Maze右美托咪定講解中文課件

1、2 腎上腺素能受體激動劑的鎮(zhèn)靜機制及其應用Mervyn Maze FRCP, FRCA, FMedSci美國加州大學洛杉磯分校麻醉科 主任第1頁，共40頁。2 激動劑可樂寧選擇性: 2:1 200:11t1/2 8 hrs1PO, 帖片, 硬膜外2抗高血壓藥輔助鎮(zhèn)痛美國沒有靜脈制劑右美托咪啶選擇性: 2:1 1620:13t1/2 2 hrs 3靜脈3鎮(zhèn)靜-鎮(zhèn)痛3主要是鎮(zhèn)靜美國僅有靜脈制劑NNHNClCl可樂寧右美托咪啶CH3CH3NNCH3HMaze. White paper; 2000. 2. Khan et al. Anaesthesia. 1999;54:146-155. 3. Kam

2、ibayashi, Maze. Anesthesiology. 2000;93:1345-1349.第2頁，共40頁。第3頁，共40頁。Ebert et al, 2000右美托咪啶引起志愿者劑量依賴性意識消失第4頁，共40頁。哪一種2 腎上腺素能受體亞型介導催眠反應?2 A (2-C10)2 B (2-C2)2 C (2-C4)各亞型均廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有亞型選擇性配體應用遺傳學方法改變反應體，以確定各亞型的功能第5頁，共40頁。采用旋轉(zhuǎn)桿平衡試驗測定右美托咪啶的鎮(zhèn)靜作用第6頁，共40頁。Ca+Ca+Ca+Ca+內(nèi)流減少超極化引起動作電位降低2A2ARGoGkK+K+K+第7頁，共40頁

3、。右美托咪啶的催眠作用源自藍斑 (LC)由細胞膜超極化機制所介導減少 LC 神經(jīng)元放電速度引起覺醒消失的神經(jīng)學基礎是什么?第8頁，共40頁。2 腎上腺素能激動劑通過調(diào)節(jié)負責覺醒作用的神經(jīng)核團的活性而產(chǎn)生睡眠效應 假說第9頁，共40頁。Saper et al,2005第10頁，共40頁。第11頁，共40頁。右美托咪啶可誘導與NREM期間相同的核團內(nèi)神經(jīng)元活性的改變Nelson et al, 2003LCVLPOTMN05101520saline dex (500g/kg)c-Fos count* p 0.05第12頁，共40頁。安慰劑 -右美托咪啶第13頁，共40頁。安慰劑 -咪達唑侖第14頁，

4、共40頁。解釋不同種類的催眠藥物并非會聚到睡眠通路的同一位點2 激動劑作用于腦干擬GABA藥物作用于下丘腦 2 激動劑與擬 GABA藥物引起不同性質(zhì)的催眠反應 第15頁，共40頁。采用執(zhí)行任務測試比較噪聲對右美托咪啶與咪達唑侖鎮(zhèn)靜的喚醒能力Task & NoiseTask aloneCoull et al, 2004第16頁，共40頁。第17頁，共40頁。等效催眠劑量的全身麻醉劑作用下食欲肽能神經(jīng)元的活性第18頁，共40頁。解 釋右美托咪啶的催眠作用與自然睡眠 相似，覺醒系統(tǒng)保持著活性第19頁，共40頁。自然睡眠的潛在優(yōu)勢避免睡眠剝奪認知功能障礙譫妄免疫功能異常感染的易感性敗血癥具有高死亡率

5、復元與修整 第20頁，共40頁。目前 ITU 鎮(zhèn)靜方案存在的問題睡眠剝奪 持續(xù)時間延長 機械通氣重癥監(jiān)護病房停留時間不能進行神經(jīng)功能檢查容易造成譫妄第21頁，共40頁。在ITU使用右美托嘧啶鎮(zhèn)靜的潛在優(yōu)勢覺醒系統(tǒng)活躍可合作的鎮(zhèn)靜對醫(yī)療小組有反應評估系統(tǒng)功能隔絕感較少維持鎮(zhèn)靜時能夠被喚醒減少睡眠剝奪減少譫妄減少感染降低敗血癥死亡率第22頁，共40頁。Maximize Efficacy of targeted sedation and reduce Neurological Dysfunction最大程度達到目標鎮(zhèn)靜程度并減少神經(jīng)功能障礙 MENDS 試驗評定如果改變鎮(zhèn)靜方案，作用目標從GABA受

6、體改為2受體，是否會 減少急性腦功能障礙（譫妄和昏迷）的發(fā)生和持續(xù)時間達到相同的鎮(zhèn)靜程度其他指標不使用呼吸機的天數(shù)ICU 停留時間及住院時間離院時的神經(jīng)心理功能28天死亡率敗血癥引起的死亡率第23頁，共40頁。MENDS 研究雙盲隨機對照試驗Pandharipande et al, JAMA 2007第24頁，共40頁。評估終點達到由ICU小組指定的鎮(zhèn)靜深度的能力譫妄的持續(xù)時間 被定義為 “無譫妄及昏迷的天數(shù),”即生存且無譫妄或昏迷的 天數(shù)28天死亡率第25頁，共40頁?；A特征人口統(tǒng)計學Lorazepam(n=51)Dexmed(n=52)P 值年齡59 (45, 67)60 (49,65)

