制藥用水的要求與工藝用水介紹

1、制藥用水 純化水 韓林1制藥用水制藥工藝用水的種類 純化水 注射用水 軟化水 最終淋洗水 純/潔凈蒸汽 滅菌釜冷卻用水2制藥用水純化水 水中的電解質(zhì)幾乎已完全去除，水中不溶解的膠體物質(zhì)與微生物微粒、溶解氣體、有機(jī)物等也已被去除至很低程度的水。 純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配置。3制藥用水水中的污染物(1)自然界中沒有純凈水，它含有高達(dá)90種有害污染物污染物類型：（無機(jī)物、有機(jī)物、固體顆粒物、氣體、微生物）處理方式依據(jù)水的化學(xué)特性和污染物而定，并受到以下因素的影響：（降雨、腐蝕、污染、溶解物、蒸發(fā)、沉淀、分解 ） 4制藥用水水中的污染物(2)成問題的礦物質(zhì)（鈣

2、鹽和鎂鹽、鐵鹽和錳鹽、硅酸鹽、二氧化碳、氫化硫、磷酸鹽）微生物 - 生物膜（藻類原生動(dòng)物細(xì)菌） 生物膜的形成 -自由游動(dòng)的水生細(xì)菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖 -復(fù)雜的生物群落在形成過程中脫落微生物群落 5制藥用水為什么要純化源水？ 1、必須除去水中的雜質(zhì)以防止產(chǎn)品污染 2、控制微生物以避免污染產(chǎn)品6源水的來源： 雨水 表面或地下水 井水或地表滲出水 城市供水 “自來水”制藥用水7應(yīng)監(jiān)控以下項(xiàng)目： 水源 處理程序 水處理設(shè)備 水被處理后的檢測 要求的監(jiān)測記錄制藥用水8前處理步驟： 初濾和多介質(zhì)過濾器 凝聚或絮凝 脫鹽 軟化制藥用水9常用源水預(yù)處理方法：1、 混凝 ：由于混凝劑的作用，混凝過程中同時(shí)

3、發(fā)生以下物理化學(xué)作用。 中和 過濾 吸附 表面接觸 影響混凝效果的主要因素 ： 水的PH值 溫度 堿度的影響 混凝劑：混凝劑是水中能夠?qū)⒛z體顆粒聚集或粘附在一起的物質(zhì)，有無機(jī)混凝劑和有機(jī)混凝劑之分。 無機(jī)鹽類主要有鋁鹽（硫酸鋁、明礬）和鐵鹽（三氧化鐵、硫酸亞鐵）。 有機(jī)混凝劑則有天然的和人工合成的兩大類。 制藥用水10制藥用水 2、過濾 ： 源水的過濾比較簡單，源水中的固體物質(zhì)進(jìn)入過濾器（通常是砂濾）的上層濾料形成的微小空隙時(shí)，因受到機(jī)械阻撓和吸附作用被濾料截留在過濾器的表面層。同時(shí)，這些被截留的固體物質(zhì)相互之間又發(fā)生重疊和架橋作用，猶如在濾層的表面形成過濾薄膜，繼續(xù)過濾水中的固體雜質(zhì)，這種截

4、留過濾稱為滲透過濾。11制藥用水3、吸附 在水處理過程中,利用多孔的固體材料,使水中的污染物吸附在固體材料空隙內(nèi)的處理方法為吸附。使用吸附法可以去除水中的有機(jī)物、膠體物質(zhì)、微生物和余氯等，吸附法還可以對水進(jìn)行除臭、脫色等。吸附過程常用的材料有活性炭和大空隙的吸附樹脂等。 12131 1313214制藥用水 活性炭吸附： 在工藝用水制備的過程中活性炭過濾的主要功能有兩個(gè)： 一是吸附水中殘留余氯，但會助長細(xì)菌滋長。(亞硫酸氫鹽除氯會產(chǎn)生硫酸鹽類殘留物，但它具有抗菌性) 二是吸附水中的部分（大約60%左右）有機(jī)物）這部分有機(jī)物多為無機(jī)和有機(jī)的膠體、溶解性有機(jī)高分子雜質(zhì)。15制藥用水 離子交換樹脂吸附

