工藝驗(yàn)證及無菌轉(zhuǎn)移

1、2022/8/211工藝驗(yàn)證及無菌轉(zhuǎn)移 .重點(diǎn)議題法規(guī)要求驗(yàn)證定義驗(yàn)證目的工藝驗(yàn)證的原那么工藝驗(yàn)證與風(fēng)險(xiǎn)管理工藝驗(yàn)證的分類工藝驗(yàn)證過程無菌轉(zhuǎn)運(yùn)及產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)2022/8/212.一、法規(guī)要求第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設(shè)備、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器該當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，該當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的消費(fèi)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)展消費(fèi)、操作和檢驗(yàn)，并堅(jiān)持繼續(xù)的驗(yàn)證形狀。2022/8/213.一、法規(guī)要求第一百四十條 該當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達(dá)以下預(yù)定的目的： 一設(shè)計(jì)確認(rèn)該當(dāng)證明廠房、設(shè)備、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求； 二安裝確認(rèn)該當(dāng)證明廠房、設(shè)備、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)規(guī)范； 三運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)

2、該當(dāng)證明廠房、設(shè)備、設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)符合設(shè)計(jì)規(guī)范； 四性能確認(rèn)該當(dāng)證明廠房、設(shè)備、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下可以繼續(xù)符合規(guī)范； 五工藝驗(yàn)證該當(dāng)證明一個(gè)消費(fèi)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)可以繼續(xù)消費(fèi)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。2022/8/214.二、驗(yàn)證定義證明任何操作規(guī)程或方法、消費(fèi)工藝或系統(tǒng)可以到達(dá)預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。新版GMP“指有文件證明的，按照消費(fèi)工藝并在規(guī)定的參數(shù)進(jìn)展操作可以有效的一直如一的消費(fèi)出符合質(zhì)量規(guī)范和質(zhì)量特性的中間體和原料藥 ICH Q72022/8/215.二、工藝驗(yàn)證定義建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能一直如一地消費(fèi)出符合預(yù)期規(guī)范和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品(FDA1987書面化

3、的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和反復(fù)消費(fèi)出符合預(yù)期規(guī)范和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU 2001)規(guī)定的工藝能一直如一地消費(fèi)出符合預(yù)期規(guī)范和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。PIC/S 20012022/8/216.建立文件證明提供高度的保證一個(gè)特定的工藝過程會(huì) 一直如一地消費(fèi)出一種符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量的產(chǎn)品二、工藝驗(yàn)證定義經(jīng)過總體規(guī)劃和實(shí)施方案在消費(fèi)工藝允許的范圍內(nèi)多次取樣并檢驗(yàn)用文件方式同意的產(chǎn)品工藝及產(chǎn)質(zhì)量量規(guī)范2022/8/2172022/8/21.三、工藝驗(yàn)證的目的保證產(chǎn)品平安有效，維護(hù)病人生命及安康符合法律法規(guī)的要求降低質(zhì)量本錢2022/8/218.工藝驗(yàn)證的本錢與收益高額的驗(yàn)證本錢，隱性但宏

4、大的商業(yè)效益員工對(duì)消費(fèi)工藝更好地了解,提高任務(wù)效率減少偏向發(fā)生率，降低返工/退貨的批次，防止召回更高的一次性正確率2022/8/219.2022/8/2110工藝驗(yàn)證文件 = 方案和記錄證據(jù) = 良好的科學(xué)性和擴(kuò)展抽樣一致性 = 由一樣的工藝多次批的消費(fèi)預(yù)先制定的 = 產(chǎn)品的消費(fèi)的了解.2022/8/2111工藝驗(yàn)證不是!一個(gè)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化研討工藝改良方案消費(fèi)才干研討“最壞情況測(cè)試.2022/8/2112Objective ofProcess Validation一致性的證據(jù)一個(gè)經(jīng)證明的，不是探求的工藝.2022/8/2113工藝驗(yàn)證制劑 Vs. APIs驗(yàn)證一切的消費(fèi)步驟，包括清洗，稱重，稱量，混

