醛固酮受體拮抗劑在心衰中治療作用

1、關(guān)于醛固酮受體拮抗劑在心衰中的治療作用第一張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月典型病例介紹第二張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病 例 特 點(diǎn)1女性，35歲，病史1周。既往體健。2因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴心悸、胸悶、氣短、不能平臥、少尿、雙下肢水腫。3查體：Bp 100/70mmHg，半臥位，唇紺，頸靜脈怒張，雙肺中量濕羅音。HR110bpm，律齊，心尖區(qū)3級(jí)Sm,肝大，雙下肢中度水腫。第三張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病 例 特 點(diǎn)4心電圖：竇性心律，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯5胸片：兩上肺淤血，心影呈普大型6心彩超：LA:47mm；LV:70mm；LVEF：30% R

2、A:52mm；RV:29mm； 室壁運(yùn)動(dòng)減弱，肺動(dòng)脈壓：65mmHg第四張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月心彩超：（入院時(shí)）LV第五張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月診 斷：1、擴(kuò)張型心肌病 心律失常 完全性左束支傳導(dǎo)阻滯 心功能IV級(jí)2、肺部感染第六張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月急性期藥物治療：利尿劑、快速洋地黃制劑擴(kuò)血管藥物：硝普鈉對(duì)癥治療：控制肺部感染第七張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物治療半年后：患者無(wú)心悸、胸悶、氣短等癥狀。查體：口唇不紺，頸靜脈無(wú)怒張。心率76 bpm，律齊，心尖區(qū)2級(jí)Sm。心彩超：LA:35mm；LV:55mm；LVEF：

3、67% RA:33mm；RV:28mm；室壁運(yùn)動(dòng)：正常； 肺動(dòng)脈壓：正常第八張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物治療半年后：LV第九張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月后期治療所用的藥物：ACEI/ARB：復(fù)方卡托普利16mg,Tid-block:倍他樂(lè)克12.5mg，Bid醛固酮受體拮抗劑:螺內(nèi)酯20mg,Qd第十張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月序 言近年研究顯示：在心衰的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，神經(jīng)、激素系統(tǒng)長(zhǎng)期、過(guò)度增強(qiáng)是慢性心衰進(jìn)行惡化的一個(gè)重要原因。調(diào)整交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAs是心衰治療的關(guān)鍵。第十一張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月醛固酮（Aldoster

4、one Antagonists）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的重要組成部分。以往對(duì)醛固酮受體拮抗劑的認(rèn)識(shí)單純地限于具有保鉀、利尿的作用。序 言第十二張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（又稱安體舒通）是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和受體阻滯劑后第三個(gè)能降低心衰患者死亡率的藥物。本文就醛固酮對(duì)心衰的影響，及螺內(nèi)酯治療心衰的作用機(jī)制和應(yīng)用現(xiàn)狀給予簡(jiǎn)介。第十三張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、醛固酮的合成、代謝和生理功能醛固酮是一種甾體類鹽皮質(zhì)激素，其分泌來(lái)自兩條途徑：經(jīng)典的RAAs，由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成分泌在心血管系統(tǒng)獨(dú)立存在的醛固酮

5、形成系統(tǒng)第十四張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)第十五張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月影響心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)參與組織修復(fù)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和血容量后者與細(xì)胞核中的醛固酮反應(yīng)基因結(jié)合，合成多種醛固酮誘導(dǎo)蛋白，包括腎小管管腔膜的Na+通道蛋白、細(xì)胞膜的Na+泵、線粒體的ATP酶等形成激素-受體復(fù)合物細(xì)胞胞漿鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合（心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞）醛固酮一、醛固酮的合成、代謝和生理功能第十六張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、醛固酮對(duì)慢性心衰的病理生理機(jī)制心衰時(shí)，由于RAAS激活，醛固酮合成和釋放增加。醛固酮增加在短時(shí)間內(nèi)可增加

6、心排量，起到代償作用。長(zhǎng)期醛固酮增高，可引起水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、心肌及血管間質(zhì)發(fā)生：膠原沉積、纖維化，導(dǎo)致心衰進(jìn)行性加重。第十七張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月高血壓左心室肥厚-向心性肥厚第十八張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月高血壓左心室肥厚-室間隔肥厚第十九張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月擴(kuò)張型心肌病-全心擴(kuò)大第二十張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月擴(kuò)張型心肌病-全心擴(kuò)大第二十一張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月冠心?。簭V泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病全心擴(kuò)大第二十二張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、醛固酮對(duì)慢性心衰的病理生理機(jī)制醛固