7、0.96男性45%58%0.20APACHE II27 (24,32)29 (24, 32)0.75SOFA 評分9 (7,11)10 (8,12)0.23收錄時的診斷敗血癥/ARDS39%37%0.78COPD4%4%0.99其他肺部疾患22%23%0.85第26頁，共40頁?；A特征人口統(tǒng)計學Lorazepam(n=51)Dexmed(n=52)P 值ICU 類型 MICU69%71%0.78 SICU31%29%0.78入組時MV 17h (8,27)22h (14,35)0.18入組前使用羅拉安定 (mg)0 (0,3)0.25 (0,4.25)0.69第27頁，共40頁。鎮(zhèn)靜效果結果

8、Lorazn=51Dexmedn=52P lue護士評價的達到鎮(zhèn)靜目標的天數(shù)%67 (48,83)80 (58,100)0.04醫(yī)生評價的達到鎮(zhèn)靜目標的天數(shù)%55 (8,67)67 (50,85)0.008第28頁，共40頁。p=.04Pandharipande PP, et al. JAMA 2007;298:2644-53第29頁，共40頁。無譫妄/昏迷天數(shù)024681012p=.01無譫妄天數(shù)p=.09p=.001無昏迷天數(shù)DexmedetomidineLorazepam腦功能障礙Pandharipande PP, et al. JAMA 2007;298:2644-53第30頁，共40

9、頁。其他臨床結果結果Lorazn=50Dexmedn=51P value不使用MV的天數(shù)18 (0,23)22 (0,24)0.22ICU 停留9 (6,13.5)7.5 (5,18)0.31 死亡率(28天)27%17%0.18第31頁，共40頁。解釋 目標為2受體且避開GABA受體的鎮(zhèn)靜策略能夠達到鎮(zhèn)靜目標 增加無譫妄/昏迷的天數(shù)增加生存天數(shù)第32頁，共40頁。敗血癥亞組的分析Pandharipande et al Critical Care 2008, 12(Suppl 2):P275 機械通氣死亡率停留時間第33頁，共40頁。敗血癥亞組人口統(tǒng)計學資料變量Lorazepam (n=20)

10、Dexmedetomidine (n=19)P 值年齡55 (44,65)57 (49,66)0.66男性35%53%0.17內(nèi)科 ICU85%84%0.95APACHE II28 (25,32)30 (24,32)0.86IQCODE3 (3,3)3 (3,3)0.34第一次RASS評分-4 (-4,-3)-3 (-4,-2)0.24研究藥物劑量 (units)3 (2,4)0.9 (4.5,1.1)NA第34頁，共40頁。感染患者的預后LorazepamDexmed P 值無MV天數(shù)1 (0,22)22 (5,25)0.019ICU LOS8.4 (6, 16)7.4 (5, 17)0.8

11、028天死亡率*50%21%0.06事件發(fā)生時間分析:28 天死亡率- 風險比 0.3 (0.1- 0.9). P= 0.036Pandharipande et al. Critical Care 2008, 12(Suppl 2):P275 第35頁，共40頁。長時間使用Dex研究對照咪達唑侖 (GABA) +/- 芬太尼干預 右美托嘧啶 (a2） +/- 芬太尼 MICU 使用鎮(zhèn)靜劑機械通氣2(Dex):1 (Mdz) 隨機Riker R. et al JAMA 2009第36頁，共40頁。長時間使用Dex研究結果結果Midazn=122Dexmedn=244P value維持 RASS評

12、分-2至 +1 的時間81%80.8%0.94基礎譫妄54.5%56%NSDBT期間的譫妄 76%55%0.0004譫妄時間 (mean)2.71.40.0001拔管時間(median)138.4 h93.8 h0.02ICU LOS86.30.03Riker R. The Precedex ICU long term sedation trial results. SCCM, Feb 3rd, 2008 感染 20% 10% 0.02第37頁，共40頁。在ITU 使用 a2vs BDZ 鎮(zhèn)靜研究的總結苯二氮卓類 ( 阿片類) 是造成急性腦功能障礙的危險因素作用于a2受體的鎮(zhèn)靜方案能夠降低減少急性腦功能障礙的發(fā)生、敗血癥的死亡率以及對感染的易感性第38頁，共40頁?；A2 激動劑具有催眠作用信號傳導通路位于 LC藍斑神經(jīng)學基礎與nREM睡眠相似 2 激動劑與苯二氮卓類相比催眠作用存在質(zhì)的差別更容易被喚醒激活食欲酞通路臨床改善長時間鎮(zhèn)靜患者的預后無昏迷及譫妄的