藥物化學的定義、研究內容和主要任務

1、藥物化學的定義、研究內容和主要任務藥物化學是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥，合成化學藥物，闡明藥物化學性質，研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學科。 一、藥物化學的基本定義二、藥物化學的研究內容藥物化學 is now called Medicinal Chemistry, 藥物具有治療、診斷、預防、調節(jié)生理機能的物質?；瘜W藥物已知確切結構的單一化合物。 藥物化學的研究內容: 1) SAR and QSAR 2)化學結構與理化性質的關系 3)藥物與受體(酶,核酸)的相互作用 4)藥物的代謝(藥物的吸收，轉運，分布和代謝) 5)新化學實體(New Chemical Entities,

2、 NCE)的創(chuàng)制。 三、藥物化學的主要研究任務（一）為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎。“臨床藥物化學” 研究藥物的化學結構與理化性質的關系、藥物的構效關系、藥物穩(wěn)定性方面的探討。 （二）為生產化學藥物提供經濟合理的方法和工藝“化學制藥工藝學”學習化學合成藥物的生產工藝原理, 工藝路線的設計、選擇、評價和革新，熟悉實驗室研究方法和中試放大、生產工藝規(guī)程、安全生產技術、相關的環(huán)境保護知識及典型藥物的工藝研究來深入學習相關的知識。（三）尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法創(chuàng)新藥（第一任務）生產化學藥物（第二任務）“新藥設計”先導化合物(Lead compounds)最初發(fā)現(xiàn)的具有特定生理活性和全

3、新結構的化合物，可作為進行結構修飾的模板，通過構效關系、定量構效關系和三維定量構效關系研究，以獲得預期藥理作用的理想藥物。A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.

4、Lead discovery天然生物活性物質以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物基于臨床副作用觀察產生先導物基于生物轉化發(fā)現(xiàn)先導物藥物合成的中間體作為先導物組合化學的方法產生先導物基于生物大分子結構和作用機理設計先導物反義核苷酸幸運及篩選發(fā)現(xiàn)的先導物四、藥物化學與其他學科的關系相關學科在藥物化學發(fā)展史上所起的作用 藥物化學的建立是以近代化學和化學工業(yè)的建立為基礎，而其發(fā)展則受益于生物化學!生物物理!理論有機化學及藥理學的發(fā)展,特別是近年來分子生物學!分子藥理學!量子生物化學取得的一系列成果,使人們對機體的認識從宏觀進入到微觀的分“子水平在藥物化學的發(fā)展史中,相關學科的影響是多方面的（一）化學化學藥物的出

5、現(xiàn)是藥物化學發(fā)展史上的一大進步,而化學藥物之所以出現(xiàn),又是由于染料化學和其他化學工業(yè)的發(fā)展 。通過借鑒或直接應用有機化學結構理論和反應機理,可以很好地解釋藥物分子同體內生物大分子間的相互作用以及分析其構效關系用量子化學的方法計算藥物分子的軌道參數(shù)!能量和電荷密度,用物理化學和物理有機化學的方法分析能量過程和分子的軌道參數(shù),這些都已成為藥物分子的化學結構的重要表達方式 （二） 醫(yī)學研究的基礎科學藥理學!毒理學和藥物代謝動力學對評價藥物的活性!安全性和在體內的處置過程,提供了動物模型! 分子藥理學和分子生物化學,則從分子水平上研究藥物的作用與過程,解析藥物與受體部位的相互作用。 生理學和病理學的研

6、究提示了正常組織與器官同病態(tài)的組織器官之間的結構與功能的變化和差異,這種差異為合理地設計新藥,尤其是研制具有特異性選擇作用的新藥,提供了依據。（三）計算機技術 應用各種理論計算方法和分子圖形模擬技術進行計算機輔助藥物設計,可將構效關系的研究和藥物設計提高到新的水平 。X-線結晶學!計算化學和計算機圖形學相結合,可以反映藥物分子與受體分子在三維空間中的相互位置和作用,為研究藥物分子的藥效構象!誘導契合和與受體作用的動態(tài)過程,提供了方便而直觀的手段。 （四）現(xiàn)代生物技術 建立在分子生物學基礎上的現(xiàn)代生物學技術在醫(yī)藥領域中的應用。幫助人們從整體水平到分子水平的各個層次上認識機體的生理和病理本質,研究