5、 ： 用于吸附處理是離子交換樹脂的特殊用途，離子交換樹脂吸附是使用堿性的食鹽水將陰離子樹脂或大孔徑吸附陰樹脂處理成為氯型樹脂來吸附有機(jī)物。利用這個(gè)原理吸附有機(jī)物的裝置也叫做有機(jī)物去除器。 離子交換吸附法對有機(jī)物的去除采用大孔的陰離子交換樹脂，不僅能夠去除水中的有機(jī)物質(zhì)，還能夠去除水中的細(xì)菌內(nèi)毒素。這種大孔陰離子交換樹脂可以用適當(dāng)?shù)目列韵緞┻M(jìn)行再生。16水系統(tǒng)設(shè)計(jì) 管道應(yīng)傾斜設(shè)計(jì), 確保水不積聚并容易排盡 衛(wèi)生設(shè)計(jì)的設(shè)備和連接 適當(dāng)?shù)慕ㄔ觳牧?，如：不銹鋼 循環(huán)水 采用單向閥制藥用水17水系統(tǒng)設(shè)計(jì)衛(wèi)生泵卡箍和O形圈相對于螺紋聯(lián)接熱交換器不得使用側(cè)管水位測量裝置制藥用水18制藥工藝用水系統(tǒng)功能單元

6、電滲析系統(tǒng)離子交換系統(tǒng)電化去離子系統(tǒng)反滲透系統(tǒng)超過濾系統(tǒng)蒸餾設(shè)備系統(tǒng)制藥用水19制藥用水 電滲析系統(tǒng)： 電滲析器是利用離子交換膜的選擇透過性進(jìn)行工作，電滲析器主要組成部分是離子交換膜。分為陽膜，陰膜。陽膜只充許陽離子通過而陰離子被阻擋；陰膜只充許陰離子通過而陽離子被阻擋。在外加電場的作用下，水中的離子做定向遷移，陽離子向負(fù)極移動(dòng)，陰離子向正極移動(dòng)，當(dāng)離子到達(dá)膜表面時(shí)，由于離子交換膜的選擇透過性，在2、4、6隔室中，陰陽離子分加別透過陰陽膜遷移過去，水被淡化，在1、3、5隔室中，離子被阻擋不能遷出，并且從相鄰隔室中，遷入離子，水被濃縮。這樣，就使一部分水除鹽，一部分水被濃縮的目地。電極的極室中只

7、有極水通過，極水參與電極反應(yīng)，在陽極進(jìn)行氧化反應(yīng)，在陰極進(jìn)行還原反應(yīng)，陽極呈酸性，陰極呈堿性。同時(shí)有電極反應(yīng)物產(chǎn)生。電滲析器極水要流暢，以便排出反應(yīng)物。 20電滲析器的結(jié)構(gòu)示意陽膜陰膜陽膜陰膜陽膜陰膜原水至電源負(fù)極至電源正極濃水淡水Na+Na+Na+C1C1C1制藥用水21制藥用水 離子交換系統(tǒng)：離子交換是水處理技術(shù)中最常用的一種，離子交換器是利用陰陽交換樹脂的對離子的選擇性及平衡反應(yīng)原理，去除水中電解質(zhì)離子的一處水處理裝置，它在水處理的應(yīng)用方面最為廣泛，是高純水制取的必備設(shè)備。 離子交換法是用離子交換樹脂上的離子和水中的離子進(jìn)行交換而除去水中有害離子的方法。根據(jù)離子交換的深度可以制取脫鹽水、

