遺傳因素和臨床用藥

1、關(guān)于遺傳因素與臨床用藥第一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月1.種屬差異：反應停對人和兔致畸，對大鼠則否。2.種族差異：慢乙?；撸瑦鬯够θ?%，埃及人83%。3.個體差異：普萘洛爾在不同的個體治療量可相差15倍之多。 測定同卵雙生子和異卵雙生子的藥物濃度或藥物反應，進行研究： 同卵雙生子-藥物代謝速度十分近似； 異卵雙生子-藥物代謝速度有明顯差異.一、概述：第二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月個體差異(individual variation)量反應 質(zhì)反應特殊藥理反應(特異質(zhì)反應）高敏性耐受性個體間差異個體內(nèi)差異同一個體的不同時期出現(xiàn)明顯不同的藥代動力學參數(shù)第三張，PPT共

2、一百頁，創(chuàng)作于2022年6月基因環(huán)境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳在藥物代謝和疾病中的作用第四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月二、遺傳藥理學遺傳藥理學遺傳因素對藥物反應的影響藥效動力學缺陷(Pharmacodynamic defects)系指因效應器官、組織細胞或受體的遺傳性缺陷，使機體對藥物的反應產(chǎn)生量或質(zhì)的變異。藥代動力學缺陷(Pharmacokinetic defects)系指遺傳因素對藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的影響第五張，

3、PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月基因：具有遺傳信息的DNA片段。變異分為：一、單基因變異二、多基因變異遺傳藥理學的基本概念A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鳥嘌呤C 胞嘧啶細胞細胞核染色體基因堿基DNA分子第六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月單基因多基因變異的比較第七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 應用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表明，同卵雙生子間的藥物濃度相差極微，而異卵雙生子之間的血藥濃度卻相差甚大。 同樣，異卵雙生子安替比林和雙香豆素的血漿半衰期的差異是同卵雙生子的數(shù)倍。 雙生子的藥動學差異第九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作

4、于2022年6月表型有EM和PM遺傳多態(tài)性是一種單基因性狀。 EM為常染色體顯性基因遺傳，基因變異為純合子或雜合子； PM為常染色體隱性基因遺傳，基因變異為純合子。表型和基因型第十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月弱代謝者對藥代動力學和臨床藥效的影響第十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月三、藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性(一)藥物氧化代謝多態(tài)性1.異喹胍(debrisoquine,DB)氧化代謝多態(tài)性2.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代謝多態(tài)性 3.甲苯磺丁脲(D860)代謝多態(tài)性4.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性(二)結(jié)合代謝多態(tài)性乙?；x多態(tài)性(三)水解代謝缺陷第十二張

5、，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 CYP450各酶系參與代謝臨床藥物所占比例CYP45030%第十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物氧化代謝多態(tài)性 藥物氧化代謝和遺傳的關(guān)系CYP2D6遺傳變異-異喹胍(DB)羥化代謝多態(tài)性CYP 2C19遺傳變異- S-美芬妥英(S-MP)羥化代謝多態(tài)性CYP 2C9遺傳變異-甲苯磺丁脲（D860）羥化代謝多態(tài)性第十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床病人對藥物反應（可能引起血壓過度下降）藥物劑量和血藥濃度 （20-400mg/d） 服藥后尿中原形藥和代 謝物（8-70%藥物未從尿中排泄）異喹胍是一種抗腎上腺素能神經(jīng)末梢的抗高血壓藥

6、物?，F(xiàn)只用于遺傳藥理學工具藥（探針藥）來研究 CYP 2D6。1.氧化代謝多態(tài)性-異喹胍（debrisoquine,DB）服用異喹胍后個體差異大第十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月DB羥化代謝缺陷機制： DB-PMs肝微粒體中P450 2D6酶含量明顯低于EMs。異喹胍羥化代謝過程第十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月(1)藥物降壓效應和尿中DB含量呈正相關(guān)，與4-OH-DB呈負相關(guān)(2)代謝比（MR）=DB/4-OH-DB 服DB 8h后，測算尿的MR(3)DB羥化代謝分布頻率呈不連續(xù)二態(tài)性分布曲線分為EM和PM兩種表型。DB羥化代謝過程及特點第十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作