7、酮通過(guò)遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞的鈉泵，促進(jìn)Na+重吸收，進(jìn)而導(dǎo)致Cl和水的重吸收增加，引起水鈉潴留，并促進(jìn)K+的排出。醛固酮增加鎂的排泄，獨(dú)立地引起低鎂血癥。低鎂、低鉀增加心衰患者室性心律失常和猝死的危險(xiǎn)。第二十三張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和鹽皮質(zhì)激素受體具有高親和力，醛固酮與之結(jié)合促進(jìn)心肌細(xì)胞的膠原基因表達(dá)，使膠原合成增多，心肌間質(zhì)和部分血管周圍膠原聚集，促使心肌間質(zhì)纖維化造成心室重塑、血管重構(gòu)（動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生） 心肌的收縮和舒張功能下降、大動(dòng)脈順應(yīng)性降低、引起心肌組織的傳導(dǎo)不均一，增加心律失常和猝死的危險(xiǎn)二、醛固酮對(duì)慢性心衰的病

8、理生理機(jī)制第二十四張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月通過(guò)影響不同心肌細(xì)胞間的傳導(dǎo)速度而產(chǎn)生室性心律失常由于毛細(xì)血管間的距離加大，增加了氧的彌散距離，因而造成缺血，限制了心肌內(nèi)血管的舒張能力改變左室的收縮和舒張功能，廣泛的纖維化還可降低心室肌的擴(kuò)張能力內(nèi)皮下缺血室性心律失常其他醛固酮對(duì)心肌組織的纖維化作用，可通過(guò)幾個(gè)機(jī)制影響心功能：第二十五張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月血管的重塑：圖中見(jiàn)管壁增厚，纖維組織增生第二十六張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月克山病心肌 可見(jiàn)膠原組織在心肌間質(zhì)中的分布第二十七張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月高血壓大鼠：免疫組化技術(shù)檢測(cè)

9、心肌組織中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子圖中，棕褐色成分，代表結(jié)締組織生長(zhǎng)因子蛋白在心肌中高表達(dá)第二十八張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月高血壓大鼠：圖中，棕褐色成分代表纖維連接蛋白，其明顯集中表達(dá)于心肌間質(zhì)第二十九張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月高血壓大鼠：心肌膠原形態(tài)特征及分布。圖中，呈亮紅色折光的為I型膠原，呈綠色折光的為III型膠原，膠原組織在心肌間質(zhì)呈條索狀分布第三十張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 心肌膠原形態(tài)特征及分布 圖中紅色結(jié)構(gòu)為膠原成分。 左圖：高血壓大鼠； 右圖：RNA干擾后第三十一張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、醛固酮對(duì)慢性心衰的病理生理機(jī)制

10、心肌細(xì)胞攝取兒茶酚胺可很快將其代謝，使兒茶酚胺失活，醛固酮可阻斷心肌對(duì)兒茶酚胺的攝取，從而使細(xì)胞外兒茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血作用。第三十二張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月交感神經(jīng)活性對(duì)心力衰竭的不良影響第三十三張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機(jī)制隨著ACEI及ARB在高血壓、CHF等心血管疾病中的廣泛使用，人們發(fā)現(xiàn)服用該類藥物后，血漿醛固酮水平可以暫時(shí)下降。但如果長(zhǎng)期使用3個(gè)月以上，即使是最大劑量的ACEI或ARB完全地抑制了RAAS，也不能有效、足夠地抑制血漿醛固酮水平，這種現(xiàn)象就是ACEI或ARB所伴發(fā)的醛固酮逃逸現(xiàn)象。第三十四張，

11、PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月醛固酮逃逸是指：三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機(jī)制醛固酮不能正常地發(fā)揮對(duì)靶器官的生理效應(yīng)；用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的強(qiáng)烈刺激劑）后，醛固酮卻不能相應(yīng)地被抑制。第三十五張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機(jī)制醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制： 替代途徑可以產(chǎn)生Ang，進(jìn)而刺激醛固酮的生成。 人體中存在的許多蛋白水解酶，如組織蛋白酶、胃促胰酶(chymase)，可以直接從血管緊張素原或從Ang生成Ang，而ACEI不能抑制這些蛋白水解酶。第三十六張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機(jī)制 替代途

