《nclc靶向治療》教學課件

1、晚期非小細胞肺癌分子靶向治療第1頁，共72頁。鱗狀細胞癌(30%)多發(fā)生在細支氣管內層扁平細胞好發(fā)于吸煙人群男性女性腫瘤生長緩慢小細胞肺癌(15%)多發(fā)生于細支氣管旁細胞大部分因吸煙引起侵襲性較強診斷后5年生存率僅6%腺癌(40%)多發(fā)生在肺泡內層細胞好發(fā)于不吸煙 人群大細胞肺癌(15%)可發(fā)生在肺任何部位生長播散均較迅速第2頁，共72頁。EGFR-TKI的治療其他靶向治療主要內容第3頁，共72頁。酪氨酸激酶信號轉導通路第4頁，共72頁。EGFR:表皮生長因子受體1表皮生長因子受體( HER)家族: 包括HER1 (erbB1, EGFR ) HER2 (erbB2, NEU) HER3 (e

2、rbB3) HER4 (erbB4) HER家族在細胞生理過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用EGFR基因位于Chr 7p112，包含28個外顯子，其中,外顯子1824編碼受體酪氨酸激酶功能概述基因定位腫瘤細胞的增殖 血管生成 腫瘤侵襲 轉移及抑制細胞凋亡有關第5頁，共72頁。EGFR酪氨酸激酶區(qū)突變Nature Review. 2007, 7: 169第6頁，共72頁。NSCLC中EGFR突變率北美和西歐: 10%左右東亞: 30-50%在亞洲 女性 非吸煙 腺癌患者中高達70-80%2014 NCCN推薦: 吉非替尼 阿法替尼 厄洛替尼靶向藥物: 測序法熒光定量PCR檢測方法: 突變率：第7頁，共72

3、頁。組別突變類型所占比例TKIs藥物敏感度1Exon 19 deletion;Exon 21 L858R90%敏感2Exon 20 T790M/Exon 19 deletion;Exon 20 T790M/Exon 21 L858R;Exon 19 G719X, Exon 21 L861Q 7%有限敏感3Exon 20 T790M alone; Exon 20 insertion 3%不敏感EGFR突變類型與靶向藥物敏感性第8頁，共72頁。1999.1-2001.7易瑞沙上市前 (n=58)2002.7-2004.12易瑞沙上市后 (n=78)日本136例EGFR敏感基因突變患者總生存期一項評

4、估易瑞沙日本上市后對EGFR敏感基因突變患者生存期影響的回顧性研究基線特征均衡可比日本易瑞沙上市前后突變患者生存期的比較Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.第9頁，共72頁。Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.易瑞沙上市后突變患者的總生存延長至27個月，較上市前顯著延長1倍1.00.80.60.40.2001224364860時間 (月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.213.6個月第10頁，共7

5、2頁。1. 一線治療？2. 二線治療？3. 化療+ EGFR-TKI？維持治療?什么時候使用EGFR-TKI 1. 一線治療？第11頁，共72頁。IPASS研究：易瑞沙對照卡鉑/紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不/少吸煙晚期NSCLC患者的III期研究*不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年*最大6個周期；易瑞沙進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 入組患者IIIB/IV期NSCLC具有可測量病灶既往未接受化療年齡18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預期12周PS 0-2

6、終點主要終點：PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質量疾病相關癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物易瑞沙250 mg/d第12頁，共72頁。突變患者一線使用易瑞沙，顯著降低進展風險達52%048121620240.00.80.20.40.61.0無進展生存概率時間 (月)易瑞沙 (n=132) 9.5 月卡鉑/紫杉醇 (n=129)HR=0.48P0.000152%Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957.Mok T. Presented at ESMO 2008.9.5 月6.3 月第13頁，共72頁。IPASS研究結果得到了其它臨床研究的印證易瑞沙(

7、n=115)卡鉑+紫杉醇(n=115)IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOG PS 0-175歲 (N=230)主要終點PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)IIIB/IV期或復發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOG PS 0-175歲 (N=177)主要終點PFSWJTOG 3405研究R男性：36吸煙：38腺癌：93男性：31吸煙：41腺癌：97Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Pub