7、于2022年6月中國不同民族人群異喹胍羥化代謝缺陷的發(fā)生率第十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月不同種族和民族人群的異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率第十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 比較白種人和中國人的DB EM的代謝能力，則中國人的DB羥化代謝能力比白種人弱。這一結(jié)果能部分解釋臨床上常常觀察到國人對多種在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝藥物的應用劑量往往要小于白種人的現(xiàn)象。 第二十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月MR0.2快速代謝型（UM） 廣泛代謝型（EM）一個或者兩個功能等位基因弱代謝性（PM）兩個無用等位基因 中間代謝型（IM）無用等位基因和功能減弱的等位基因0.2MR11MR12

8、.6MR 12.6 異喹胍(DB)氧化代謝多態(tài)性表型代謝率（MR）=給藥總量/代謝的藥物量第二十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月1975：異喹胍多態(tài)性1985：PCR 應用1990：CYP2D6 等位基因XXXNortriptylline 500mg 100-450mg 10-20mg （normal dose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人 數(shù)PMIMEMUMCYP2D6多態(tài)性基因型和表型第二十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月Case Report62 歲. 男，因肺炎住院以 “標準” 劑量的可待因鎮(zhèn)咳發(fā)生昏迷 查嗎啡血濃度為預期的20倍查CY

9、P2D6基因型，為超快代謝者第二十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月可待因O-去甲基反應N-去甲基反應結(jié)合反應嗎啡嗎啡-3-葡萄苷酸結(jié)合物可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物去甲可待因去甲可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物CYP2D6CYP3A4可待因代謝第二十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2D6等位基因在不同人群中的分布比率（前人研究）第二十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月注：“/”前的阿拉伯數(shù)字表示在該基因型背景下檢測到多復制的例數(shù)；之后的數(shù)據(jù)表示具有該基因型的例數(shù)。最后一列的

10、百分數(shù)為每個區(qū)域中多復制的頻率。 Pa值為兩個地域間等位基因頻率的比較。 第二十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 由于P450酶系統(tǒng)對底物的專一性較差，故DB羥化代謝障礙與20多種藥物（均由P450 2D6代謝）的氧化代謝多態(tài)性具有交叉性,即DB-PMs同時也不能代謝其他多種藥物。而導致這些藥物在體內(nèi)藥物動力學的差異，乃至藥理效應的改變。 氧化代謝多態(tài)性具有交叉性第二十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月與DB羥化代謝多態(tài)性相關(guān)的臨床常用藥物第三十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2D6*1*10*87受試者美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10*87受試者羥基美托

11、洛爾藥時曲線第三十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2D6*1*10*95受試者美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10*95受試者羥基美托洛爾藥時曲線第三十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2D6*1*10*97受試者美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10*97受試者羥基美托洛爾藥時曲線第三十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月尿藥代謝比結(jié)果代謝比MR=美托洛爾/羥基美托洛爾第三十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 屬于抗癲癇藥物?，F(xiàn)只作工具藥用于遺傳藥理學的研究，體內(nèi)、外實驗中作CYP2C19的底物藥來使用。2. S-美芬妥英(mephenytoin

12、,MP)代謝多態(tài)性第三十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 MP為S-和R-對映體的混合物，S-MP經(jīng)特異氧化酶P450 2C19氧化生成4-OH-MP S-MP羥化代謝缺陷頻發(fā)率存在明顯的種族差異，東方人明顯高于白種人 S-MP羥化代謝呈二態(tài)分布，有EM和PM兩種表型 S-MP羥化代謝多態(tài)性具有明顯的家族性，屬常染色體隱性基因遺傳 DB 和 S-MP的氧化代謝是由不同的P-450同工酶所催化由各自獨立的基因調(diào)控MP羥化代謝特點 S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代謝多態(tài)性第三十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月不同種族人群中S美芬妥英羥化代謝缺陷的頻發(fā)率第三十七張，

