碳青霉烯類抗生素研究進展

1、碳青霉烯類抗生素研究進展&臨床應用1：碳青霉烯的發(fā)展概況針劑口服：碳青霉烯差異大于相似臨床療效安全性效價比：碳青霉烯首選臨床 適應癥2碳青酶烯的發(fā)展史Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya鏈霉菌)3硫霉素的化學結構4Imipenem 亞胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美羅培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 2002Biapenem, Panipenem（帕尼培南） (Japan)E-1010,Dori

2、penem,BMS-181139碳青霉烯的發(fā)展史（靜脈給藥）5目前中國已上市的碳青霉烯類（Inject) 抗生素Painon6三種碳青霉烯的化學結構TienemMepemCarbenin7當前研究動向 碳青霉烯抗生素現(xiàn)存問題主要有 半衰期短排泄速度快，半衰期都在1h左右， 重癥需tid或qid，使用不方便。被碳青霉烯霉水解對嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥在綠膿和脆弱類桿菌中也偶見報道對MRSA無抗菌活性8Global spread of carbapenemases9 抗生素 對不同 - 內酰胺酶的敏感性對照 Effect on Susceptibility of Different -

3、LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨芐西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯10當前主要研究動向是在保持對DHP-1的基礎上，改善性能：增強抗綠膿桿菌活性：DX-8739，BO-2502抗綠膿桿菌作用比亞胺培南強4-

4、6倍，Doripenem對亞胺培南、美洛培南無親和力的PBP-2有一定親和力，對綠膿優(yōu)于后二者。BMS-181139在1位上引入了堿性基團，可通過鮑林蛋白以外的通道透過綠膿桿菌膜，故對亞胺培南的耐藥菌亦有效。ER-35785在2位上連有吡咯烷基羥甲基吡咯烷硫基，對綠膿桿菌MIC90為3.13g.mL-1。當前研究動向11增強抗MRSA活性BO-3482抗MRSA活性與萬古霉素相同，F(xiàn) R-21818抗MRSA活性強，J-111225與L-695256對MRSA的MIC90分別達4與2g.mL-1。 改善體內動態(tài)，延長半衰期：如BO-2727(1.2h)，BO-2502(1.5h)，R-1156

5、85(2.3h), L-749345(5h)等。改善安全性如Doripenem,FR-21818 等中樞神經(jīng)毒性較低發(fā)展口服品種：CS-834，DZ-2640，L-084，sanfetrinem hexetil(GV-118819)等均為酯型前體藥，口服吸收良好，在體內迅速水解成原藥而發(fā)揮抗菌作用。當前研究動向12Ertapenem 新型長效碳青霉烯類抗生素(厄他培南)13INVANZ (厄他培南鈉鹽ertapenem sodium)NH3COOHCH3SNH2HNOOOOONa羥基側鏈的反式結構提供了對-內酰胺的高度穩(wěn)定性1-甲基降低了腎臟的水解,可以使用單一制劑苯甲酸鹽改變了分子電荷促進蛋

6、白親和力,增加半衰期,每日給藥一次 14抗菌譜Antimicrobial Spectrum覆蓋臨床常見的病原菌革蘭陽性需氧菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，釀膿鏈球 菌，無乳鏈球菌革蘭陰性需陽菌：腸桿菌科，流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌厭氧菌：脆弱擬桿菌，產芽孢芽孢桿菌，真桿菌屬 Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella sp.對抗MRSA , 腸球菌屬，假單胞菌屬和不動桿菌活性較差15代謝和清除Metabolism and excretion尿中集聚高的藥物濃度92% to 95% 蛋白結合率*Severe renal insufficiency (crea

7、tinine clearance MEPM=PAPMCAZ亞胺培南的滲透速度帕尼培南=美羅培南J Infect Chemother (1999) 5: 168-17032膜孔蛋白(OprD) 丟失： （亞胺培南和美羅培南）膜孔蛋白:位于G-菌細胞壁上，通常轉運堿性氨基酸碳青霉烯類藥物應用此通道進入細菌體內膜孔蛋白缺失導致碳青霉烯類抗生素耐藥Ref. 5, 6, 7, 833Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南由此進入美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響主動泵出

8、系統(tǒng)流出通道(OprM)外膜胞漿周圍間隙連接脂蛋白(Mex A)胞漿膜流出泵系統(tǒng) (Mex B)膜孔蛋白美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響34交叉耐藥的機制：假單胞菌屬喹諾酮所選擇的突變株可以影響其他類藥物MexAB-OprM主動泵出系統(tǒng)可以產生對美羅培南的耐藥：主動泵出是最常見的耐藥機制MexAB-OprM主動泵出系統(tǒng)可以誘導對其他抗生素的交叉耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內酯和磺胺通道蛋白OprD的丟失可以導致對碳青霉烯的耐藥抗生素可以導致對其他種類抗生素的耐藥，也能夠影響其他種類抗生素的耐藥性氟喹諾酮可以導致對碳青霉烯的耐藥三代頭孢菌素可以導致耐藥性Kohler T et

9、 al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.35對銅綠假單胞菌建議治療方案聯(lián)合用藥亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至7亞胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至1019942001年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖細菌的耐藥變遷 中華醫(yī)學雜志 2003，83，5；38534036亞胺培南與美羅培南給藥劑量37血漿濃度1 g 30 分鐘靜滴mg/ LAntimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 p