7、藥物分子怎樣與機體內的生物大分子相互作用。隨著受體學說的證實,藥物作用的確切靶位日益明確,由此來指導藥物的結構和功能研究,不僅幫助克服了化學模式的缺陷,而且為化學理論和技術在藥學領域中的應用開辟了廣闊的天地。 第二節(jié) 藥物化學的歷史與現(xiàn)狀藥物化學的起源近現(xiàn)代的藥物化學一、藥物化學的歷史回顧（一）藥物化學的 起源 煉丹術、煉金術對藥物化學的貢獻中國的煉丹術在中國的奴隸社會轉入封建社會的時期，生產普遍獲得了發(fā)展，其中釀造、制陶、采礦、冶金等工業(yè)都迅速發(fā)展起來。由于生產的發(fā)展，統(tǒng)治階級不僅希望提高物質享受，而且希望長生不死。在這樣的時代背景下，煉丹術就應運而生了。據史書記載，早在公元前四世紀的戰(zhàn)國時

8、期，我國就有煉丹方士，秦、漢時，煉丹術得到進一步發(fā)展。秦始皇統(tǒng)一六國之后，曾派人到海上求仙人不死之藥。漢武帝本人就熱衷于神仙和長生不死之藥。這時煉丹術興起來了，不僅是尋找自然界的長生不死之藥，而且要煉制長生不死之藥。到了東漢煉丹術得到進一步發(fā)展，出現(xiàn)了著名的煉丹術家魏伯陽，著書周易參同契以闡明長生不死之說。他說巨勝（胡麻）尚延年，還丹可入口。金性不敗朽，故為萬物寶。術士取食之，壽命保長久。繼后，晉代煉丹述家陶弘景著書真誥。到了唐代，煉丹術跟道教結合起來而進入全盛時期，這時煉丹術家孫思邈，著作丹房訣要。這些煉丹術著作都有不少化學知識，據統(tǒng)計共有化學藥物六十多種，還有許多關于化學變化的記載。阿拉伯

9、的煉金術唐代的絲綢之路將中國的煉丹術帶入阿拉伯帝國，與古希臘傳來的煉金術相融合，從而形成了阿拉伯的煉金術。伊斯蘭煉金術繼承了古代東方的煉金術傳統(tǒng)，主要是以亞力山大為中心的赫爾墨斯神智學和中國的煉金術。穆斯林最早的煉金術是倭麥亞王子哈立德伊本葉基德。 歐洲的煉金術（alchemy） 西方的煉金術可追溯到希臘化時期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大約生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在著一種物質，它能魔術般地使金屬出現(xiàn)人所企望的變化。 煉金術的意義煉金術經過現(xiàn)代科學證明是錯誤的。但作為近代化學的先驅在化學發(fā)展史上起到了一定的積極作用。通過煉金術，人們積累了化學操作的經驗，發(fā)明了多種實驗

10、器具，認識了許多天然礦物。煉金術在歐洲成為近代化學產生和發(fā)展的基礎 .（二）近現(xiàn)代的藥物化學發(fā)現(xiàn)階段(discovery)發(fā)展階段(development)設計階段(design)1.發(fā)現(xiàn)階段19世紀，有機化學工業(yè)從無到有發(fā)展很快。人們在煤焦油中分離出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化學家帕金(W. H. Parkin1838-1907，英)以苯胺為原料合成了苯胺紫第一個人工合成的染料。以后化學家又合成了一系列染料，發(fā)現(xiàn)了藥物和香料。 19世紀發(fā)現(xiàn)的具有藥效的生物堿有10余種 1817年，從吐根中提得吐根堿;1818年，從番木鱉中得到番木鱉堿;1820年，從金雞納樹皮中分

11、離出奎寧、辛可寧;從秋水仙種子中分離出秋水仙堿1821年，從咖啡豆中得到咖啡因;1828年，從煙草中提取出尼古丁;1832年，從鴉片中分離出那塞因與可待因;1856年，從古柯樹葉中得到古柯堿;1871年，從山道年篙中得到山道年堿;1885年，從麻黃中提取出麻黃素和偽麻黃素。 古柯堿 苯佐卡因 優(yōu)卡因 普魯卡因1856年，從古柯樹葉中得到古柯堿。1865年，化學家洛遜(Lossen)將古柯堿完全水解，得到三種成分:愛康寧(托品環(huán))、苯甲酸和甲醇。1890年，化學家制得結構較為簡單的對氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，發(fā)現(xiàn)也有局麻作用，此藥被稱作麻因。1897年，化學家哈里斯(Harris)合成了優(yōu)卡因

