驗(yàn)前）直接培養(yǎng)法出瓶

17、端的卡式瓶無(wú)菌試驗(yàn)（試驗(yàn)過(guò)程中）直接培養(yǎng)法出瓶端的卡式瓶無(wú)菌試驗(yàn)（試驗(yàn)后）直接培養(yǎng)法桶內(nèi)底塞的無(wú)菌試驗(yàn)（卸料時(shí)）直接培養(yǎng)法理塞盤上底塞的無(wú)菌試驗(yàn)（試驗(yàn)過(guò)程中）直接培養(yǎng)法理塞盤上底塞的無(wú)菌試驗(yàn)（試驗(yàn)后）直接培養(yǎng)法桶內(nèi)復(fù)合蓋的無(wú)菌試驗(yàn)（卸料時(shí)）直接培養(yǎng)法理蓋盤上復(fù)合蓋的無(wú)菌試驗(yàn)（試驗(yàn)過(guò)程中）直接培養(yǎng)法理蓋盤上復(fù)合蓋的無(wú)菌試驗(yàn)（試驗(yàn)后）直接培養(yǎng)法檢驗(yàn)員/日期復(fù)核員/日期：附表 設(shè)備設(shè)施表面的微生物數(shù)量一序號(hào)擦拭位置測(cè)試時(shí)間判斷標(biāo)準(zhǔn)擦拭結(jié)果備注1灌裝機(jī)灌裝工位臺(tái)面試驗(yàn)前CFUW5個(gè)薄膜過(guò)濾法試驗(yàn)過(guò)程中CFUW5個(gè)試驗(yàn)后CFUW5個(gè)2灌裝機(jī)上的理塞盤試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法3灌裝機(jī)底塞料斗試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)

18、法4灌裝機(jī)復(fù)合蓋料斗試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法5灌裝機(jī)加塞定位圈試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法7出料托盤試驗(yàn)后CFUW2個(gè)薄膜過(guò)濾法8灌裝機(jī)傳送轉(zhuǎn)盤試驗(yàn)后CFUW2個(gè)薄膜過(guò)濾法9灌裝機(jī)加塞推桿試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法10灌裝機(jī)復(fù)合蓋軌道試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法11灌裝機(jī)復(fù)合蓋鎖緊試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法12出瓶振蕩盤試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法14電子天平內(nèi)表面試驗(yàn)前CFUW2個(gè)薄膜過(guò)濾法15轉(zhuǎn)移桶試驗(yàn)前陰性直接培養(yǎng)法試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法16灌裝間墻面試驗(yàn)前CFUW5個(gè)薄膜過(guò)濾法試驗(yàn)后CFUW5個(gè)17灌裝間地面試驗(yàn)前CFUW7個(gè)薄膜過(guò)濾法試驗(yàn)后CFUW7個(gè)復(fù)核員/日檢驗(yàn)員/日期期：附表 -1HVAC監(jiān)測(cè)記錄試驗(yàn)項(xiàng)目房間名稱測(cè)試時(shí)

19、間測(cè)試結(jié)果結(jié)果判定溫度（C）相對(duì)濕度溫度與相對(duì)濕度灌裝間配制間存料稱量間空氣中相對(duì)壓力氣閘與十萬(wàn)級(jí)走廊的相對(duì)壓差灌裝間與氣閘之間的相對(duì)壓差配制間與走廊之間的相對(duì)壓差檢驗(yàn)員/日期復(fù)核員/日期：塵埃粒子檢測(cè)試驗(yàn)項(xiàng)目測(cè)試區(qū)域測(cè)試位置測(cè)試點(diǎn)數(shù)測(cè)試結(jié)果判定結(jié)果0.5Mm層流罩下粒子計(jì)數(shù)灌裝間百級(jí)層流罩內(nèi)配制間百級(jí)層流罩內(nèi)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)室內(nèi)粒子計(jì)數(shù)灌裝間層流罩外萬(wàn)級(jí)區(qū)配制間層流罩外萬(wàn)級(jí)區(qū)測(cè)試人/日期復(fù)核丿2/日期HVAC監(jiān)測(cè)記錄（空氣沉降菌）附表7-2測(cè)試區(qū)域潔凈級(jí)別占八、數(shù)結(jié)果判定測(cè)試人/日期復(fù)核人/日期灌裝間（試驗(yàn)前）萬(wàn)級(jí)2局部百級(jí)12灌裝間（試驗(yàn)過(guò)程中）萬(wàn)級(jí)2局部百級(jí)12配制間（試驗(yàn)前）萬(wàn)級(jí)2局部百級(jí)1