13、PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 不同國家間CYP2C19*1、CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因頻率 第三十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 臨床意義：和其他細胞色素P-450同工酶一樣，S-MP P-450羥化酶的底物選擇性不高，可對其他多種藥物具有催化氧化代謝作用S-MP氧化代謝多態(tài)性的意義第四十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C19基因的主要底物藥第四十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 近年來，大量研究資料報道了有關(guān)S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)

14、性和臨床廣泛應用的苯二氮卓類藥物及抗消化道潰瘍藥奧美拉唑氧化代謝的相關(guān)性。第四十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C19的基因型和表型mg.h/L口服40mg奧美拉唑后的時間 （h）奧美拉唑平均95%可信限(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1 0.60.6 0.35.32.2第四十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月不同基因型志愿者代謝奧美拉唑藥時曲線第四十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月3.甲苯磺丁脲(D860)代謝多態(tài)性 屬于口服降血糖藥主要被CYP2C9羥化。現(xiàn)作為CYP2C9探針藥用于

15、遺傳藥理學的研究。第四十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C9基因型頻率的分布aP0.02,說明中國漢族南方人群和北方人群基因型CYP2C9*1/*3有顯著性差異。 第四十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C9基因的主要底物藥第四十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月不同基因型志愿者甲苯磺丁脲藥代動力學非房室模型參數(shù)第四十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月攜帶2C9*3和*13雜合子的個體甲苯磺丁脲藥時曲線攜帶2C9*3和*13雜合子的個體4-羥基甲苯磺丁脲藥時曲線第五十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 攜帶2C9*3純合和*3/*13連鎖

16、雜合的個體甲苯磺丁脲藥時曲線攜帶2C9*3純合和*3/*13連鎖雜合的個體4-羥基甲苯磺丁脲藥時曲線第五十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月攜帶2C9*46和*48雜合子的個體甲苯磺丁脲藥時曲線 攜帶2C9*46和*48雜合子的個體4-羥基甲苯磺丁脲藥時曲線第五十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月各時間段尿液中代謝產(chǎn)物與原型藥濃度比第五十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月ATACATTGAC53染色體10q24.2CYP2C9 基因第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性低酶活性9個外顯子全長55kb編碼490個氨基酸10 突變純和子 超低酶活性 CY

17、P2C9*3/*3CYP2C9 基因突變ATACATTGAC35第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性低酶活性第五十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月(二)結(jié)合代謝多態(tài)性乙?；x多態(tài)性第五十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月EM和PM對異煙肼代謝的差異第五十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月1.基因分型 慢乙酰化者(PM):N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)基因發(fā)生不同形式的點突變,則導致肝內(nèi)NAT含量不足,藥物乙?；俾蕼p慢,相應個體為慢乙酰化表型,表現(xiàn)為常染色體純合子隱性單基因遺傳特征. 快乙?；?EM):表現(xiàn)為常染色體雜合子或純合子顯性單基因遺傳特征

18、.第五十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月2.種族差異 種族 EM者占比率埃及人 17%白種人 30%-50%中國人 70%-80%愛斯基摩人 95%第五十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 乙酰轉(zhuǎn)移酶 肝 異煙肼異煙肼 乙酰異煙肼代謝物 （快型） 水解 乙酰肼(肝損害)臨床意義1.異煙肼(1)肝炎異煙肼肝炎中，有86%發(fā)生于EM夏威夷30%TB者服異煙肼導致肝炎第五十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 乙酰轉(zhuǎn)移酶 周圍神經(jīng)炎(20%) 異煙肼 原型藥物 (慢型) 全身紅斑性狼瘡綜合征異煙肼致周圍神經(jīng)炎中PM23%，EM3%(2)周圍神經(jīng)炎第六十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作