8、純水和離子高純水。 22制藥用水混床型去離子裝置也很常見,但相對容易滋生細(xì)菌, 此類裝置要定期消毒。陽離子和陰離子樹脂的再生分別通過H C l和N a O H完成,這兩種試劑都應(yīng)該有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。 熱消毒不適用于樹脂類材料。循環(huán)水的消毒也是必需的,可以通過在線紫外照射或臭氧消毒來實(shí)現(xiàn)。 23制藥用水 電化去離子系統(tǒng)： 電化去離子法對水處理技術(shù)具有革命性意義。它巧妙地將電滲析和離子交換技術(shù)相結(jié)合，利用兩端電極高壓使水中帶電離子移動(dòng)，并配合離子交換樹脂及選擇性樹脂膜以加速離子移動(dòng)去除，從而達(dá)到水純化的目的。 優(yōu)點(diǎn)： 水質(zhì)穩(wěn)定、占地小、操作簡單、運(yùn)行費(fèi)低、無酸堿再生及廢水排放，可連續(xù)運(yùn)行及再生。 24

9、制藥用水 反滲透系統(tǒng)： 反滲透是滲透的一種反向的遷移運(yùn)動(dòng)，是一種在壓力驅(qū)動(dòng)下，借助于半透膜的選擇截留作用將溶液中的溶質(zhì)與溶劑分開的分離方法，它已廣泛應(yīng)用于各種液體的提純與濃縮，其中最普通的應(yīng)用實(shí)例是在水處理工藝中。 由于反滲透膜的孔徑非常小(僅為10埃左右)因此能夠有效地去除水中的溶解鹽類、膠體、微生物、重金屬離子、有機(jī)物、等,以獲得高質(zhì)量的純凈水。 25142 26制藥用水 反滲透系統(tǒng)： 目前，用于反滲透過程的半透膜主要的二種形式：一種是醋酸纖維，一種是復(fù)合膜。 醋酸纖維膜的特點(diǎn):產(chǎn)水通量及脫鹽率范圍較寬。耐余氯性能好。膜表面光滑，不易結(jié)垢污染容易水解，性能衰減較快 27制藥用水 反滲透系統(tǒng)

10、：復(fù)合膜的特點(diǎn):產(chǎn)水通量大，脫鹽率高對氧化劑較敏感，易因氧化造成性能衰減抗結(jié)垢污染性能差有很寬的PH值適用范圍 28制藥用水 反滲透的在線過濾能有效去除水中的微粒,但是半透膜還是會很臟,企業(yè)要定期對其.進(jìn)行自動(dòng)反洗。細(xì)菌能夠在反滲透中生長并能透過半透膜,所以我們要對反滲透裝置定期消毒。因?yàn)橛行┎糠?如:膜是塑料構(gòu)造,所以不能進(jìn)行熱消毒。但有些膜是可以進(jìn)行熱消毒的。一般推薦使用過氧化劑如:過氧乙酸或過氧化氫,另外有些.膜也可使用含氯消毒劑進(jìn)行消毒。.29制藥用水反滲透裝置的優(yōu)點(diǎn):化學(xué)處理比離子交換少:對微生物的控制比離子交換有效:可以進(jìn)行完整性測試:能夠去除大多數(shù)的有機(jī)和無機(jī)污染物:比蒸餾節(jié)約能

11、源。30制藥用水反滲透裝置的缺點(diǎn):水的消耗比離子交換高,除非進(jìn)行再利用:膜上會滋生微生物:不能進(jìn)行蒸汽滅菌/消毒:不能去除水中的可溶氣體:很多類型的膜不能工作在較高溫度的環(huán)境中65。31制藥用水 超過濾系統(tǒng)： 超濾（簡稱UF）：是以壓力為推動(dòng)力，利用超濾膜不同孔徑對液體進(jìn)行分離的物理篩分過程。其分子切割量（CWCO）一 般為6000到50萬，孔徑為100nm（納米）。 超濾同反滲透技術(shù)類似，是以壓力為推動(dòng)力的膜分離技術(shù)。在從反 滲透到電微濾的分離范圍的譜圖中，居于納濾（NF）與微濾（MF）之 間，截留分子量范圍為50500000道爾頓，相應(yīng)膜孔徑大小的近似值為 501000A 。32制藥用水超