20、2配制間（試驗(yàn)過(guò)程中）萬(wàn)級(jí)2局部百級(jí)12存料間（試驗(yàn)前）萬(wàn)級(jí)2存料間（試驗(yàn)過(guò)程中）萬(wàn)級(jí)2更無(wú)菌外衣間（試驗(yàn)前）萬(wàn)級(jí)2更無(wú)菌外衣間（試驗(yàn)過(guò)程中）萬(wàn)級(jí)2附表 -1物料轉(zhuǎn)移無(wú)菌監(jiān)測(cè)記錄序號(hào)擦拭位置測(cè)試時(shí)間判斷標(biāo)準(zhǔn)擦拭結(jié)果備注1裝衣服外袋卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性裝衣服外袋卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性2湯桶卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性湯桶卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性3玻璃容器卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性玻璃容器卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性4底塞外包裝卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性底塞外包裝卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性6復(fù)合蓋外包裝卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性復(fù)合蓋外包裝卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性7將周轉(zhuǎn)罐轉(zhuǎn)到無(wú)菌配制間后取水樣陰性由結(jié)晶罐周轉(zhuǎn)到周轉(zhuǎn)罐內(nèi)無(wú)菌水水樣陰性推到無(wú)菌區(qū)灌

21、裝后取樣陰性取結(jié)晶罐內(nèi)水樣陰性測(cè)試人/日期復(fù)核人/日期物料轉(zhuǎn)移無(wú)菌監(jiān)測(cè)記錄表二附表8-2序號(hào)樣品名稱取樣時(shí)間細(xì)菌霉菌空白結(jié)果判定測(cè)試人/日期復(fù)核人/日期1硅膠管卸料后轉(zhuǎn)移后2灌裝針頭卸料后轉(zhuǎn)移后3底塞卸料后轉(zhuǎn)移后4復(fù)合蓋卸料后轉(zhuǎn)移后附表9缺欠項(xiàng)及糾正措施報(bào)告工藝名稱欠缺項(xiàng)目糾正措施總結(jié)人：日期：批準(zhǔn)人:日附表 欠缺項(xiàng)糾正報(bào)告欠缺項(xiàng)目糾正結(jié)果總結(jié)：論總結(jié)人：日期批準(zhǔn)人：日期：驗(yàn)證總結(jié)工藝名稱評(píng)定項(xiàng)目評(píng)定結(jié)果驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？是/否驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中對(duì)驗(yàn)證方案有無(wú)修改？是/否修改原因，依據(jù)以及是否經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)？原因及依據(jù)：是否經(jīng)批準(zhǔn)：是/否驗(yàn)證記錄是否完整?是/否驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？是/否偏差

22、及對(duì)偏差的說(shuō)明是否合理？是/否是否需要進(jìn)步補(bǔ)充試驗(yàn)?是/否確定驗(yàn)證周期：驗(yàn)證周期為：驗(yàn)證小組成員：驗(yàn)證總結(jié):總結(jié)人:期驗(yàn)證證書工藝名稱驗(yàn)證報(bào)告審核結(jié)果按照方案要求，該驗(yàn)證已經(jīng)完成，經(jīng)審核：結(jié)果符合方案的要求，合格口結(jié)果不符合方案的要求，不合格執(zhí)行負(fù)責(zé)人：日期：審核人：日期：批準(zhǔn)人：日期：分裝系統(tǒng)培養(yǎng)基分裝驗(yàn)證記錄：1.0物料單:序號(hào)物料名稱規(guī)格廠家領(lǐng)料量領(lǐng)料人/時(shí)間2.0設(shè)備：序號(hào)品名狀態(tài)檢查人/時(shí)間磅秤天平洗瓶機(jī)分裝機(jī)滅菌隧道蒸汽滅菌柜配制罐平板過(guò)濾器套筒過(guò)濾器3.0器具：序號(hào)品名狀態(tài)檢查人/時(shí)間1不銹鋼桶2攪拌棒3燒杯4.0配料、灌裝間的熏蒸消毒與監(jiān)測(cè)：熏蒸用的溶液：體積：熏蒸前的室內(nèi)溫度

