免疫吸附療法在風(fēng)濕免疫性疾病的應(yīng)用課件

1、黃慈波 衛(wèi)生部北京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科中國醫(yī)師協(xié)會(huì)免疫吸附學(xué)術(shù)委員會(huì) 主委海峽兩岸醫(yī)師交流協(xié)會(huì) 常務(wù)理事海峽兩岸醫(yī)師交流協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫分會(huì) 會(huì)長中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫學(xué)分會(huì) 秘書長北京醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì) 副主委中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫學(xué)分會(huì) 常委北京醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì) 副會(huì)長中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì) 委員中國老年保健協(xié)會(huì) 常務(wù)理事中國老年保健協(xié)會(huì)骨、關(guān)節(jié)疾病分會(huì) 組委中國保健協(xié)會(huì)科普教育分會(huì) 副會(huì)長中國康復(fù)協(xié)會(huì)骨與風(fēng)濕疾病分會(huì) 副秘書長北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)部風(fēng)濕免疫系 副主任 免疫吸附法在風(fēng)濕免疫性疾病中的臨床應(yīng)用概況1）透析： 1950年開展： 1980年開始普及；2）血漿置換： 1966年開展： 1995年開始

2、普及 A.單交 B.雙重超濾3）免疫吸附： 1972年開展： 2002年普及 A.血漿吸附 B.細(xì)胞吸附血液凈化血液分離（WAA）凈化的分類類型細(xì)胞吸附凈化選擇性吸附激活的單核細(xì)胞及粒細(xì)胞，正常的白細(xì)胞及其他血成分回輸體內(nèi)凈化分離血液中一種或多種成分體外分離光凈化分離患者血液后應(yīng)用感光性的化合物如（補(bǔ)骨脂素類）并經(jīng)紫外線A照射，最后再回輸至體內(nèi)免疫吸附血漿成分分離后，通過含有免疫成分（如葡萄球菌蛋白質(zhì)A）的柱子特異性結(jié)合血漿中的免疫球蛋白，從而去除血漿中的Ig白細(xì)胞凈化利用裝置分離出白細(xì)胞后，收集選擇分離的細(xì)胞，回輸其他細(xì)胞，可補(bǔ)充膠體液或晶體液治療性血漿置換分離出血漿成分，以膠體液（或白蛋白

3、、血漿）作為替代回輸體內(nèi)血漿凈化分離出血漿成分(15%總血漿量)，不回輸替代品（膠體液等） 免疫吸附療法是血液凈化領(lǐng)域中非常重要的組成部分。 它是借助體外循環(huán) 以及相關(guān)的以及相關(guān)的血漿分離、血漿吸附技術(shù)，指通過聯(lián)結(jié)抗原(或抗體)基質(zhì),從溶液中吸附并去除同種對(duì)應(yīng)的抗體(或抗原)的方法，祛除患者血漿內(nèi)致病物質(zhì)，達(dá)到凈化血液目的。 免疫吸附療法？血液凈化技術(shù)抗原、抗體、配體吸附材料(載體)吸附劑(柱)凈化血液緩解病情4免疫吸附(immunoadsorption，IA)選擇性特異性清除致病因子單重血漿置換（PE）的原理Plasmaflo動(dòng)脈靜脈廢棄血漿置換液 雙重血漿置換（DFPP）的主要原理Plas

4、maflo動(dòng)脈靜脈Cascadeflo廢棄血漿置換液免疫吸附模式圖Plasmaflo動(dòng)脈靜脈Adsorption Column 靶向 經(jīng)濟(jì) 安全血漿異常成分清除各種炎性因子清除致病因子選擇性清除免疫吸附(IA)生物親和理化親和抗原、抗體結(jié)合補(bǔ)體結(jié)合Fc結(jié)合疏水結(jié)合靜電結(jié)合 色氨酸 （ TR-350）苯丙氨酸 （PH-350）免疫復(fù)合物，抗DNA抗體類風(fēng)濕因子，抗磷脂抗體抗ENA抗體LDLT4噬菌體DNADNA多聚陰離子聚賴氨酸甲基化白蛋白抗原抗體DNA、胰島素、凝血因子VIIIHBsAb、羊抗人LDL抗DNA抗體，抗胰島素抗體，抗因子VIII體HBsAgLDLC1q+Fc蛋白A免疫復(fù)合物補(bǔ)體及