12、濾的工作機(jī)制與反滲透相似,只是壓力相對較低,膜透過性更強(qiáng)。它能有效去除熱原,并且它的運(yùn)行溫度很高,足以殺死大多數(shù)的營養(yǎng)細(xì)菌。它的主要特點(diǎn)是:能去除有機(jī)污染物,如內(nèi)毒素;運(yùn)行溫度能達(dá)到80;滅菌溫度121。 超濾裝置的進(jìn)水要求很高,基本不應(yīng)再有污染物的存在，否則會嚴(yán)重?fù)p壞裝置的壽命 ,簡單地說就是膜被阻塞了。 33消毒 熱: 水系統(tǒng)中最可靠的一種消毒方法臭氧: 制備簡單 無殘留物制藥用水34消毒 紫外線 紫外線不能完全 “滅菌” 對水的流速有嚴(yán)格的要求 帶來的輻射再污染值得關(guān)注 紫外燈管壽命有限其他化學(xué)消毒劑 過氧化物 含氯消毒劑 甲醛制藥用水35我國制藥用水的分類(1) 飲用水：符合飲用標(biāo)準(zhǔn)的

13、水。純化水 ：為蒸餾法、離子交換法、反滲透或其它適宜的方法制得供藥用的水,不含任何附加劑。(3) 注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的符合中國藥典注射用水標(biāo)準(zhǔn)的水。 制藥用水36項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 毒理學(xué)指標(biāo)氟化物 氰化物 砷 硒 汞 鎘 鉻(六價(jià)) 鉛 銀 硝酸鹽(以氮計(jì)) 氯仿* 四氯化碳* 苯并(a)芘* 滴滴涕* 六六六*1.0 mg/L 0.05 mg/L 0.05 mg/L 0.01 mg/L 0.001 mg/L 0.01 mg/L 0.05 mg/L 0.05 mg/L 0.05 mg/L 20 mg/L 60 ug/L 3 ug/L 0.01 ug/L 1 ug/L 5 ug/L制藥用水生

14、活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GB57498537項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)菌學(xué)指標(biāo)細(xì)菌總數(shù) 總細(xì)菌總數(shù) 游離余氟100 個(gè)/mL 3 /L 在與水接觸300后應(yīng)不低于0.3mg/L。 集中式給水除出廠水應(yīng)符合上述要求 外,管網(wǎng)末梢水不應(yīng)低于0.05 mg/L。放射性指標(biāo)總放射性 總放射性0.1Bq/L 1Bq/L制藥用水生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GB57498538純化水歐、美、中現(xiàn)行藥典規(guī)定對比表注：* 美國藥典中規(guī)定：(1)企業(yè)自用的純水監(jiān)測TOC和電導(dǎo)率，供商用的純水，應(yīng)符合無菌純水 的試驗(yàn)要求。表中所列為企業(yè)自用純水的監(jiān)測項(xiàng)目。(2)純水不得用于制備腸外制劑。 * * 歐洲藥典中TOC和易氧化物項(xiàng)目，可任選一項(xiàng)監(jiān)控。制

