天花粉與甲氨蝶呤在輸卵管異位妊娠保守治療的臨床分析

1、 天花粉與甲氨蝶呤在輸卵管異位妊娠保守治療的臨床分析 徐婧沈育紅龍?chǎng)┣鏢ummary目的 天花粉和甲氨蝶呤在治療異位妊娠的療效、副作用及再次妊娠等方面比較。方法 回顧性分析20082012年間在我院（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）因輸卵管異位妊娠行保守治療共209例患者的臨床資料。根據(jù)保守治療使用藥物情況，天花粉組患者145例，甲氨蝶呤組患者64例，比較兩組患者藥物使用后再次妊娠及血-HCG下降情況。根據(jù)初始血-HCG分為4組，分別為0.05）。1.2診斷依據(jù)及藥物保守適應(yīng)證根據(jù)患者基本病史、臨床表現(xiàn)，婦科檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查（血-HCG、陰道B超）等，確診為輸卵管異位妊娠。同時(shí)符合以下藥物保守

2、治療條件：（1）無藥物使用禁忌癥。（2）輸卵管妊娠未破裂，無明顯腹腔內(nèi)出血表現(xiàn)，生命體征平穩(wěn)。（3）宮旁區(qū)包塊直徑小于3cm。（4）血-HCG2000mIU/mL。（4）無肝腎功能障礙及血象異常，外周血白細(xì)胞4109/L，血小板100109/L。1.3藥物的治療方法天花粉組：天花粉0.05mg行皮內(nèi)注射，地塞米松5mg預(yù)處理，觀察20min，如結(jié)果陰性，則天花粉0.45mg試探劑量臀部肌注注射，觀察2h，如血壓、心率等無異常不良反應(yīng)，則再次天花粉2.4mg全量臀部注射。過程中，每8小時(shí)地塞米松（上海金山制藥有限公司，H10870026）5mg肌注。規(guī)格：注射液1.2mg/mL，皮試0.05mg

3、/mL。甲氨蝶呤組：50mg甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，H32026197）注入500mL NS，規(guī)格：1g/瓶，第1、3、5日靜滴，隔日一次；CF（甲酰四氫葉酸鈣）6mg第2、4、6日肌肉注射，隔日一次。1.4療效判斷和隨訪情況治療失敗的情況：（1）患者發(fā)生腹痛加劇、生命體征不平穩(wěn)，因異位妊娠包塊增大或妊娠囊破裂，引起腹腔內(nèi)大出血等征象，已不符合藥物保守治療，需轉(zhuǎn)手術(shù)治療。（2）用藥后復(fù)查血-HCG，如用藥后第4、7、10日復(fù)查血-HCG下降小于前次15%或用藥下降后又再次反跳持續(xù)升高，需再次追加藥物治療。同時(shí)對(duì)所有入組患者進(jìn)行出院后隨訪：一周兩次復(fù)查血-HCG直至陰性，記錄轉(zhuǎn)陰時(shí)間。長(zhǎng)

4、期隨訪再次妊娠情況及結(jié)局（自然受孕、IVF、再次異位妊娠、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況）。1.5藥物的副反應(yīng)用藥后48h內(nèi)觀察患者體溫、血壓、心率、皮疹等基本生命體征變化情況，有無急性過敏性休克等表現(xiàn)。用藥一周后或出院前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行（xs）分析，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，滿足正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料兩組資料比較采用兩組t檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料的顯著性差異應(yīng)用x2檢驗(yàn)。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果 2.1根據(jù)初始血-HCG分組，天花粉組和甲氨蝶呤組在治療

5、效果、治療時(shí)間和藥物副作用比較天花粉和甲氨蝶呤兩組藥物的治愈成功率皆隨血HCG水平的上升而下降，但在同一血HCG水平下，天花粉的治愈成功率要高于甲氨蝶呤組；x2檢驗(yàn)，在-HCG“200血-HCG500mIU，mL”組和“1000血-HCG2000mIU/mL”組，比較天花粉與甲氨蝶呤兩組治愈成功率P值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。故不管異位妊娠患者的初始血HCG濃度如何，使用天花粉治療的成功率大于使用甲氨蝶呤治療的成功率。在初始血HOG濃度“200血-HCG500mIU/mL”組和“1000血-HCG2000mIU/mL”組中，天花粉組和甲氨蝶呤組在住院時(shí)間（天）上比較，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

6、義（P0.05）。天花粉組住院時(shí)間可少于甲氨蝶呤組。天花粉組和甲氨蝶呤組在轉(zhuǎn)陰時(shí)間（d），兩組藥物差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。天花粉與甲氨蝶呤藥物副反應(yīng)無差異。見表1。2.2天花粉組和甲氨蝶呤組再次妊娠率的比較天花粉組中，再次妊娠有11例，其中順利足月分娩6例，早孕人流5例，再次異位妊娠2例；甲氨蝶呤組再次妊娠7例，其中順利足月分娩3例，早孕人流4例。兩組的患者在“是否再次妊娠”及“是否再次異位妊娠”方面無顯著性差異。見表2。2.3兩組治療血-HCG下降情況比較分別記錄兩組患者初始血HCG濃度，用藥后第4、7、10日血HCG濃度。從表3可以看出，使用天花粉藥治療患者，血HCG濃度在用藥后第