10、ages 105-109亞胺培南 vs 美羅培南38亞胺培南 vs 美羅培南1 g 30 分鐘靜滴 mg/ L0100ImipenemMeropenem96.1 mg/ Lh70.5 mg/L h+ 36.3%ImipenemP .05AUCReference : Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No 1 p. 105 - 10939給藥3h后清除率 亞胺培南 = 38.8%*美羅培南 = 51.9%*給藥后3h，體內存留更多的亞胺培南。 亞胺培南 vs 美羅培南Antimicrobial Agents & Chemo

11、therapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-10940亞胺培南 vs 美羅培南 美羅培南 1g/q8h 相當于3g/d亞胺培南 0.5g/q6h, 相當于2g/d1g藥物30min內靜滴，亞胺培南與美羅培南的藥-時曲線下面積（AUC）有統(tǒng)計學差異（P0.05 ）比美羅培南高出36.6%故而臨床推薦劑量 41(Imipenem/cilastatin 1.5g/日 & Meropenem 3.0g/日)42彌散性腹膜炎闌尾膽道腸胃局限性腹膜炎闌尾炎膽囊炎憩室炎膿腫性別年齡4344臨床療效和細菌清除率相似45退熱時間：亞胺培南明顯快于美羅培南 退熱時間46選擇

12、性PBPs 親和力 1A 1B 2 3 4 5 6ImipenemMeropenem大腸桿菌活性 銅綠假單胞菌活性亞胺培南 vs 美羅培南47內膜細胞壁細胞質 3 2 148亞胺培南 vs 美羅培南與PBPs的親和力 與美羅培南、頭孢他定相比，亞胺培南對大腸桿菌PBP2親和力較強，因而內毒素釋放最低。JID May 1998;177 pages 1302 -1307亞胺培南49美羅培南在0.25-2MIC值時，與PBP3親和力較強，在 10MIC時，方與PBP2有較強親和力。JID May 1998;177 pages 1302 -1307美羅培南亞胺培南 vs 美羅培南與PBPs的親和力50

13、用藥時間：亞胺培南較美羅培南短療 程51耐受性相似紅斑紅斑風團上腹部疼痛胃灼熱流汗高膽紅素血癥外科創(chuàng)傷性化膿52 總 結 Imipenem/cilastatin(0.5g 每 8h)和meropenem (1.0g每8h)用于治療201例嚴重復雜性的腹腔內 感染患者的對照研究研究顯示兩組的臨床有效率，細菌清除率及耐受性相似體外實驗顯示美羅培南較亞胺培南有更多的耐藥菌株， 包括對美羅培南耐藥的 entercocci退熱時間（p=0.046)和治療時間(p=0.019)亞胺培南 明顯優(yōu)于美羅培南53安 全 性54亞胺培南 vs 美羅培南耐受性綜合文獻資料Zhanel et alHou et al.

14、 Shah et al. Zanetti et al. Norrby Richerson et al.另有以下6位作者對Tienam vs Meropenem的耐受性進行了比較, 其結論說明兩者的安全性基本上相似。 資料備索55亞胺培南 vs 美羅培南 使用碳青酶稀類抗生素導致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生素能夠與氨基丁酸(GAGB)受體相互作用。這些神經(jīng)毒性與亞胺培南透過血腦屏障的程度有關。 由使用泰能導致的抽搐、癲癇發(fā)作，大多發(fā)生在應用泰能劑量不當或選擇不當?shù)倪m應癥。 如： 超過推薦劑量； 相對于腎功能狀況或體重而言，應用劑量過大； 病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在CNS疾病耐受性關于神經(jīng)

15、毒性的文獻資料56亞胺培南 vs 美羅培南Meropenem的神經(jīng)毒性相對較少，可用于CNS感染。Norrby總結了文獻報道中使用Tienam和Meropenem導致抽搐，驚厥的發(fā)生率： Tienam 0.4% ， Meropenem 0.5% 。 但是另有文獻綜述報道使泰能導致抽搐，驚厥的發(fā)生率為：8%。這些抽搐，驚厥的發(fā)生都與以下因素有關：超過推薦劑量、病人是患CNS感染的老年人、腫瘤患者及既往有癲癇發(fā)作史的病人。耐受性關于神經(jīng)毒性的文獻資料57美國醫(yī)生處方手冊 亞胺培南和美羅培南癲癇發(fā)生率比較58價格和推薦劑量泰能 214.2元/0.5g 0.5g q8h 0.5g q6h 856.8元

16、美平 248元/0.5g 0.5g q8h 1g q8h 1488元克倍寧 220元/0.5g 0.5g q12h 1g q12h 880元 價格 中度 重度 每日費用59：碳青霉烯的發(fā)展概況針劑口服：碳青霉烯差異大于相似臨床療效安全性效價比：碳青霉烯首選臨床 適應癥60抵抗力嚴重低下，合并感染。 例如：老年或衰弱病人、化療后白細胞缺乏、白血病粒細胞缺乏、重大創(chuàng)傷或大手術后、嚴重燒傷、應用免疫抑制劑、糖尿病等。2. 開始即病情嚴重，藥敏結果尚未出來，根據(jù)常識、 經(jīng)驗和文獻資料判斷極可能合并厭氧菌混合感染時 如（下呼吸道感染、膿腫、腹腔感染、盆腔感染等）。613.感染初始僅為中毒，但來勢較猛極可能迅速惡化的病人，如：化膿性梗阻性膽管炎、急性壞死型胰腺炎、敗血癥、腹腔膿腫、肺部反復感染在發(fā)作、肺膿腫、急性細菌性心內膜炎等等。4.已使用過任何12個頭孢菌素或青霉素或其他抗生素治療失敗，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐藥菌株形成，屬于院內感染）。5. 要求會診的難治性感染