12、，這是一種帶有托品環(huán)的芳香酸酯類衍生物，發(fā)現(xiàn)其麻醉作用優(yōu)于古柯堿?；瘜W家艾因霍恩在總結局麻藥的化學結構時說:“所有的芳香酸酯都可能產生局麻作用” 1904年，他在芳香酸酯基團上引入二氨基，合成了優(yōu)良的局麻藥普魯卡因。以上這一系列化學實驗給化學家一種啟示:藥物分子中有一些特殊的結構，包括特殊基團，是發(fā)揮藥效必需的，具有相同結構的物質會產生相同的治療效應。S 1859年，化學家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水楊酸， 1875年發(fā)現(xiàn)了它的解熱鎮(zhèn)痛作用，但由于它對胃有強烈的刺激作用，因此被擱置了近20年，直到1893年，化學家霍夫曼將其制成乙酰水楊酸阿司匹林，經過六年臨床試驗后大量生產。目前發(fā)現(xiàn)其

13、有治療心臟病的作用，并可以抗乳腺癌、腸癌。1884年，化學家克諾爾(L. Knorr)在研究奎寧時偶然合成了氨基比林，1886年，發(fā)現(xiàn)其有退熱作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一個染料廠被合成出來。1886年，發(fā)現(xiàn)染料中間體苯胺及乙酰苯胺(退熱冰)有解熱鎮(zhèn)痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁. 去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比妥PaulEhrlichPaul Ehrlich （德）是體液免疫的倡導者。由此認為抗體的形成是機體的一種免疫應答現(xiàn)象，主要是體液中產生了相應抗體，從而確立了體液免疫學說。他和梅契尼可夫以關于抗體形成的側鏈學說共獲1908年的諾貝爾生理和醫(yī)學獎。 通過構效關系的研

14、究發(fā)現(xiàn)撲瘧奎、阿的平等合成抗瘧藥。606抗病毒。進一步發(fā)展了對受體結合理論，認為在哺乳動物細胞 中存在受體，藥物與受體結合后才能發(fā)揮藥效。2.發(fā)展階段百浪多息磺胺復方磺胺甲惡唑片磺胺嘧啶甾體激素類藥物如腎上腺皮質激素和性激素的廣泛研究和應用,對調整內分泌失調起重要作用。以青霉素為代表的抗生素的出現(xiàn)和半合成抗生素的研究、神經系統(tǒng)藥物、心腦血管治療藥以及惡性腫瘤的化學治療等都顯示出很大的進步。從藥物化學的角度看,這一階段的成就同有機化學的理論和實驗技術的發(fā)展有密切的關系。3.設計階段20世紀60年代至今在這期間，惡性腫瘤、心腦血管疾病和免疫性等疾病的藥物研究與開發(fā)遇到了困難，按以前的方法與途徑研究

15、開發(fā),成效并不令人滿意。物理化學和物理有機化學,生物化學和分子生物化學的發(fā)展,精密的分析測試技術如色譜法、放射免疫測定、質譜、核磁共振和X-線結晶學的進步,以及電子計算機的廣泛應用,為闡明作用機理和深入解析構效關系準備了堅實的理論和強有力的實驗技術,使藥物化學的理論與藥物設計的方法和技術不斷地升華和完善 。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同時提出了定量構效關系的研究方法,成為藥物化學發(fā)展的新的里程碑. 此外,用計算機輔助研究藥物在體內的過程,從整體水平上為研究設計新藥提供了新的方法和參數(shù),體內微量內源性物質如花生四烯酸及其代謝物,以及受體激動劑和拮抗劑的設計與合成,離子通