5、IgG的Fc段吸附原理 吸附方式 固定的物質(zhì) 吸附對(duì)象 作用機(jī)制非特異性的治療作用: IA降低血清中IL,TNF, 補(bǔ)體、纖維白原等；清除血液中的各種自身抗體，免疫復(fù)合物；通過彌散或?qū)α鳟a(chǎn)生的吸附濾過作用清除促炎和抗炎性介質(zhì)及血管活性物質(zhì)；清除體內(nèi)多余血脂、膽固醇、糖化血紅蛋白，肌紅蛋白等；清除膽紅質(zhì)；解毒/或抗毒品，消除成癮；減輕組織水腫；免疫吸附劑的條件應(yīng)具備選擇性或特異性無毒和不溶解不激活補(bǔ)體及凝血系統(tǒng)、不致敏極少配基離解脫落能再生穩(wěn)定性好成本不高吸附柱分型1. 葡萄球菌A蛋白吸附柱2. 小牛血清吸附吸附柱3. 多克隆抗人IgG抗體(Ig-Therasorb吸附) 吸附柱4. 苯丙氨酸(

6、PH-350和PH-250吸附) 吸附柱5. 色氨酸(TR- 350吸附) 吸附柱 6. Medisorba MG- 50 吸附柱7. 硫酸葡聚糖纖維素吸附柱(DSC)8. 多粘菌素B 纖維柱( PMX - F , 商品名 Toraymyxin)9. 直接全血吸附脂蛋白(DALI) 的吸附柱10. DNA吸附吸附柱11. C1q吸附吸附柱12. 抗LDL抗體吸附LDL吸附柱13. 糖蛋白吸附吸附柱10. 各種解毒、戒毒吸附吸附柱11. 膽紅質(zhì)吸附柱(Medisorba BL - 300)12. 各種細(xì)胞吸附吸附柱13. 活性碳纖維吸附柱圖3-c 高分子磁性微球吸附纖維單絲電鏡照片（X30000

7、）無紡布上吸附的白細(xì)胞白細(xì)胞吸附器：Cellsorba聚對(duì)苯二甲酸無紡布inout血液流向日本旭化成公司生產(chǎn)的吸附柱國內(nèi)應(yīng)用最廣，最長久；療效可靠；安全性高；操作方便；可選擇的柱子多；細(xì)胞吸附柱臨床應(yīng)用30年，剛進(jìn)入國內(nèi)。Ig 類吸附柱100 mL結(jié)合能力：1gr. Ig/cycle可循環(huán)治療20次Ig 吸附柱Ig flex 吸附柱50 mL結(jié)合能力：0.5gr. Ig/cycle60天內(nèi)可循環(huán)治療10次去除IgG類（所有子類IgG1-IgG4）、IgA、IgE和IgM人免疫球蛋白去除各種有害免疫復(fù)合物（抗體及抗體復(fù)合物）風(fēng)濕免疫指導(dǎo)病癥：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥， 混合性結(jié)締組織病，血栓

8、閉塞性脈管炎相對(duì)于傳統(tǒng)的方法，免疫吸附療法優(yōu)勢(shì)如下：免疫吸附療法vs細(xì)胞毒素或者藥物免疫抑制 更好地控制嚴(yán)重的自身免疫疾病 免疫吸附療法vs傳統(tǒng)免疫抑制(受限于并發(fā)癥或者無效性) 可緩解病癥 免疫吸附療法vs傳統(tǒng)血漿去除 更安全，副作用更小 免疫吸附療法： 吸附柱內(nèi)高親和性的羊源抗體vs自身免疫患者體內(nèi)活化的免疫球蛋白 快速有效減少選擇性直接去除德國美天旎抗原-抗體免疫吸附療法優(yōu)勢(shì)HA280 樹脂血液灌流器 HA280樹脂血液灌流器：吸附患者血液中的細(xì)胞因子、抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)整免疫失衡狀態(tài)、重建機(jī)體內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)。適應(yīng)癥：1、皮膚疾病：銀屑?。ㄅＦぐ_）、天皰瘡等2、自身免疫性疾?。篟A, SLE等；