12、徑可以生成醛固酮。醛固酮的合成不僅受Ang調(diào)節(jié)，而且受許多其他因素控制，如刺激醛固酮分泌的因素有促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及血鉀升高，已經(jīng)證實(shí)受ACTH調(diào)節(jié)的皮質(zhì)醇水平在CHF時(shí)升高；其他微弱刺激劑如內(nèi)皮素、兒茶酚胺、加壓素（AVP）及前列腺素等在CHF時(shí)也會(huì)增加；高脂血癥及高密度脂蛋白（HDL）降低也可以刺激醛固酮的合成。第三十七張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機(jī)制血漿醛固酮水平的升高是導(dǎo)致CHF的重要病理生理機(jī)制之一，而服用ACEI和ARB治療CHF所伴隨的醛固酮逃逸又將使醛固酮繼續(xù)發(fā)揮其致病作用。第三十八張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、

13、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機(jī)制近年來(lái)主張對(duì)CHF患者在給予ACEI或ARB治療的同時(shí)，要服用醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)脂，以在RAAS終末階段阻止醛固酮的作用，這一觀點(diǎn)已經(jīng)引起了高度重視。第三十九張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué) （一）藥理作用螺內(nèi)脂是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)靶細(xì)胞內(nèi)的醛固酮受體。靶細(xì)胞有：心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、腎小球遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞等。第四十張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué)該藥與細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合后，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成，進(jìn)而影響醛固酮發(fā)揮其作用。第四十一張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于

14、2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué)水鈉潴留，增加 心臟負(fù)荷；誘導(dǎo)心肌重塑、 血管重塑；低鉀、低鎂誘發(fā) 心律失常及冠脈 痙攣；增加了交感神經(jīng)張力，阻止心肌細(xì)胞對(duì)NE的再攝取，增加兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性。醛固酮對(duì)CHF的有害作用第四十二張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué)因此，使用醛固酮受體拮抗劑-螺內(nèi)酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，從而發(fā)揮心血保護(hù)作用。第四十三張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué)1、排鈉、保鉀的利尿作用螺內(nèi)酯與醛固酮受體結(jié)合后，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成干擾受醛固酮調(diào)節(jié)的K、Na 交換過(guò)程減少Na、Cl、水

15、的重吸收，減弱K的分泌具有保鉀、排鈉的利尿作用，能夠減輕心臟負(fù)擔(dān)，改善心功能第四十四張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1作用與體內(nèi)的醛固酮水平相關(guān)，僅在體內(nèi)醛固酮水平升高時(shí)，利尿作用才顯著2該藥連續(xù)應(yīng)用一段時(shí)間后，利尿作用逐漸減弱，這可能與鈉在尿中的丟失，使近曲小管對(duì)鈉的重吸收增加所致3利尿使血容量減少，刺激醛固酮分泌，可對(duì)抗其利尿作用4作用弱，起效慢，維持久，是排鈉效能最低的利尿藥螺內(nèi)酯的利尿作用特點(diǎn)是第四十五張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重CHF患者由于RAAS被激活，血中醛固酮水平顯著增高，可達(dá)正常人的20倍以上，因此服用螺內(nèi)酯時(shí)，其利尿作用

16、非常明顯。但輕、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺內(nèi)酯時(shí)，利尿作用就不十分顯著。第四十六張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué) 2、防止心肌、血管纖維化與重塑醛固酮可引起心肌和血管重塑，導(dǎo)致心功能的下降、血管的順應(yīng)性降低。螺內(nèi)酯可阻斷醛固酮的這種作用，從而可防止心肌、血管的重塑。第四十七張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué) 3、參與抗心律失常的作用 螺內(nèi)酯的抗心律失常機(jī)制有以下幾個(gè)方面： 抗心肌纖維化。 心肌細(xì)胞纖維化，不但發(fā)生了心肌組織學(xué)的重構(gòu)，而且發(fā)了心肌細(xì)胞電的重構(gòu)，具備了折返、異位起搏點(diǎn)的自律性增高產(chǎn)生的基質(zhì)。而螺內(nèi)

17、酯具有抗心肌纖維化的作用，因此具有抗心律失常作用。 第四十八張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué)減少室壁張力。室壁張力增加可以通過(guò)牽拉心肌纖維而引起心肌細(xì)胞電的重構(gòu)。 螺內(nèi)酯可以減輕心臟負(fù)荷、逆轉(zhuǎn)心臟重塑而使室壁張力減輕，進(jìn)而防止心律失常的發(fā)生；第四十九張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué) 減少血漿兒茶酚胺的濃度。醛固酮阻止心肌攝取兒茶酚胺并使之游離于血漿，導(dǎo)致循環(huán)血液中的兒茶酚胺增高。而兒茶酚胺水平的增高可引起心律失常，甚至心臟性猝死。 螺內(nèi)酯有拮抗醛固酮的作用，可減少血漿兒茶酚胺的濃度，進(jìn)而減少心律失常的發(fā)生。第五十張，PPT共八