5、合，總混，填充，包裝和帖簽驗(yàn)證對(duì)API的質(zhì)量和純度有影響的關(guān)鍵工藝步驟制劑 APIs.2022/8/2114關(guān)鍵的定義 “一個(gè)工藝步驟，工藝條件，檢測(cè)要求，或任何其它相關(guān)的參數(shù)或工程，這些必需被控制在預(yù)先設(shè)定的規(guī)范中以確保符合其質(zhì)量規(guī)范。.四、工藝驗(yàn)證十大原那么充分的驗(yàn)證預(yù)備任務(wù)工藝驗(yàn)證并非實(shí)驗(yàn)必需對(duì)驗(yàn)證工藝深化了解確定驗(yàn)證對(duì)象和范圍確定關(guān)鍵工藝參數(shù)2022/8/2115.工藝驗(yàn)證十大原那么確定驗(yàn)證批次確定取樣方案確定測(cè)試工程明確責(zé)任討論2022/8/2116.171充分的預(yù)備任務(wù)有完善的操作規(guī)范；分析方法經(jīng)過驗(yàn)證；關(guān)鍵檢測(cè)儀器經(jīng)過校驗(yàn)；消費(fèi)設(shè)備設(shè)備/公共效力系統(tǒng)經(jīng)過驗(yàn)證；現(xiàn)場(chǎng)有批消費(fèi)記錄操作

6、人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)；完成實(shí)驗(yàn)性任務(wù)2022/8/2117.182工藝驗(yàn)證并非實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的目的在于建立工藝的一致性；驗(yàn)證中的相關(guān)工藝參數(shù)必需進(jìn)展良好的定義；驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)參數(shù)偏向后的處置2022/8/2118.193必需對(duì)驗(yàn)證工藝深化了解對(duì)于工藝的了解直接影響到工藝驗(yàn)證執(zhí)行以下內(nèi)容非常重要整個(gè)工藝分為幾個(gè)階段；每個(gè)階段需求達(dá)成哪些目的；如何對(duì)這些目的進(jìn)展衡量；有哪些要素會(huì)對(duì)過程的結(jié)果呵斥影響。2022/8/2119.204確定驗(yàn)證對(duì)象和范圍確定驗(yàn)證范圍列出一切的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格列出一切的工藝流程列出所涉及的一切消費(fèi)設(shè)備和介質(zhì)明確驗(yàn)證的起點(diǎn)與終點(diǎn)2022/8/2120.214確定驗(yàn)證對(duì)象

7、和范圍工藝驗(yàn)證又是產(chǎn)品驗(yàn)證，不同的產(chǎn)品必需分別進(jìn)展驗(yàn)證。對(duì)于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或灌裝規(guī)格，那么需求根據(jù)列出的表格進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，減少任務(wù)量。明確驗(yàn)證的范圍，待驗(yàn)證工藝能否包括其他工藝?yán)鐑龈煞坩槃┢涔嘌b部件的滅菌工藝2022/8/2121.225確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)：可以影響關(guān)鍵工藝屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝目的：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個(gè)屬性將影響產(chǎn)品的平安，有效。舉例：以一個(gè)特定的配液工藝來說，溶液溫度必需嚴(yán)厲進(jìn)展控制；假設(shè)溫度過高，將能夠?qū)е庐a(chǎn)品的變性降解關(guān)鍵工藝參數(shù) = 溫度關(guān)鍵工藝目的 = 降解產(chǎn)物限制2022/8/2122.235確定關(guān)鍵工藝參數(shù)可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)