19、于2022年6月 (3)聯(lián)合用藥 異煙肼(酶抑)+苯妥英鈉合用，對慢型代謝者，可致苯妥英鈉濃度升高 CNS毒性 異煙肼+利福平(酶誘)合用，對快型代謝者，可致異煙肼代謝加速 肝毒性增加。 第六十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月(4)治療方案EM 異煙肼血濃,痰菌消失慢耐藥菌產(chǎn)生。EM 12次/周 TB難治愈,復發(fā)率高.第六十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月2.普魯卡因胺及肼苯噠嗪 系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征至少與35種藥物有關(guān),最重要的是普魯卡因胺及肼苯噠嗪。普魯卡因胺前瞻性研究:PM發(fā)生率29%第六十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月3.芳香胺引起膀胱癌 染料工業(yè)的工

20、人，膀胱癌發(fā)生率高于正常人30倍，與乙?；癄顟B(tài)有關(guān)。5個對照性研究得知，膀胱癌發(fā)生率PM比EM多39%。EM迅速使芳香胺乙酰化為無毒性物質(zhì)。第六十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月(三)乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性1.乙醛促進腎上腺素和去甲腎上腺素分泌.2.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶具遺傳多態(tài)性,酒精中毒后者更重要。3.酒(含乙醇)代謝存在種族和個體差異。第六十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月耐受性：白種人東方人不良反應：東方人白種人東方人：缺陷頻發(fā)率乙醇脫氫酶:華人及日本人90% ,英國4%乙醛脫氫酶:華人及日本人50%缺乏此酶,白人和 黑人未發(fā)現(xiàn)異常第六十六張，PPT共一百頁

21、，創(chuàng)作于2022年6月 (四)水解代謝缺陷 假性膽堿酯酶缺陷，可使某些藥物水解代謝障礙，藥物濃度增高，導致不良反應發(fā)生。如： 缺陷者假性膽堿酯酶與藥物的親和力降低或 酶數(shù)量不足。第六十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月一、紅細胞酶的缺陷 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺陷遺傳因素對藥效動力學的影響第六十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 GSSG 缺乏G-6PD NADPH GSH 紅細胞膜上巰基氧化 溶血 具氧化作用藥物或食物 （阿斯匹林、伯氨喹、磺胺類藥物、新鮮蠶豆等）第六十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月種族差異 全世界1億人存在該酶缺陷 猶太人（亞洲地

22、區(qū)） 50% 頻率 黑人 10% -20% 中國人 2%（廣東、廣西） 6% -8 %第七十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月可能誘發(fā)G-6-PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物溶血程度伯氨喹最強，呋喃類最弱；劑量與溶血的嚴重程度有關(guān)。第七十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月二、藥物耐受性 1.雙香豆素耐受性 抑制 雙香豆素 環(huán)氧化物還原酶 抗凝血作用 （抗凝血藥） 雙香豆素耐藥者可能因肝中環(huán)氧化物還原酶的變異，而使受體和雙香豆素類藥物的親和力降低而產(chǎn)生耐受性。 耐受者需20倍常用量才能產(chǎn)生抗凝血效應。第七十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月2.抗維生素D佝僂病 耐受者需比常用量大1

23、000倍才起效應。缺陷部位鈣吸收和腎小管磷重吸收降低。第七十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月三、藥物敏感性的種族差異 不同人種對藥物反應存在著明顯的種族差異. 中國人對受體阻斷劑的藥理反應較白種人敏感，臨床應用的常規(guī)劑量一般低于西方白種人的用量。這可能與中國人的腎臟上受體對普萘洛爾的敏感性高有關(guān)。 中國人應用同劑量的嗎啡，出現(xiàn)明顯的消化道反應-惡心、嘔吐等，但白種人對嗎啡的呼吸抑制作用和降壓反應卻遠較中國人明顯。這可能說明不同種族的阿片受體的分布頻率或敏感性存在著明顯的種族差異，此種差異和遺傳因素密切相關(guān)。第七十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月1990至今因遺傳變異致嚴重毒