9、3、各種血管炎：過敏性紫癜、ANCA相關(guān)性血管炎等孫燕玲.HA280樹脂血液灌流治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡30例臨床觀察.J. World Health Digest, 2012, (33)采用苯乙烯材料，二乙烯苯為發(fā)泡劑制成，為了增強(qiáng)血液相容性，在樹脂顆粒表面增加了一層包膜。DNA吸附柱配基-載體：DNA-炭化樹脂;利用抗原-抗體生物親和作用，吸附清除抗dsDNA抗體、ANA免疫復(fù)合物等;吳玉斌等研究表明，使用麗珠免疫吸附柱治療兒童重癥效果顯著 抗體滴度吸附后顯著下降(P0.001);抗 被完全清除;免疫球蛋白IgG由(14.47+/-5.07) 下降到( 8.53+/-1.30) (P5* 調(diào)整的

10、ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)：滿足除疲勞以外的1981年ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)（詳見附錄1）SHS維持緩解狀態(tài)復(fù)發(fā)48因此，RA的治療目標(biāo)是：緩解癥狀體征，抑制影像學(xué)進(jìn)展，最大化身體機(jī)能的改善2012年ACR更新指南：“每個(gè)RA患者的目標(biāo)都應(yīng)該是低疾病活動(dòng)度或緩解因?yàn)殛P(guān)節(jié)破壞很大程度上是不可逆轉(zhuǎn)的，因此預(yù)防破壞也是一個(gè)重要目標(biāo)數(shù)據(jù)顯示，早期積極治療能最大程度保護(hù)身體機(jī)能以及健康相關(guān)生活質(zhì)量，并且降低工作相關(guān)的殘疾?！?013年EULAR更新指南：“每個(gè)患者的治療均應(yīng)以達(dá)到緩解或低疾病活動(dòng)度作為目標(biāo)?！薄坝?8個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分所定義的緩解（DAS282.6）并不是一個(gè)充分嚴(yán)格的緩解定義因此，以良好臨床預(yù)后為目標(biāo)

11、的意思里明確包含了身體機(jī)能以及結(jié)構(gòu)性改變上的良好預(yù)后”Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Oct 25 doi:annrheumdis-2013-204573 epub ahead of printSingh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-3949什么是RA的規(guī)范治療？RA的治療目標(biāo)RA的治療策略50盡早診斷和治療可改善患者的長期預(yù)后治療延遲12周的RA患者在此后7年中的關(guān)節(jié)破壞更少SHS初次就診后的時(shí)間（年）van der Linden MP, et al. Arthritis Rheum.

12、2010;62(12):3537-46患者數(shù)據(jù)來自荷蘭萊登早期關(guān)節(jié)炎診治中心（EAC）自1993至2006年間連續(xù)接診的所有患者治療延遲定義：從首次出現(xiàn)癥狀至患者接受專風(fēng)濕?？漆t(yī)生診治的時(shí)間SHS=van de Heijde改良的Sharp總評(píng)分治療延遲12周的RA患者實(shí)現(xiàn)停藥緩解的概率更高累計(jì)停藥緩解率初次就診后的時(shí)間（年）51何時(shí)起用生物制劑治療？2012年ACR更新指南中推薦的生物制劑治療時(shí)機(jī)：立即使用病程：6個(gè)月疾病活動(dòng)度：高預(yù)后不良因素：有MTX或DMARD聯(lián)合方案治療3個(gè)月效果不佳后使用病程：6個(gè)月低疾病活動(dòng)度 + 預(yù)后不良因素，或中高疾病活動(dòng)度DMARD單藥序貫聯(lián)合方案治療共6個(gè)

13、月效果不佳后使用病程：6個(gè)月疾病活動(dòng)度：低預(yù)后不良因素：無Singh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-3952對(duì)于長病程患者而言早用生物制劑帶來的獲益更大Jamal S, et al. Clin Rheumatol. 2009;28(4):413-9“盡管阿達(dá)木單抗對(duì)所有病程的RA均有效，但趨勢(shì)顯示它在病程較短患者中的臨床、功能和影像學(xué)療效更佳?！辈〕梯^短的患者臨床獲益更大* p0.05本結(jié)果來自DE019研究的亞組分析生物制劑凈獲益：ADA+MTX組的該項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值減去PBO+MTX組的該項(xiàng)指標(biāo)獲益BE=骨侵蝕，JSN=關(guān)節(jié)間隙狹窄病程