8、參數(shù)：進(jìn)展新產(chǎn)品研發(fā)的相關(guān)部門；以往的消費(fèi)加工閱歷；廠房、設(shè)備設(shè)備的相關(guān)數(shù)據(jù)。2022/8/2123.245確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此證明其工藝適用性用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的方法確定惡劣條件，而非簡(jiǎn)單的挑戰(zhàn)一切關(guān)鍵參數(shù)的極限惡劣條件應(yīng)是發(fā)生概率較大的情況，不是百年一遇的情況2022/8/2124.256確定驗(yàn)證批次同一工藝一切種類及規(guī)格必需得到驗(yàn)證驗(yàn)證批量應(yīng)與商業(yè)批一樣或具有代表性通常對(duì)于一個(gè)工藝，至少3批驗(yàn)證批被以為是可接受的2022/8/2125.267確定取樣方案取樣地點(diǎn)取樣方式取樣工具樣品數(shù)目樣品規(guī)格樣品標(biāo)簽樣品儲(chǔ)存2022/8/2126.278確定測(cè)試方案普通是以加強(qiáng)的

9、方式，測(cè)試更密集應(yīng)至少涵蓋未來例行檢測(cè)工程可接受的規(guī)范必需是：明晰明了可操作性強(qiáng)條理清楚相關(guān)性強(qiáng)2022/8/2127.289明確責(zé)任在驗(yàn)證開場(chǎng)時(shí)明確職責(zé)，并文件化誰組織驗(yàn)證誰組織消費(fèi)誰對(duì)樣品進(jìn)展檢測(cè)誰對(duì)結(jié)果進(jìn)展匯報(bào)誰撰寫相關(guān)報(bào)告2022/8/2128.2910討論討論對(duì)于工藝驗(yàn)證的成敗有著直接影響建立一個(gè)跨功能的驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)討論驗(yàn)證方案QA: GMP與檢測(cè)資源方面穩(wěn)定性:能夠需求制定額外的穩(wěn)定性檢測(cè)方案消費(fèi): 資源、時(shí)間表等法規(guī)規(guī)范 : 相關(guān)的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝: 在引進(jìn)新產(chǎn)品新工藝時(shí)尤其重要確保一切相關(guān)人員在制定草案的時(shí)候就參與咨詢討論2022/8/2129.30五、工藝驗(yàn)證與風(fēng)險(xiǎn)管理利用風(fēng)險(xiǎn)識(shí)

10、別，識(shí)別需求驗(yàn)證的工藝，工藝的范圍，其他牽涉的工藝評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和驗(yàn)證的工程驗(yàn)證終了后，評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)確定后續(xù)行動(dòng)方案，以控制風(fēng)險(xiǎn)，減少風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)過驗(yàn)證后的培訓(xùn)分享知的風(fēng)險(xiǎn)2022/8/2130.六、驗(yàn)證的分類前驗(yàn)證 預(yù)驗(yàn)證概念 ：前驗(yàn)證是正式投放前的質(zhì)量活動(dòng)，系指在某工藝正式投入運(yùn)用前必需完成并到達(dá)設(shè)定要求的驗(yàn)證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠消費(fèi)控制及廢品檢查缺乏以確珍重現(xiàn)性及產(chǎn)質(zhì)量量的消費(fèi)工藝或過程。 前驗(yàn)證的意義：前驗(yàn)證的勝利是實(shí)現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向消費(fèi)部門轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個(gè)新種類開發(fā)方案的終點(diǎn)，也是常規(guī)消費(fèi)的起點(diǎn)。 2022/8/2131.同步驗(yàn)證

11、同步驗(yàn)證 概念：同步驗(yàn)證是消費(fèi)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)轉(zhuǎn)的同時(shí)進(jìn)展的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)踐運(yùn)轉(zhuǎn)過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的根據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝到達(dá)設(shè)計(jì)要求的活動(dòng) 采用這種驗(yàn)證方式的先決條件 有完善的取樣方案，即消費(fèi)及工藝的監(jiān)控比較充分 有經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，靈敏度、選擇性、準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性和可靠性等比較好 對(duì)一切驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)拈啔v和把握 2022/8/2132.回想性驗(yàn)證回想性驗(yàn)證 概念：回想性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為根底的旨在證明正式消費(fèi)工藝條件適用性的驗(yàn)證。當(dāng)某一消費(fèi)工藝有較長(zhǎng)的消費(fèi)穩(wěn)定歷史，經(jīng)過監(jiān)控以積累了充分的歷史數(shù)據(jù)，可采用回想性驗(yàn)證的方式 2022/8/2133.回想性驗(yàn)證回想性