18、十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué) 糾正低鉀、低鎂血癥。醛固酮具有排鉀、排鎂作用，導(dǎo)致血鉀、血鎂的降低。低鉀、低鎂血癥可導(dǎo)致致命性心律失常、甚至心臟性猝死。螺內(nèi)酯通過(guò)拮抗醛固酮的這種作用，減少猝死的發(fā)生。第五十一張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué) （二）藥代動(dòng)力學(xué)口服螺內(nèi)酯24h后出現(xiàn)利尿作用，經(jīng)3-4d藥效達(dá)到高峰，停藥后藥效可持續(xù)2-3d。螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物有90%以上與血漿蛋白結(jié)合，其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排除，其次經(jīng)腸道排除。第五十二張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床應(yīng)用 （一）適應(yīng)證與禁忌證 1、適應(yīng)證隨著對(duì)醛固酮逃逸現(xiàn)象

19、及醛固酮對(duì)CHF有害作用的認(rèn)識(shí)，目前主張對(duì)CHF患者不但要給予經(jīng)典的ACEI或ARB，還應(yīng)當(dāng)給予醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯治療,以完全阻斷RAAS的激活。第五十三張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床應(yīng)用 2、禁忌證肝、腎功能衰竭高鉀血癥第五十四張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床應(yīng)用 （二）用法與用量RALES研究指出與ACEI合用，有效的安全劑量為：每日25mg，且無(wú)發(fā)生高鉀血癥的危險(xiǎn)。第五十五張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床應(yīng)用（三）副作用及注意事項(xiàng) 1、副作用 （1）高鉀血癥高鉀血癥是保鉀利尿最常見(jiàn)的副作用。嚴(yán)重肝、腎功能不全者更易發(fā)生；與氯化鉀、N

20、SAIDS（如消炎痛）、ACEI合用時(shí)要注意發(fā)生高鉀血癥的可能性。用藥過(guò)程中要監(jiān)測(cè)血鉀、心電圖的改變。第五十六張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月螺內(nèi)酯的副作用-其他：5極少數(shù)報(bào)道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細(xì)胞性混合性中毒，嚴(yán)重者有致命危險(xiǎn)。1胃腸道癥狀，并可引起胃潰瘍、胃炎；2粒細(xì)胞缺乏癥；皮疹；3頭痛、困倦、精神錯(cuò)亂及共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；4男性乳腺發(fā)育、胸痛、女性月經(jīng)不調(diào)、絕經(jīng)后陰道流血等內(nèi)分泌變化；第五十七張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床應(yīng)用 2、注意事項(xiàng) （1）所有服用螺內(nèi)酯的患者，都應(yīng)觀察有無(wú)低鈉血癥、高鉀血癥，尤其是老年人和肝、腎功能不全者。 （2）接受螺內(nèi)酯

21、治療的患者，應(yīng)避免使用鉀補(bǔ)充劑和攝入鉀含量較高的食物。第五十八張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床應(yīng)用 （四）藥物相互作用（1）與ACEI或ARB合用，有導(dǎo)致高鉀血癥的危險(xiǎn)；（2）與非甾體類消炎藥合用，一方面有引起高鉀血癥的危險(xiǎn)；另一方面非甾體類消炎藥可降低其利尿效果；第五十九張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床應(yīng)用（3）與地高辛合用可增加地高辛的半衰期，進(jìn)而導(dǎo)致血漿地高辛濃度的升高，甚至中毒。因此當(dāng)兩者合用時(shí)，應(yīng)該減少地高辛的維持劑量，并對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)真的監(jiān)測(cè)。第六十張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床應(yīng)用依普利酮（ Eplerenone ）是第一個(gè)獲

22、準(zhǔn)上市的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑 。 本品半衰期較長(zhǎng)，每日口服 1 次就可有效的控制高血壓，減輕心、腦和腎等靶器官的損害，其副作用小。第六十一張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、大規(guī)模臨床試驗(yàn)長(zhǎng)期以來(lái)，許多臨床醫(yī)師對(duì)于沒(méi)有嚴(yán)重水腫的CHF病人一直不主張服用螺內(nèi)酯，其原因主要有以下幾點(diǎn)： 沒(méi)有意識(shí)到醛固酮逃逸現(xiàn)象的存在； 由于螺內(nèi)酯與ACEI合用時(shí)可能產(chǎn)生高鉀血癥，具有相對(duì)的禁忌證； 螺內(nèi)酯的利尿效果相對(duì)較弱。第六十二張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、大規(guī)模臨床試驗(yàn)正是由于存在以上原因，目前已經(jīng)有幾項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)螺內(nèi)酯治療CHF的療效、劑量及安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。第六十三