24、性而從市場撤出的藥物由于嚴重毒性，近年來被FDA召回的藥物達40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元；第七十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 與遺傳變異相關(guān)的同類藥物,應避免使 用,或應調(diào)整劑量. 藥物代謝多態(tài)性,不僅存在種族差異,也存在個體差異. 有很多藥物和DB、S-MP、乙?；x的多態(tài)性有關(guān). 某些藥物氧化和乙?；鄳B(tài)性可能是某些自發(fā)性疾病的誘因 遺傳缺陷的預防或治療將有可能性12345 臨床用藥時應慎重對待遺傳變異的問題第七十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月當今藥物治療模式：“反復探索”醫(yī)學觀察診斷治療安全有效毒性無效調(diào)整用藥觀察診斷治療基因檢測安全有效未來治療模式：

25、“量體裁衣”醫(yī)學兩種醫(yī)學模式第七十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月在癌癥個體化治療中特異腫瘤分子標志物（靶標）的識別是患者個體差異的重要依據(jù)；對這些特異腫瘤分子標志物（靶標）的檢測是實施癌癥個體化治療的前提和基礎(chǔ)。 識別和檢測的實質(zhì)是臨床分子診斷 癌癥的個體化用藥第七十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月癌癥的靶向治療第七十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月第八十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月他莫昔芬（Tamoxifen） Tamoxifen：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑抗腫瘤藥物第八十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月依立替康代謝依立替康(前藥-無活性)(

26、羧酸)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝內(nèi)) SN-38G膽汁二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)與 SN38 結(jié)合為無活性的 SN38葡萄糖醛酸苷（SN-38G） 正常情況下，SN-38G從膽汁或尿液中清除。UGT1A1*28的葡萄糖醛酸化能力下降。第八十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月依立替康毒性 (4級中性粒細胞減少) 與UGT1A*2859例結(jié)腸直腸癌粒細胞減少的發(fā)生率：10%*28/*28粒細胞減少的發(fā)生率：50% 換藥或減量wt/*28粒細胞減少的發(fā)生率12.5% 換藥或減量wt/wt粒細胞減少的發(fā)生率：0% 應用常規(guī)劑量10%UGT1A1基因突變導致U

27、GT1A1活性降低，增加了粒細胞減少的發(fā)生率第八十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 吉非替尼為高選擇性、強效、可逆的上皮細胞生長因子(EGFR)洛氨酸激酶抑制藥 2003年5月美國FDA批準用于晚期非小細胞性肺癌(NSCLC)治療美國病人有效率僅為 1/10 (n = 216)日本病人有效率為 25-30%美國病人在不同人群中的有效率不同女性、腺癌 約17%, 男性、吸煙 約5% Iressa (Gefitinib，吉非替尼)第八十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月NSCLC吉非替尼僅10-15%有快速，顯著臨床療效EGFR基因18-21外顯子編碼酪氨酸激酶區(qū)，突變（主要是1

28、9外顯子的缺失和21外顯子的點突變，占EGFR突變的絕大多數(shù)）使EGFR被配體激活后的磷酸化程度升高，TKI抑制劑療效更好。突變更常見于亞洲（27.8%/中國大陸、48%/臺灣）)、女性，故此類人群有效率較高 IRESSA（Gefitinib，吉非替尼）第八十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月急性淋巴細胞性白血病(ALL)是最常見的小兒白血病基因檢測確定患者基因型有助于制定較為精確的適合個體的治療方案治愈率在1960年代僅為4%,而現(xiàn)在可達80%基因檢測導向抗癌藥物應用顯著提高了小兒白血病的治愈率Source: New England Journal of Medicine, 2006, 200l; Personalized Medicine Coalition, 2006.個體化治療提高癌癥治愈率治愈率 (%)第八十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 急性淋巴細胞性白血病治療藥物:6-MP6- 硫代鳥嘌呤三 磷酸核苷酸 (有活性)6-巰基嘌呤(6- MP)次黃嘌呤- 鳥嘌