14、較短的患者身體機(jī)能改善更多病程較短的患者影像學(xué)抑制更顯著53對(duì)于早期患者而言生物制劑積極治療帶來全面疾病控制MTX-naive早期RA患者n = 1032n = 515n = 517阿達(dá)木單抗 + MTX安慰劑 + MTX治療達(dá)標(biāo)穩(wěn)定低疾病活動(dòng)度穩(wěn)定低疾病活動(dòng)度 定義：研究第22周和26周的評(píng)估中DAS28(CRP)均低于3.2Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis.2013;72(1):64-71OPTIMA研究 第一階段026周54對(duì)于早期患者而言生物制劑積極治療帶來全面疾病控制OPTIMA研究 第一階段026周初始接受阿達(dá)木單抗+MTX積極治療的患者獲得更全面

15、的疾病控制Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis.2013;72(1):64-71HAQ-DI=健康調(diào)查問卷-殘疾指數(shù)55OPTIMA第二階段研究還比較了早用生物制劑與延遲半年使用生物制劑的區(qū)別第一階段MTX-naive早期RA患者n = 1032n = 515n = 517阿達(dá)木單抗 + MTX安慰劑 + MTX026周2678周OPTIMA研究 第二階段安慰劑+MTX組第一階段治療未達(dá)到穩(wěn)定LDA的患者阿達(dá)木單抗 + MTX（ADA挽救治療組）n = 348挽救治療延遲26周治療26周延遲26周治療52周延遲治療與早期治療的比較52周78周26周Smolen J

16、S, et al. Lancet.2013 epub56結(jié)果表明及時(shí)加用生物制劑也能達(dá)到類似的疾病活動(dòng)度改善第26周未獲得穩(wěn)定低疾病活動(dòng)度的患者及時(shí)加用阿達(dá)木單抗治療可獲得與初始使用阿達(dá)木單抗治療類似的臨床療效，同時(shí)阿達(dá)木單抗挽救治療組患者在添加阿達(dá)木單抗后獲得的臨床改善持續(xù)至第78周Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub第一階段026周2678周OPTIMA研究 第二階段57但是早用生物制劑可避免不可逆的影像學(xué)進(jìn)展盡管第26周開始加用生物制劑之后，影像學(xué)進(jìn)展得到了顯著的抑制，但TSS的絕對(duì)值在經(jīng)過為期1年的生物制劑治療后也未明顯下降，且顯著高于初始26周生物制劑

17、治療后的水平。提示已經(jīng)造成的關(guān)節(jié)破壞無法逆轉(zhuǎn)。Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub第一階段026周2678周OPTIMA研究 第二階段58盡管早期DMARD三聯(lián)方案與生物制劑具有類似的臨床療效Moreland LW, et al. Arthritis Rheum.2012;64(9):2824-35達(dá)標(biāo)患者百分比%ACR20ACR50ACR706個(gè)月6個(gè)月在ACR反應(yīng)率上DMARD三聯(lián)方案與ETN+MTX類似ETN=依那西普IE = 直接采用MTX+ETN；IT = 直接采用MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)方案；SE = 從MTX上階梯至MTX+ETN；ST =從MT

18、X上階梯至MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)方案在DAS28評(píng)分上DMARD三聯(lián)方案與ETN+MTX類似59在0102周的影像學(xué)進(jìn)展上DMARD三聯(lián)方案進(jìn)展更顯著但它無法像生物制劑一樣有效地抑制影像學(xué)進(jìn)展！Moreland LW, et al. Arthritis Rheum.2012;64(9):2824-35SHSSHSP = 0.047ETN=依那西普IE = 直接采用MTX+ETN；IT = 直接采用MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)方案；SE = 從MTX上階梯至MTX+ETN；ST =從MTX上階梯至MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)方案60小結(jié)RA的治療目標(biāo)是全面的疾病控制，即通過緩解癥狀體征，抑制影像

19、學(xué)進(jìn)展，從而最大化身體機(jī)能的改善RA的治療的核心策略是達(dá)標(biāo)治療達(dá)標(biāo)治療策略能幫助患者更好地實(shí)現(xiàn)疾病改善和緩解生物制劑在治療達(dá)標(biāo)率上顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方案盡早使用生物制劑能夠幫助更多患者達(dá)到治療目標(biāo)延遲生物制劑治療可能導(dǎo)致不可逆的影像學(xué)進(jìn)展61規(guī)范治療如何幫助患者更好地管理病程？更好的全面疾病控制更多生物制劑減停藥機(jī)會(huì)62更早接受生物制劑治療帶來更好的長期預(yù)后Keystone EC, et al. J Rheumatol. 2013;40(9):1487-97Keystone EC, et al. J Rheumatol. 2014;41(1):5-14PREMIER（10年）更多患者實(shí)現(xiàn)全面疾病控制