8、lished online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.第14頁，共72頁。兩項研究均證實易瑞沙較化療顯著延長PFSMaemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG 3405研究1.00.80.60.40.20.00時間 (月)9無進展

9、生存概率1827HR=0.30 95% CI= 0.22-0.41P0.001時間 (月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995% CI= 0.336-0.710P0.0001易瑞沙卡鉑+紫杉醇N114110中位PFS (月)10.85.4易瑞沙順鉑+多西他賽N8686中位PFS (月)9.26.3無進展生存概率第15頁，共72頁。IPASS無進展生存分析第16頁，共72頁。 所有人群M+人群 M-人群突變未知人群IPASS總生存最終生存分析第17頁，共72頁。結論和關鍵點治療策略的改變，突變患者一線治療可以選擇EGFR-TKI 吉非替尼一線治療與化療相比顯

10、著提高EGFR突變型NSCLC的PFS吉非替尼一線治療與化療相比不能提高EGFR突變型NSCLC的OS化療組患者大量交叉至二線吉非替尼治療嚴重影響OS數(shù)據(jù) 第18頁，共72頁。Rosell R et al.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503Oral特羅凱 vs化療用于EGFR突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)：EURTAC研究的中期分析結果第19頁，共72頁。EURTAC; NCT00446225Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.*順鉑75mg/m2 d1/

11、多西他賽75mg/m2 d1; 順鉑75mg/m2 d1/吉西他濱1250mg/m2 d1,8;卡鉑AUC6 d1/多西他賽75mg/m2 d1; 卡鉑AUC5 d1/吉西他濱1000mg/m2 d1,8.III期、隨機、開放、陽性對照研究主要研究終點無進展生存 (PFS)中期分析計劃在觀察到88個事件后進行次要研究終點客觀反應率 (ORR)總生存 (OS)進展部位安全性血漿EGFR 突變分析生活質量 (QoL)既往未接受過化療IIIB/IV期NSCLCEGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變 ECOG PS 02(n=174)R分層因素突變類型ECOG PS (0 vs 1 vs

12、2)特羅凱 150mg/day疾病進展含鉑雙藥化療q3w，4個周期*疾病進展EURTAC研究設計第20頁，共72頁。無進展生存概率特羅凱 (n=86)化療 (n=87)HR=0.37 (0.250.54)Log-rank p0.0001時間(月)03691215182124273033Patients at risk特羅凱 866354322117974220 化療 8749208543100001.00.80.60.40.209.75.2EURTAC研究ITT人群的PFSRosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.第

13、21頁，共72頁。EURTAC研究結論EURTAC研究是第一個EGFR-TKI對比化療一線用于高加索人群中EGFR突變型NSCLC的前瞻性研究研究結果證實特羅凱相比標準化療有顯著的PFS獲益降低63%的進展風險(HR=0.37)OS數(shù)據(jù)尚不成熟；組間交叉水平高Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.第22頁，共72頁。周彩存 等.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520Poster discussionOPTIMAL研究的療效和生活質量(QoL)分析更新(OPTIMAL：

14、特羅凱 vs吉西他濱/卡鉑一線治療EGFR活化突變型晚期NSCL的III期隨機開放研究)第23頁，共72頁。次要研究終點OSORR至疾病進展事件(TTP)反應持續(xù)時間健康相關QoL(HRQoL)探索性生物標志物分析特羅凱 150mg/天卡鉑 (AUC5 d1) +吉西他濱(1000 mg/m2 d1,8)q3w,最多4個周期未接受過化療IIIB/IV期NSCLCEGFR活化型突變(外顯子19缺失或外顯子21的L858R突變) ECOG PS 02 (n=165)R1:1OPTIMAL; NCT00874419分層因素突變類型組織學類型吸煙狀態(tài)Zhou C et al. J Clin Oncol

15、 2011;29 (suppl):abstract 7520.OPTIMAL研究設計一線晚期NSCLC治療III期、隨機、開放、陽性對照試驗主要研究終點PFS第24頁，共72頁。Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.無進展生存概率1.00.80.60.40.20051015202530事件 (月)Patients at risk特羅凱 82705129820G/C722641000n事件, n (%)中位PFS, 月95% CI8258 (70.73)13.710.5815.287264 (88.89)4.64.215