23、張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、大規(guī)模臨床試驗(yàn)（一）、RALES試驗(yàn)（即螺內(nèi)酯隨機(jī)研究）。214例26-83歲、NYHA分級(jí)-級(jí)、已接受ACEI和袢利尿劑治療的CHF患者；隨機(jī)分成5組，分別接受安慰劑和螺內(nèi)酯治療，其中4組螺內(nèi)酯的每日治療單劑量分別為12.5mg,25mg,50mg和75mg,治療12周。第六十四張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RALES試驗(yàn) 結(jié)果：高血鉀癥（血清鉀5.5mmol/L）的發(fā)生率在安慰劑組為5%，螺內(nèi)酯組分別為5%、15%、20%和24%；好發(fā)于服用除卡托普利以外的其他ACEI、服用大劑量ACEI及血清肌酐、血鉀水平高于正常的患者。第六十五

24、張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RALES試驗(yàn)因此，服用大劑量ACEI及血鉀、血肌酐高于正常的CHF患者,應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血鉀水平。該研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是：當(dāng)螺內(nèi)酯與ACEI合用時(shí)，每日的劑量為12.5-25mg就可以發(fā)揮藥理學(xué)作用而不產(chǎn)生高鉀血癥。第六十六張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、大規(guī)模臨床試驗(yàn)（二）、RALES-試驗(yàn)15個(gè)國(guó)家；195個(gè)研究中心；1663例患者進(jìn)入研究。入選的標(biāo)準(zhǔn)：NYHA分級(jí)為級(jí)或級(jí)的CHF病史、 EF35%；研究對(duì)象被隨機(jī)、雙盲分成：用藥組（882例）和安慰劑組（841例），兩組病人具有可比性。第六十七張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

25、RALES-試驗(yàn)在接受ACEI、利尿劑、有或無(wú)地高辛治療的基礎(chǔ)上，用藥組的起始劑量為螺內(nèi)酯25mg，每日1次。經(jīng)過(guò)8周治療后，如患者沒(méi)有高鉀血癥時(shí)，螺內(nèi)酯的劑量可加大至每日50mg；反之，如出現(xiàn)高鉀血癥時(shí)，螺內(nèi)酯的劑量則減少為25mg，隔日1次。第六十八張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RALES-試驗(yàn)研究的主要終點(diǎn)是全因死亡率；次要終點(diǎn)包括：由于CHF所致的死亡事件及住院事件、死亡事件和住院事件的聯(lián)合事件的發(fā)生率。試驗(yàn)原計(jì)劃隨訪觀察3年，但由于在2年時(shí)就觀察到了顯著的結(jié)果，故提前1年結(jié)束。第六十九張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RALES-試驗(yàn) 結(jié)果表明：小劑量螺內(nèi)酯使總死

26、亡率降低30%（PO.001),而安慰劑組每年的死亡率超過(guò)20%；螺內(nèi)酯組因?yàn)镃HF需要住院的人數(shù)減少30%（P0.001）,因CHF死亡和需要住院的聯(lián)合終點(diǎn)減少32%（P0.001）；在心功能方面，用藥組與對(duì)照組相比，明顯改善NYHA分級(jí)；第七十張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RALES-試驗(yàn)在安全性方面，用藥組發(fā)生副作用比對(duì)照組對(duì)略多，嚴(yán)重高鉀血癥（血鉀6.0mmol/L）在用藥組為1.7%,對(duì)照組1.2%,但兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,此研究中僅有1人死于高鉀血癥,卻出現(xiàn)在對(duì)照組；第七十一張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RALES-試驗(yàn)螺內(nèi)酯的明顯副作用是：男性患者出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育和胸痛。第七十二張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RALES-試驗(yàn) 結(jié)論：螺內(nèi)酯不但能夠與ACEI合用,而且可以明顯降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的發(fā)生率。與ACEI合用的安全、有效劑量為:每日25mg.第七十三張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、大規(guī)模臨床試驗(yàn) （三）、EPHESUS試驗(yàn)關(guān)于依普利酮在心肌梗死后左室功能障礙患者中的應(yīng)用(EPHESUS)?；颊唠S機(jī)分為：依普利酮組(3319例)和安慰劑組(3313例)，二組同時(shí)均予心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案。第七十四張，PPT共八十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月EPHESUS試驗(yàn)隨