15、藥用水39注射用水歐、美、中現(xiàn)行藥典規(guī)定對比表注：* 美國藥典中規(guī)定：(1)企業(yè)自用的注射用水（原料）監(jiān)測TOC和電導(dǎo)率，供商用的注射用水(不包括美國藥典中規(guī)定的無菌注射用水),應(yīng)符合無菌純水的試驗(yàn)要求。表中所列為企業(yè)自用的注射用水的監(jiān)測項(xiàng)目。 * * 歐洲藥典中TOC和易氧化物項(xiàng)目，可任選一項(xiàng)監(jiān)控。 制藥用水40 總有機(jī)碳含量測試簡介： 水中的總含碳量是指不同有機(jī)物中的含碳總和。由于每一種有機(jī)物的物理及化學(xué)性質(zhì)都不相同，因此需要采用有效的分析方法測量特定的有機(jī)化合物。制藥用水41總有機(jī)碳含量測試原理：總碳量（Total Carbon-TC)：物質(zhì)或是溶液中的元 素碳總量總無機(jī)碳量（Total

16、 Inorganic Carbon-TIC)：水性溶液中的重碳酸鹽、碳酸鹽、溶解態(tài)的二氧化碳總有機(jī)碳量（Total Organic Carbon-TOC)：有機(jī)分子中以共價(jià)鍵結(jié)合的碳總量顆粒性的有機(jī)碳量（Particulate Organic Carbon- POC)：可經(jīng)由0.45m 濾膜截留的有機(jī)物（TOC） 溶解性的有機(jī)碳量（Dissolved Organic Carbon-DOC)：可通過0.45m 濾膜的有機(jī)物（TOC）揮發(fā)生的有機(jī)碳量（Volatile Organic Carbon-VOC)：在特定條件下，利用通氣方式以蒸氣移動(dòng)或是取代方法，由水性溶液中可除去的有機(jī)物（TOC）制藥

17、用水42TOC值測定的應(yīng)用與優(yōu)點(diǎn): 直接在純水系統(tǒng)中進(jìn)行線上的TOC值測定,可以對實(shí)驗(yàn)分析提供獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)及器質(zhì)的控制。一般來說，比起離子性的污染物，有機(jī)性污染物更不容易被純化媒介(purification media)“吸附”，更容易由純化媒介上穿透 (breakthrough) 。僅以阻抗值 (導(dǎo)電度) 并無法了解水中的有機(jī)物含量是否增加，是否產(chǎn)生變動(dòng)或是過高。 TOC值的測定可以在早期就預(yù)警有機(jī)物的污染，而且避免使用有機(jī)物含量過高的純水。 TOC測定提供超純水系統(tǒng)必要的監(jiān)控及保養(yǎng)方式。利用TOC測量技術(shù)，可以讓實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行對于有機(jī)物具有高感應(yīng)度的分析時(shí)，能有更好的控制方法。 目前國外許多企

18、業(yè)已用于清洗驗(yàn)證等測定殘留物的有效手段。制藥用水43制藥用水制藥工藝用水標(biāo)準(zhǔn)及選用原則1飲用水：可作純化水水源；內(nèi)包裝材料、容器具的初洗。2純化水：可作注射用水的水源；非無菌藥品配料及直接接觸藥品的設(shè)備、容器具、內(nèi)包裝材料的終洗；無菌藥品內(nèi)包裝材料的初洗；非無菌原料藥的精制等。3注射用水：無菌藥品的配料及直接接觸藥品的設(shè)備、容器具的最后終洗；無菌原料藥的精制及直接接觸藥品的設(shè)備、容器具的最后終洗。44USP27版制藥用水有序處理步驟符合國標(biāo)的飲用水*軟化 反滲透脫氯 超濾去離子 蒸餾典型處理方法制藥用水（如化學(xué)原料藥工藝用水）純化水蒸餾或反滲透注射用水配料水非注射用制劑滅菌純化水包裝和滅菌分裝