20、DE019 （10年）更多患者實(shí)現(xiàn)全面疾病控制無論是早期還是長病程患者，初始即接受阿達(dá)木單抗+MTX治療的獲益在10年后依然存在顯著性63規(guī)范治療如何幫助患者更好地管理病程？更好的全面疾病控制更多生物制劑減停藥機(jī)會(huì)64HONOR：長病程患者中的生物制劑停藥Tanaka Y, et al. Ann Rheum Dis.2013 epub年齡（歲）病程（年）TJC / SJCDAS28骨侵蝕評(píng)分60.78.98.7 / 7.25.4未提及患者基線（研究入組標(biāo)準(zhǔn)為中高疾病活動(dòng)度MTX-IR患者）MTX-IR長病程RA患者ADA+DMARD（n=197）持續(xù)緩解*ADA+MTX（n=23）PBO+MT

21、X（n=52）*持續(xù)緩解定義：DAS28緩解至少6個(gè)月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制劑，且MTX劑量穩(wěn)定至少12周1年觀察期達(dá)標(biāo)率：38%75/197病程較短、身體機(jī)能較好以及疾病活動(dòng)度較低的患者更容易達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)*達(dá)標(biāo)率：38%75/19765達(dá)到持續(xù)緩解的患者,如停用生物制劑1年,約半數(shù)患者維持臨床緩解Tanaka Y, et al. Ann Rheum Dis.2013 epubMTX-IR長病程RA患者ADA+DMARD（n=197）持續(xù)緩解ADA+MTX（n=23）PBO+MTX（n=52）1年觀察期75/197ADA停藥1年與ADA持續(xù)治療之間的疾病活動(dòng)度比較*持續(xù)緩解定

22、義：DAS28緩解至少6個(gè)月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制劑，且MTX劑量穩(wěn)定至少12周66OPTIMA第2階段：早期患者中的修美樂停藥研究MTX-naive早期RA患者n = 1032n = 515n = 517阿達(dá)木單抗 + MTX安慰劑 + MTXSmolen JS, et al. Lancet.2013 epub阿達(dá)木單抗 + MTX（ADA挽救治療組）第一階段治療達(dá)到穩(wěn)定LDA的患者阿達(dá)木單抗 + MTX（ADA延續(xù)治療組）n = 105安慰劑+ MTX（MTX延續(xù)治療組）n = 112安慰劑+ MTX（ADA達(dá)標(biāo)停藥組）n = 102第一階段026周2678周OPTIMA

23、研究 第二階段67達(dá)到LDA患者,停用生物制劑后多數(shù)患者維持臨床緩解第一階段026周2678周OPTIMA研究 第二階段盡管在78周時(shí)ADA延續(xù)治療組患者的臨床療效顯著更高，但ADA停藥組患者中的大部分在78周時(shí)依然維持了良好的臨床應(yīng)答；最初接受MTX單藥治療并達(dá)成穩(wěn)定LDA的患者在延續(xù)MTX單藥治療后臨床應(yīng)答也基本維持。ACR70反應(yīng)率DAS28緩解率Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub68早期積極治療患者似乎具有更大的停藥緩解優(yōu)勢(shì)Smolen JS, et al. Lancet.2013 epubTanaka Y, et al. Ann Rheum Dis.2013 epubHONOR（長病程）48%的停藥患者維持臨床緩解OPTIMA（早期）66%的停藥患者維持臨床緩解在達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)#的長病程患者和早期患者中停用1年阿達(dá)木單抗治療后的臨床緩解維持情況* p0.01#HONOR研究的停藥標(biāo)準(zhǔn)為DAS28緩解至少6個(gè)月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制劑，且MTX劑量穩(wěn)定至少12周；而OPTIMA研究的停藥標(biāo)準(zhǔn)為研究第22周和26周的評(píng)估中DAS28(CRP)均低于3.269更重要的是達(dá)到LDA患者, 停用生物制劑后大多數(shù)患者未出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展無影像學(xué)進(jìn)展的患者百分比TSS相比基線的改變值P = 0.0185Smolen JS, et al.