16、.42HR=0.164 (95% CI: 0.1050.256)Log-rank p0.0001特羅凱G/C13.74.6OPTIMAL結果：PFS 第25頁，共72頁。OPTIMAL研究關鍵點本研究是關于亞洲人群中EGFR活化突變型NSCLC的前瞻性III期研究PFS為13.7個月(HR=0.16), 進一步證明了EGFR-TKI與化療相比在EGFR活化突變型NSCLC中的卓越療效EGFR-TKI可能使患者QoL獲得有臨床意義的顯著提高，可能性超過化療六倍以上第26頁，共72頁。1. 顯著提高療效2. 顯著延長PFS 3. 顯著提高生活質量 突變患者一線使用EGFR-TKI 第27頁，共72

17、頁。1. 一線治療？2. 二線治療？3. 化療+ EGFR-TKI？維持治療?什么時候使用EGFR-TKI 1. 一線治療？第28頁，共72頁。易瑞沙對照多西他賽治療復治的晚期NSCLC患者：來自四項臨床研究的薈萃分析Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trials 第29頁，共72頁。參與薈萃分析的四項研究INTERESTV-15-32SIGNISTANAN1466489141161研究III期III

18、期II期III期統(tǒng)計學非劣效性*優(yōu)效性*非劣效性-優(yōu)效性主要終點OSOS癥狀及生活質量改善PFS*所有人群；*FISH+人群中第30頁，共72頁。薈萃分析的主要結果：易瑞沙與多西他賽無進展生存期相似時間 (月)生存概率易瑞沙多西他賽N=2224P=0.3784HR=0.9695%CI: 0.87-1.05第31頁，共72頁。薈萃分析的主要結果：易瑞沙與多西他賽總生存期相似生存概率時間 (月)N=2204P=0.5773HR=1.03 95%CI:0.93-1.13易瑞沙多西他賽第32頁，共72頁。無突變的患者中易瑞沙二線療效如何？INTEREST生物標志物研究-在無EGFR敏感突變的患者中，易

19、瑞沙和多西他賽的生存也無顯著性差異GefitinibDocetaxelN106123Events96107Primary Cox analysis with covariatesHR (95% CI) = 1.24 (0.94, 1.64) p=0.1353第33頁，共72頁?；颊叻植鋵游唇浕烮IIB vs IV期ECOG PS (0 or 1 vs 2)不吸煙/曾吸煙/吸煙地域PDDuringChemo(n=424)多西他賽或培美曲塞*特羅凱150mg/day首要終點OS次要終點OS （EGFR IHC狀態(tài)）PFS （所有患者和EGFR IHC狀態(tài)）ORR, TTP, 安全性, PK/PD

20、分子學狀態(tài)特羅凱二線臨床試驗:TITAN研究PD = progressive disease; CT = chemotherapy; IHC = immunohistochemistry; PFS = progression-free survival; ORR = overall response rate; PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; *at investigators discretion; st

21、andard regimens無PDSATURN留取腫瘤樣本四周期標準含鉑一線治療(n=2,590)1:1開放*At investigators discretion; standard regimens第34頁，共72頁。TITAN研究:主要終點-OS1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942454851No at risk特羅凱203120765238292218151088543320化療 2211448963402220149776432200特羅凱 (n=203) 化療(n=221)5.35.5HR=0.96 (0.781.19)Log-ra

22、nk p=0.7299時間 (月)OS 概率第35頁，共72頁?？蓹z測EGFR狀態(tài)的患者93%為EGFR野生型1.00.80.60.40.200369121518212427303336394245 48 514.46.6特羅凱 (n=75)化療(n=74)HR=0.85 (0.591.22) 1.00.80.60.40.200369121518212427303336394245 48 5119.3特羅凱 (n=7)化療(n=4)HR=1.19 (0.1211.49) EGFR WTEGFR Mut+P0.004P值無意義OS 概率時間 (月)OS 概率時間 (月)特羅凱化療人數(shù)74無事件3