7、4、7、10天均顯著的得到降低，而甲氨蝶呤進(jìn)行治療患者下降幅度較天花粉明顯小?？梢娞旎ǚ蹖?duì)降低異位妊娠患者的血HCG濃度速率較快，效果顯著，優(yōu)于甲氨蝶呤的治療。3討論現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展使得異位妊娠得到越來越早的診斷，同時(shí)隨著異位妊娠的發(fā)病率日益提升。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)提示流產(chǎn)史、盆腔粘連、輸卵管手術(shù)史及發(fā)育異常，均與異位妊娠的發(fā)生呈相關(guān)性，其中大多為年輕有生育要求女性，故對(duì)異位妊娠藥物保守治療的處理提出新要求，需要更有效，更安全的治療。1982年Tanaka等報(bào)道了首例輸卵管間質(zhì)部妊娠患者采用甲氨蝶呤藥物保守治療案例，在90年代被熟知，并成為異位妊娠藥物保守治療一線用藥。甲氨蝶呤為抗代謝類抗腫瘤藥物，屬細(xì)胞

8、周期特異性藥物，主要作用于S期，是一種二氫葉酸還原酶，干擾二氫葉酸還原為四氫葉酸，使DNA合成受阻，同時(shí)干擾絲氨酸及蛋氨酸等氨基酸的生物合成過程，抑制胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落及吸收。但根據(jù)臨床使用發(fā)現(xiàn)，雖甲氨蝶呤治療效果肯定，但其起效時(shí)間較長(zhǎng)，無疑造成患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，心理壓力增大。我院早在上世紀(jì)90年代便開始將天花粉用于治療各種異位妊娠，得到顯著效果，同時(shí)還被證實(shí)可控制HlV病毒。天花粉是我國(guó)傳統(tǒng)中藥（源自植物Trichosanthes kirilowii Maxim），為葫蘆科植物栝樓或雙邊栝樓的干燥根，秋、冬兩季采挖。通過現(xiàn)代技術(shù)提取其中天花粉蛋白制藥用于臨床，是

9、我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的用于計(jì)劃生育與治療宮外孕、葡萄胎和惡性葡萄胎的良藥。天花粉蛋白，作用于胎盤絨毛合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞層，催化細(xì)胞內(nèi)核糖體失活，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，阻斷胎盤循環(huán)，胎盤功能喪失，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，絨毛合體滋養(yǎng)層細(xì)胞變性，壞死，使胚胎或胎兒死亡而發(fā)生流產(chǎn)。我院在臨床上廣泛開展天花粉治療各種異位妊娠，選19932003年共54例異位妊娠病例，采用天花粉2.4mg宮頸注射（26例），對(duì)照組MTX 20mg qd im（28例）兩組對(duì)比治療效果，天花粉組有效率96.15%，MTX組有效率89.29%。我們的臨床數(shù)據(jù)表明天花粉治療宮外孕的療效比甲氨蝶呤更佳。本研究中（表1）在本研究中，在血-HCG“2005

10、00mIU/mL”組和“10002000mIU/mL”組兩個(gè)分組上的治愈成功率均存在顯著性差異（P0.05）。使用天花粉的成功率大于甲氨蝶呤的成功率，接受天花粉治療可以獲得更好的療效。同時(shí)，在住院時(shí)間、血HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間上，天花粉組時(shí)間短于MTX組。（表3）表明可見，天花粉對(duì)降低異位妊娠患者血HCG濃度速率明顯快于甲氨蝶呤組。既往，天花粉在臨床上使用受限的原因就是顧慮其藥物副反應(yīng)，天花粉蛋白具有免疫原性，能促進(jìn)免疫球蛋白產(chǎn)生，有較強(qiáng)的抗原性，能引起過敏反應(yīng)。用其給小鼠致敏后，再次給藥可呈現(xiàn)過敏反應(yīng)，甚至死亡，故使用天花粉制劑一般不反復(fù)2次使用。不同純度的天花粉蛋白制劑，毒性和副作用在質(zhì)的方面基本

11、一致，但純度越高，毒性蛋白含量越少，其蛋白過敏反應(yīng)就相對(duì)較輕。有學(xué)者報(bào)道藥物保守治療時(shí)間長(zhǎng)后可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥、胃腸道和口腔炎、結(jié)膜炎、皮炎等副反應(yīng)并發(fā)癥。大劑量的甲氨蝶呤可引起骨髓抑制、急慢性肝細(xì)胞毒性，口腔炎，肺纖維化，毛發(fā)脫落等不良反應(yīng)，這些副反應(yīng)在短期治療中比較少見。在Kooi等的23例異位妊娠藥物治療的臨床研究中，有16例有不良反應(yīng)，絕大多數(shù)在停藥甲氨蝶呤的4天后完全消失。在本研究中的兩組患者中（表1），發(fā)熱，肝功能異常等方面均無明顯差異；無一例患者出現(xiàn)過敏性休克、腎功能異常等副反應(yīng)。臨床使用恪守天花粉使用原則和方法，過敏反應(yīng)是可以控制的，治療是安全的。藥物保守治療患者中，大部分為

12、有生育要求女性，故藥物使用后對(duì)再次妊娠的影響受到關(guān)注。通常認(rèn)為，盆腔慢性炎癥是引起異位妊娠和不孕的主要原因之一。國(guó)外學(xué)者分析在有中重度盆腔炎患者中，沙眼衣原體抗體和熱休克蛋白抗體陽(yáng)性患者，異位妊娠發(fā)生率高。亦研究表示，前次異位妊娠史和既往宮腔操作史對(duì)再次發(fā)生異位妊娠有影響。可見，異位妊娠的發(fā)生是多因素結(jié)果，治療方式僅僅是一方面。Bouyer等通過不同治療方式對(duì)患者進(jìn)行分析，分別采用藥物治療、患側(cè)輸卵管切除術(shù)及輸卵管保留手術(shù)，若患者無不孕因素（異位妊娠史、不孕史或輸卵管手術(shù)史、多次宮腔操作流產(chǎn)史），年齡0.05），可認(rèn)為兩組的患者在是否再次妊娠方面無顯著性差異。從患者是否再次異位妊娠的角度分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），可認(rèn)為兩組患者在是否再次異位