12、驗(yàn)證應(yīng)具備必要的條件 普通應(yīng)有10-30批的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量越大，越有助于驗(yàn)證結(jié)果的可靠性 檢驗(yàn)方法應(yīng)可靠，檢驗(yàn)結(jié)果該當(dāng)定量化，以供統(tǒng)計(jì)分析 消費(fèi)記錄符合GMP的要求 工藝條件及工藝變量曾經(jīng)明確，并一直處于控制形狀。如原料規(guī)范，干凈區(qū)的級(jí)別，分析方法，生物控制等 2022/8/2134.再驗(yàn)證再驗(yàn)證 概念：再驗(yàn)證是指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過程、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備或一種物料曾經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證并在運(yùn)用一個(gè)階段以后再進(jìn)展驗(yàn)證，旨在證明已驗(yàn)證形狀沒有發(fā)生漂移而進(jìn)展的再次驗(yàn)證 再驗(yàn)證進(jìn)展的情況 關(guān)鍵設(shè)備大修或改換 批次數(shù)量級(jí)的變卦 趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏向 消費(fèi)作業(yè)有關(guān)的變卦 2022/8/2135.七、驗(yàn)證全過程制定

13、工藝過程公用設(shè)備/附屬設(shè)備確認(rèn)安裝確認(rèn)/操作確認(rèn)結(jié)果性能確認(rèn)(工藝驗(yàn)證)結(jié)果已驗(yàn)證的工藝過程工藝過程制定或修正失敗原因分析失敗失敗經(jīng)過經(jīng)過*但不是每次整個(gè) 過程需求進(jìn)展重 復(fù)，應(yīng)根據(jù)需求 斷定。2022/8/2136.工藝過程的規(guī)范及相關(guān)培訓(xùn)記錄批消費(fèi)記錄/設(shè)備歷史記錄原資料/廢品的質(zhì)量規(guī)范質(zhì)量檢驗(yàn)取樣方案實(shí)驗(yàn)室測(cè)試方法，相關(guān)的方法驗(yàn)證及培 訓(xùn)記錄工藝驗(yàn)證包含的根本文件2022/8/2137.性能確認(rèn)(工藝驗(yàn)證)活動(dòng)流程圖流程工藝流程評(píng)價(jià)工藝參數(shù)評(píng)價(jià)選擇重要工藝參數(shù)驗(yàn)證過程設(shè)計(jì)確定取樣方案校準(zhǔn)儀表及記錄選擇分析方法設(shè)備IQ/OQ確認(rèn)批記錄評(píng)價(jià)取樣方法/分析方法驗(yàn)證SOP/人員培訓(xùn)重要支持系統(tǒng)原

14、資料,包材確認(rèn)要素2022/8/2138.性能確認(rèn)活動(dòng)流程圖初試的驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案確實(shí)認(rèn)確定的驗(yàn)證方案驗(yàn)證明施及報(bào)告2022/8/2139.在驗(yàn)證某一工藝過程和產(chǎn)品制造之前，必需確認(rèn)所用的設(shè)備等都在所要求的工藝參數(shù)范圍之內(nèi)確認(rèn)IQ/OQ曾經(jīng)完成，并符合必要的驗(yàn)證規(guī)范確認(rèn)運(yùn)轉(zhuǎn)范圍最大與最小范圍區(qū)間，能確保進(jìn)展一直如一地操作設(shè)備SOP及預(yù)防維修方案已完成IQ/OQ形狀確實(shí)認(rèn)2022/8/2140.檢查工藝設(shè)備及消費(fèi)過程所附的各種儀表，確保在校驗(yàn)的有效期內(nèi)復(fù)核以前的校驗(yàn)記錄， 確保校驗(yàn)正確計(jì)量器具的校驗(yàn)和記錄2022/8/2141.工藝過程可以正常運(yùn)轉(zhuǎn)搜集工藝過程相關(guān)的一切記錄評(píng)審以下內(nèi)容：工藝過程