16、道的激動劑和阻滯劑的發(fā)現(xiàn),前藥原理和軟藥原理的廣泛應用等,都在一定程度上把藥物化學提到了新的水平。前藥原理和軟藥原理前藥：是指一些無藥理活性的化合物，但是這些化合物在生物體內經過代謝的生物轉化，被轉化為有活性的藥物。 如：百浪多息硬藥：是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結構特征的化合物，該化合物在生物體內不發(fā)生代謝或轉化，可避免產生某些毒性代謝產物。軟藥是本身具有治療作用的藥物，在生物體內作用后常轉變成無活性和無毒性的化合物。由于硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體內消除而產生不良反應，很少直接應用，常將其進行化學改造而制成軟藥后使用。二、我國藥物化學的發(fā)展現(xiàn)狀自改革開放以來，我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展速度

17、加快，以每年約20的發(fā)展速度遞增，醫(yī)藥工業(yè)總產值由1978年的64億元增加到2000年的2330億元。我國大中小規(guī)模的化學制藥廠4000余家，可以生產24大類原料藥1400余種，制劑4000余種。我國的化學藥物品種比較齊全，可滿足臨床需要，原料藥出口在國際市場也占到了相當?shù)谋戎?。但與發(fā)達國家相比，我國的醫(yī)藥總產值還相當?shù)?，亟待發(fā)展?；瘜W合成藥物研究的現(xiàn)狀科研經費嚴重不足醫(yī)藥工業(yè)規(guī)模太小，中小企業(yè)居多，大多企業(yè)無優(yōu)勢品種，生產利潤低微，一般掙扎在盈虧平衡線上。因此根本無力創(chuàng)建自己的研發(fā)體系。大多數(shù)企業(yè)由于資金不足，連基本科研儀器也很難配齊，儀器落后，技術落后，根本不具備仿制國外專利藥品的能力。科

18、研人才水平低，創(chuàng)新人才匱乏大專院校，科研院所和一些較大的醫(yī)藥企業(yè)盡管有自己的研發(fā)體系，也致力于合成新藥的研究。但在化學合成藥物的研究上，幾乎全部走仿制國外專利藥品（到期和未到期的）之路。 合成藥物研究選題立項水平差，重復審報頻率高大多醫(yī)藥研究單位選題能力差，只要有某一研究單位在國內首家申報合成藥物新品種，只要臨床前的研究資料一上報，則有數(shù)家單位蜂擁而上，爭先恐后申報，導致即使是仿制新藥也是一上市就陷于殘酷的競爭之中。 制劑研制水平低劑型單一，技術落后，輔料品種數(shù)量和質量上遠遠落后于國外先進企業(yè)，競爭力差，難以進入國際市場。而先進國家的醫(yī)藥總產值則主要來源其制劑產品的全球銷售。取得的成就平陽霉素

19、、創(chuàng)新霉素牛胰島素聯(lián)苯雙脂青蒿素第三節(jié) 藥物化學在新藥研究與開發(fā)中的作用世界制藥工程是一個長盛不衰的朝陽產業(yè)。世界藥品研究開發(fā)的年費用業(yè)已超過400億美元，比1982年的54億美元上升了8倍。在近年上市的新產品種中，抗感染藥物、心血管藥物、中樞神經系統(tǒng)用藥，抗癌藥物占主導地位。一、新藥研究與開發(fā)的現(xiàn)狀由于發(fā)現(xiàn)藥物新分子本體的難度越來越大，世界各大制藥公司藥物研究機構均加大投資力度，借助于高新技術尋找新的藥物新分子本體。（2000年60個新藥的銷售額達到930億美元）世界醫(yī)藥市場份額基本被發(fā)達國家瓜分。二、新藥研究方法和技術組合化學與高通量篩選技術計算機輔助藥物分子技術化學信息學和數(shù)據庫檢索技術生物技術合理藥物設計類似化合物結構修飾的新藥模仿性創(chuàng)新天然產物的結構改造1.組合化學與高通量篩選技術2.計算機輔助藥物分子技術 計算機模擬已經成為繼實驗、理論之后的第三種研究手段，在科學的各個領域都得到了廣泛的應用，并且發(fā)展迅速。藥物設計與分子模擬也是如此，其總體趨勢是計算精度越來越高，與實驗結合日趨緊密。近年來，國內藥物設計與分子模擬研究工作取得了長足的進展，其中，定量構效關系在藥物研究中的應用廣泛，已成為藥物結構改造的一個有力工具；分子模擬研究發(fā)展較快，計算的方法多樣化，模擬的時間、空間尺度也