23、：相對(duì)濕度：開(kāi)始時(shí)間：結(jié)束時(shí)間：開(kāi)萬(wàn)級(jí)空調(diào)時(shí)間：開(kāi)百級(jí)時(shí)間：操作人：時(shí)間：復(fù)核人：時(shí)間：注：熏蒸消毒結(jié)束后、在分裝前至少要監(jiān)測(cè)2天的靜態(tài)環(huán)境，在分裝過(guò)程中要監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)的環(huán)境。結(jié)果記錄在制劑車間的環(huán)境監(jiān)測(cè)表。5.0水質(zhì)監(jiān)測(cè)：確認(rèn)純化水檢測(cè)是否合格是否確認(rèn)注射水檢測(cè)是否合格是否確認(rèn)人：時(shí)間:6.0培養(yǎng)基的配制和準(zhǔn)備：6.1蒸餾水的稱量：秤（天平）編號(hào)：水溫C（70C以上）注入蒸餾水的50L不銹鋼桶總重為kg-50L不銹鋼桶皮重kg=所加蒸餾水重kg稱量人：時(shí)間:復(fù)核人：時(shí)間:6.2培養(yǎng)基的稱量：秤（天平）編號(hào)：TOC o 1-5 h z倒入培養(yǎng)基后2L燒杯總重為g,-2L燒杯皮重g,二培養(yǎng)基凈里為g

24、。稱量人：時(shí)間：復(fù)核人：時(shí)間：6.3將所稱量的培養(yǎng)基緩慢倒入攪拌桶中，同時(shí)攪拌，待完全溶解后，停止攪拌。開(kāi)始時(shí)間：結(jié)束時(shí)間：攪拌總時(shí)間：操作人：時(shí)間：6.4培養(yǎng)基溶液的滅菌：將裝有培養(yǎng)基溶液的攪拌桶放入蒸汽滅菌柜內(nèi)，121C蒸汽滅菌15分鐘。待滅菌柜壓力下降至“零”時(shí)，取出該桶，使其在室溫冷卻。操作人：時(shí)間：復(fù)核人：時(shí)間：?jiǎn)J壓滅菌前過(guò)濾后壓力通過(guò)測(cè)試人復(fù)核人壓力通過(guò)測(cè)試人復(fù)核人6.5培養(yǎng)基的過(guò)濾：6.5.10.22um濾器的起泡點(diǎn)測(cè)試（50psi）：6.5培養(yǎng)基的過(guò)濾：6.5.10.22um濾器的起泡點(diǎn)測(cè)試（50psi）:6.5.2培養(yǎng)基的過(guò)濾：開(kāi)始時(shí)間：，結(jié)束時(shí)間：分裝的桶編號(hào)分別為，。注：

25、整個(gè)過(guò)程應(yīng)遵從無(wú)菌操作。操作人：時(shí)間：7.0玻瓶的處理：7.1玻瓶描述：。7.2檢查操作開(kāi)始前的場(chǎng)地、設(shè)備清潔及清場(chǎng)，確保上一批的所有玻璃瓶和記錄都清走。操作人：時(shí)間：復(fù)核人：時(shí)間：7.2.3洗瓶：記錄人/時(shí)間上瓶總數(shù)碎瓶總數(shù)含水過(guò)高其它7.3取樣：取5只洗凈的瓶子并用已滅菌的容器盛裝。送QC化驗(yàn)。項(xiàng)目結(jié)果檢測(cè)人復(fù)核人澄明度內(nèi)毒素細(xì)菌限量7.4洗瓶機(jī)/隧道：加工前設(shè)定隧道溫度設(shè)定的溫度：?jiǎn)?dòng)時(shí)間：達(dá)到設(shè)定的溫度時(shí)間：傳送帶速度：操作人：時(shí)間：復(fù)核人：時(shí)間：7.4.2記錄加工的藥瓶數(shù)：（大約）操作人：時(shí)間：復(fù)核人：時(shí)間：7.4.3取樣：取5只洗凈的瓶子并用已滅菌的容器盛裝。送QC化驗(yàn)。項(xiàng)目結(jié)果檢測(cè)人復(fù)核人澄明度內(nèi)毒素細(xì)菌限量備注：在運(yùn)行期間洗瓶機(jī)和隧道的任何異?，F(xiàn)象均應(yīng)記錄在備注中。8.0膠塞的處理：8.1膠塞描述：。8.2檢查操作開(kāi)始前的場(chǎng)地清潔及清場(chǎng)，確保上一批的所有瓶塞和記錄都清走。操作人：時(shí)間：復(fù)核人：時(shí)間：8.2.1特別注意事項(xiàng)：無(wú)膠塞：證明產(chǎn)品號(hào)和瓶塞符合原輔料標(biāo)準(zhǔn)。注：先加工最前的原輔料批號(hào)。8.2.3膠塞的處理:處理過(guò)程條件操作人/時(shí)間蒸氣滅菌烘干運(yùn)輸數(shù)量原輔料號(hào)記錄人/日期復(fù)核人/日期9.0鋁塑復(fù)合蓋的處理：9.1鋁塑蓋的描述：9.2檢查操作前的清場(chǎng)情況。操作