15、與操作與要求能否一致一切關(guān)鍵過程的文件記錄關(guān)鍵數(shù)據(jù)如數(shù)量的計(jì)算等對(duì)于關(guān)鍵的工序要有足夠的詳細(xì)闡明以保證工藝過程嚴(yán)厲地重現(xiàn)批消費(fèi)記錄的評(píng)審2022/8/2142.比較典型的批記錄過失：設(shè)定點(diǎn)的單一數(shù)據(jù)原資料的供應(yīng)商及改動(dòng)未經(jīng)過確認(rèn)正確的條件：一切的設(shè)定包括一個(gè)范圍或允許的公差對(duì)于供應(yīng)商及原資料的質(zhì)量規(guī)范必需經(jīng)過驗(yàn)證確認(rèn)批消費(fèi)記錄的評(píng)審2022/8/2143.編制工藝過程操作及設(shè)備規(guī)范操作程序確認(rèn)與消費(fèi)相關(guān)的人員均已得到培訓(xùn)假設(shè)操作設(shè)定包含在規(guī)范程序中，那么必 須嚴(yán)厲執(zhí)行操作程序假設(shè)能夠，用批消費(fèi)記錄和規(guī)范操作程 序共同來確認(rèn)消費(fèi)過程規(guī)范操作程序及培訓(xùn)記錄確實(shí)認(rèn)2022/8/2144.工藝流程復(fù)核

16、與確認(rèn)包括的內(nèi)容:設(shè)備儀表和控制原資料/中間產(chǎn)品批消費(fèi)記錄/設(shè)備歷史記錄規(guī)范操作程序中間產(chǎn)品/廢品的檢驗(yàn)工藝流程圖的復(fù)核與確認(rèn)2022/8/2145.用規(guī)范操作程序和工藝規(guī)程(或批消費(fèi)記錄)構(gòu)成工藝流程圖流程圖從第一個(gè)工序開場(chǎng),包括以下內(nèi)容:工藝過程中每一個(gè)工序所運(yùn)用的主要設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍進(jìn)入下一工序的條件工藝過程中每一步工序物料的投入與產(chǎn)出工藝過程中每一工序均進(jìn)展質(zhì)量控制工藝流程圖的復(fù)核與確認(rèn)2022/8/2146.確定一切關(guān)鍵中間產(chǎn)品和廢品的質(zhì)量規(guī)范確定在整個(gè)過程過程及最終產(chǎn)品取樣要求和檢驗(yàn)方法采用此確認(rèn)可以使得關(guān)鍵產(chǎn)品在工藝過程中的嚴(yán)厲管理和放行重要的工藝過程質(zhì)量規(guī)范可采用比對(duì)的

17、方法工藝目的的確實(shí)認(rèn)2022/8/2147.運(yùn)用已復(fù)核的工藝規(guī)程(或批消費(fèi)記錄),保證一切的設(shè)定點(diǎn)與在流程內(nèi)的各種工藝參數(shù),確定關(guān)鍵的工藝參數(shù)在每一個(gè)數(shù)值后確定變量能否符合:受控制的可改動(dòng)的可察看的選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)2022/8/2148.受控制的變量規(guī)定了工藝參數(shù)設(shè)定值及其范圍,在該范圍內(nèi)允許進(jìn)展調(diào)整, 維持工藝運(yùn)轉(zhuǎn)可變的工藝參數(shù)對(duì)工藝過程有潛在影響,對(duì)廢品特性有潛在影響的變量, 在低值, 正常值及高值處進(jìn)展測(cè)試,以證明在各設(shè)定點(diǎn)都能勝利地消費(fèi)出符合要求的產(chǎn)品可察看的 這類參數(shù)是少數(shù), 在消費(fèi)過程中可察看到,可以記錄,可以進(jìn)展評(píng)價(jià)如PH,普通不因工藝參數(shù)的變化而變化,而因物料的變化而改動(dòng).在