23、1第36頁，共72頁。1. 一線治療？2. 二線治療？3. 化療+ EGFR-TKI？維持治療?什么時候使用EGFR-TKI 1. 一線治療？第37頁，共72頁。張力 et al.J Clin Oncol 2011;29 (Suppl. 15) (Abstract LBA7511)Oral吉非替尼作為維持治療用于中國人群局部晚期或轉移性NSCLC的隨機安慰劑對照的III期平行研究：療效、耐受性和生物標志物分析(INFORM; C-TONG 0804)第38頁，共72頁。INFORM; C-TONG 0804; D7913L00071; NCT00770588INFORM研究設計1:1無進展n=

24、296含鉑雙藥化療* q3d, x4個周期安慰劑吉非替尼250mg/天疾病進展既往未接受過化療IIIB/IV期NSCLCWHO PS 02中國患者晚期NSCLC的一線維持治療III期、隨機、多中心、平行、安慰劑對照研究主要終點PFS次要終點OSORRDCRHRQoL安全性*順鉑或卡鉑+吉西他濱, 紫杉醇, 多西他賽或長春瑞濱疾病進展Zhang L, et al, 2011, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.第39頁，共72頁。INFORM研究PFS1009080706050403020100PFS概率(%)081624324048566472808896104112

25、時間（周）吉非替尼安慰劑(n=148)(n=148)中位PFS, 月4.82.66個月PFS率,%47.315.012個月PFS率,%33.22.9事件, n(%)124(83.8)144(97.3)HR (95% CI)=0.42(0.33, 0.55); p8周 (%)所有患者7267符合抵抗標準的患者69中位PFS (月) 所有患者4.6符合抵抗標準的患者4.4中位OS (月)10.6Yamomoto N et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524.第53頁，共72頁。研究關鍵點日本人群中進行的II期研究臨床前研究顯示阿法替尼對T7

26、90M突變具有抑制活性阿法替尼有用于特羅凱或吉非替尼治療后進展的NSCLC患者后線治療的可能第54頁，共72頁。Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505OralOAM4558g研究的終期療效結果 一項評價MetMab或安慰劑聯(lián)合特羅凱用于晚期NSCLC的II期隨機對照研究第55頁，共72頁。R分層因素組織學類型吸煙史ECOG PS特羅凱150mg/天 + 安慰劑疾病進展曾接受12個方案化療IIIB/IV期NSCLCECOG PS 02可獲得組織標本(n=128)疾病進展特羅凱 150mg/天 + MetMAb 15mg

27、/kg IV q3w(n=23)若符合標準,則加用MetMAb*OAM4558g; NCT00854308*若符合標準,允許交叉到對組二/三線晚期NSCLCII期,隨機,雙盲,安慰劑對照研究主要研究終點MET陽性患者的PFSITT人群的PFS次要研究終點OSORRTTP治療反應持續(xù)時間Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505.OAM4558g研究設計安全性HRQoL (FACT-L, LCSS)探索性生物標志物分析第56頁，共72頁。特羅凱 + MetMAb12.6(0.200.71)中位OS (月)(95% CI)特

28、羅凱 +安慰劑 1.5特羅凱 + MetMAb3.0(0.260.85)中位PFS (月)(95% CI)特羅凱 MetMab使c-Met IHC+患者進展風險下降2倍，死亡風險下降近3倍時間 (月)0369121518無進展生存的概率0.00.20.40.60.81.0PFS: HR=0.47 P=0.01OS: HR=0.37 P =0.002Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505.c-Met IHC+亞組PFS和OS特羅凱 +安慰劑 4.6時間 (月)總生存概率0.00.20.40.60.81.00369121

29、51821第57頁，共72頁。OAM4558g研究結論與特羅凱 +安慰劑相比，特羅凱 +MetMab聯(lián)合使用 使Met陽性NSCLC患者的PFS和OS均得到顯著提高Met陰性患者沒有臨床獲益無論EGFR突變狀態(tài)如何, c-Met IHC+的NSCLC患者均可從特羅凱 +MetMab的治療中獲益c-Met可能成為一個重要的NSCLC生物標志物Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505.第58頁，共72頁。A. T. Shaw, etc.J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7507) Oral 比較克唑替尼與歷史對照組對ALK陽性晚期NSCLC患者的生存影響第59頁