19、和滅菌各種形式的分裝水滅菌注射用水滅菌灌洗用水滅菌抑菌注射用水滅菌氣霧劑用水*飲用水標(biāo)準(zhǔn)由美國環(huán)保局制訂45a. 如加水后不作最終滅菌，無菌原料藥生產(chǎn)或無菌制劑生產(chǎn)用水必須使用無菌水b. 在水處理中或在化學(xué)原料藥生產(chǎn)過程中除去細(xì)菌內(nèi)毒素均可c. 在水處理中或在化學(xué)原料藥生產(chǎn)過程中控制微生均可d. 符合國家環(huán)境保護(hù)局飲用水規(guī)程USP27版制藥用水選用原則示意圖水的用處藥用原輔料 制劑用國標(biāo)飲用水a(chǎn).是否屬注射劑？a.是否注射劑？b.在次后處理步驟中除去細(xì)菌內(nèi)毒素？c.國標(biāo)飲用水適用于工藝？d.國標(biāo)飲用水需要控制微生物？用微生物指標(biāo)達(dá)到原料藥要求的國標(biāo)飲用水用達(dá)到原料藥要求的國標(biāo)水水應(yīng)控制內(nèi)毒素及

20、微生物否是是是是否否否否是使用純水USP注射用水46檢測 方法確認(rèn) 化學(xué)檢測 微生物檢測 檢測方法 培養(yǎng)基類型 培養(yǎng)時(shí)間和溫度 控制菌和標(biāo)志性的微生物 企業(yè)必須制訂檢測標(biāo)準(zhǔn)制藥用水47取樣 : 應(yīng)該制訂取樣規(guī)程 應(yīng)確保樣品的完整性 取樣培訓(xùn) 取樣點(diǎn) 取樣量 取樣容器 取樣標(biāo)簽 樣品的儲存和運(yùn)輸制藥用水48熱原和內(nèi)毒素任何注射進(jìn)入哺乳動(dòng)物體內(nèi)會造成發(fā)燒的物質(zhì)統(tǒng)稱為 “熱原”內(nèi)毒素是熱原物質(zhì)，來自革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁片段檢測內(nèi)毒素采用的是脂多糖測試法 兔熱原檢測法 鱟試驗(yàn)檢測法超濾、蒸餾和反滲透可以去除熱原 制藥用水49反滲透及離子交換法制純水系統(tǒng)圖50二步反滲透法制純水系統(tǒng)圖51制藥用水52制

21、藥用水53注射用水系統(tǒng)圖54制藥工藝用水驗(yàn)證驗(yàn)證的準(zhǔn)備 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證程序概述 水系統(tǒng)待驗(yàn)證項(xiàng)目分析 驗(yàn)證方案的編寫驗(yàn)證的實(shí)施過程制藥用水55制藥用水 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證，是為了證實(shí)整個(gè)工藝用水系統(tǒng)能夠按照設(shè)計(jì)的目的進(jìn)行生產(chǎn)和可靠操作的過程。驗(yàn)證工作需要從設(shè)計(jì)階段就開始，通過監(jiān)控建造、使用過程，收集和組織相關(guān)的文件資料，最終形成完善的驗(yàn)證文件。 通常，工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證程序分為三個(gè)方面即： 確認(rèn)系統(tǒng)中采用的所有關(guān)鍵的硬件和軟件安裝是否符合原定的要求（IQ）； 確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)中使用的設(shè)備或系統(tǒng)的操作是否能夠滿足原定的要求（OQ）； 確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)采用的工藝是否能夠按照原定的要求正常的運(yùn)轉(zhuǎn)（PQ）。56制藥用水 在針對一個(gè)指定的工藝用水系統(tǒng)，進(jìn)行驗(yàn)證以前應(yīng)該做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作。包括下述使用文件所規(guī)定的有關(guān)內(nèi)容。使用文件是由建造工藝用水系統(tǒng)的工程公司、設(shè)備制造廠、使用者共同制作的。要求這些文件必須以合適的形式組織起來，更便于接受管理部門的檢查和批準(zhǔn)。系統(tǒng)的使用測試和文件將滿足多種資格要求。使用文件至少包括以下六個(gè)方面： 1.文件清單 2.工廠測試程序 3.焊接文件 4.測定文件 5.標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs） 6.系統(tǒng)手冊57制藥用水 工藝用水系統(tǒng)的