18、最終產(chǎn)品構(gòu)成之前,可以檢查PH值,確認(rèn)能否在正常范圍選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)2022/8/2149.重要支持系統(tǒng)工廠每天運(yùn)轉(zhuǎn)的公用系統(tǒng)HVAC水系統(tǒng)蒸汽緊縮空氣氮?dú)馀潘到y(tǒng)四個(gè)階段：用戶需求設(shè)計(jì)DQIQ/OQ監(jiān)測(cè)控制2022/8/2150.原資料及包裝資料所運(yùn)用的原資料及包裝資料必需符合其質(zhì)量規(guī)范原資料及包裝資料改動(dòng)供戶,能夠會(huì)影響驗(yàn)證結(jié)果當(dāng)同一供戶的主要消費(fèi)工藝、設(shè)備、條件等發(fā)生改動(dòng)，也能夠會(huì)影響驗(yàn)證結(jié)果2022/8/2151.應(yīng)在驗(yàn)證方案中闡明在工藝過程中的取樣及廢品取樣數(shù)量和種類為了保證每一個(gè)工藝過程參數(shù)均有對(duì)應(yīng)的樣品來進(jìn)展測(cè)試以確定適用性,在驗(yàn)證方案中確定取樣方案是非常重要的驗(yàn)證的取樣往往超

19、越常規(guī)取樣方案,如數(shù)量、頻次等確定取樣方案2022/8/2152.對(duì)于每一個(gè)樣品，要確保有測(cè)試該樣品 適宜的分析方法不僅限于廢品的檢驗(yàn)方法,還應(yīng)包括中間體以及過程檢驗(yàn)的方法每種檢驗(yàn)方法應(yīng)在驗(yàn)證方案中進(jìn)展明確規(guī)定選擇檢驗(yàn)方法2022/8/2153.取樣方法和檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證必需在工藝驗(yàn)證明施前執(zhí)行確認(rèn)分析方法驗(yàn)證文件，確保所選擇的 分析方法均有文件化的驗(yàn)證報(bào)告要保證檢驗(yàn)人員經(jīng)過培訓(xùn)并經(jīng)過資歷確認(rèn)取樣方法和檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證2022/8/2154.在設(shè)計(jì)審定中留意以下幾項(xiàng)潛在影響:多批消費(fèi)的緊湊性班次改動(dòng)/操作人員改動(dòng)工具/設(shè)備的改動(dòng)原資料改動(dòng)工藝過程中環(huán)境的改動(dòng)驗(yàn)證過程的設(shè)計(jì)2022/8/2155.這

20、些外部的影響對(duì)能否消費(fèi)出一直如一的產(chǎn)品依然是很重要的經(jīng)過測(cè)試確認(rèn)這些要素對(duì)工藝過程是適宜的工藝參數(shù)極值與外部要素有不同的組合從組合中選擇重要的對(duì)工藝過程有影響的要素驗(yàn)證過程的設(shè)計(jì)2022/8/2156.工藝驗(yàn)證批次要求工藝驗(yàn)證應(yīng)至少延續(xù)進(jìn)展三批，三批驗(yàn)證的工藝流程及工藝參數(shù)應(yīng)確保一致，以證明工藝驗(yàn)證過程的重現(xiàn)性。如在驗(yàn)證過程中發(fā)現(xiàn)由于工藝過程的問題而導(dǎo)致出現(xiàn)偏離可接受規(guī)范的景象時(shí)，應(yīng)及時(shí)修正工藝并重新實(shí)施三批驗(yàn)證。2022/8/2157.工藝概述工藝流程圖包括主要工藝步驟每步驟所運(yùn)用的主要設(shè)備主要原輔料供戶批量驗(yàn)證目的工藝驗(yàn)證方案內(nèi)容2022/8/2158.工藝驗(yàn)證方案驗(yàn)證內(nèi)容按關(guān)鍵工藝步驟每

21、一步驟的稱號(hào)、關(guān)鍵參數(shù)及驗(yàn)證目的取樣方案取樣點(diǎn)/取樣量/取樣器檢驗(yàn)方法可接受規(guī)范相關(guān)附件2022/8/2159.驗(yàn)證過程描畫驗(yàn)證時(shí)間、產(chǎn)品、批號(hào)等能否按驗(yàn)證草案執(zhí)行，有無變卦驗(yàn)證結(jié)果每步驟的檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析與可接受規(guī)范比較偏向分析與處理方法驗(yàn)證結(jié)論工藝驗(yàn)證報(bào)告2022/8/2160.工藝變卦控制與再驗(yàn)證當(dāng)出現(xiàn)以下變化時(shí)，應(yīng)對(duì)變卦進(jìn)展評(píng)價(jià)，必要時(shí)實(shí)施再驗(yàn)證工藝流程及參數(shù)改動(dòng)處方改動(dòng)設(shè)備改動(dòng)質(zhì)量規(guī)范改動(dòng)原輔料改動(dòng)或供戶改動(dòng)內(nèi)包裝資料改動(dòng)2022/8/2161.工藝變卦控制與再驗(yàn)證當(dāng)未出現(xiàn)以上變化時(shí)，應(yīng)定期根據(jù)以下數(shù)據(jù)對(duì)現(xiàn)行的工藝進(jìn)展評(píng)價(jià)以確認(rèn)能否需求實(shí)施再驗(yàn)證。一切檢驗(yàn)及過程控制數(shù)據(jù)包括

22、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)一切工藝偏向匯總變卦記錄客戶贊揚(yáng)/質(zhì)量退貨匯總2022/8/2162.工藝驗(yàn)證中那些步驟需求重點(diǎn)調(diào)查？2022/8/2163.重點(diǎn)調(diào)查步驟舉例：固體制劑的重要步驟片劑 膠囊劑粘合液制備 預(yù)混 制粒與枯燥 總混 整粒 灌裝總混 包裝壓片包衣包裝2022/8/2164.重點(diǎn)調(diào)查步驟舉例：非固體制劑分散過程: 在液體/半固體中活性物料關(guān)鍵輔料溶解過程: 在液體活性物料防腐劑抗氧劑非活性成份2022/8/2165.重點(diǎn)調(diào)查步驟舉例：非固體制劑轉(zhuǎn)移與混合: 液體-液體過濾轉(zhuǎn)移與混合沉淀: 轉(zhuǎn)移與混合最終導(dǎo)致沉淀疏水性藥物轉(zhuǎn)移溶化與混合2022/8/2166.重點(diǎn)調(diào)查步驟舉例：非固體制劑溫度/P

23、H/粘度/體積調(diào)整粘度調(diào)理與混合PH調(diào)理與混合最終產(chǎn)量(體積)2022/8/2167.無菌轉(zhuǎn)移無菌轉(zhuǎn)移的原那么要求無菌轉(zhuǎn)移的方式無菌轉(zhuǎn)移的驗(yàn)證2022/8/2168.無菌轉(zhuǎn)移無菌要求消費(fèi)的原那么：無菌藥品的消費(fèi)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，該當(dāng)最大限制降低微生物、各種微粒和熱原的污染。消費(fèi)人員的技藝、所接受的培訓(xùn)及其任務(wù)態(tài)度是到達(dá)上述目的的關(guān)鍵要素，無菌藥品的消費(fèi)必需嚴(yán)厲按照精心設(shè)計(jì)并閱歷證的方法及規(guī)程進(jìn)展，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何方式的最終處置或廢品檢驗(yàn)包括無菌檢查。2022/8/2169.無菌消費(fèi)的操作環(huán)境非最終滅菌產(chǎn)品的無菌消費(fèi)操作例如B級(jí)背景下 的A級(jí) -處于未完全密封(1)形狀下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品 灌裝或灌封、 分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法