流行病學課件：第17章 藥物流行病學

1、藥物流行病學Pharmacoepidemiology 2 藥物不良反應(yīng)（ADR）的危害性上世紀國外曾發(fā)生16起重大藥害事件，累計死亡2萬余人，傷殘萬余人。美國近期meta分析表明，住院患者中6.7%發(fā)生嚴重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國每年有220萬住院病人發(fā)生嚴重ADR，10.6萬人因此死亡，居住院病人死因的46位。我國約有5000萬8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，其致聾原因6080與使用過氨基甙類抗生素有關(guān)。34(1) 震驚世界的“反應(yīng)停事件”60年代初期，德國，加拿大，日本，歐洲，澳洲南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即反應(yīng)停治療妊娠嘔吐造

2、成畸形嬰兒，全部長骨缺損，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例。反應(yīng)停海豹樣畸形56(2)上世紀30年代美國磺胺酏（yi)劑引起腎功能衰竭致107人死亡。 1937年美國田納西Massengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制備磺胺酏劑，服藥后致107例死亡，尸檢表明腎臟嚴重損害，死于尿毒癥，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。7(3) 60年代末，日本的氯碘羥喹（Clioquinol）致11000多人亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON）。 早在1933年，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴藥上市，后又發(fā)現(xiàn)本品可治療與

3、預(yù)防旅行者腹瀉。60年代末70年代初出現(xiàn)許多亞急性脊髓視神經(jīng)病，嚴重者失明。1967年日政府成立專門委員會（藥理學，神經(jīng)藥理學，神經(jīng)病學，流行病學，統(tǒng)計學等專家64人）進行流行病等調(diào)查，弄清氯碘羥喹與SMON因果關(guān)系。前后11000人受害、死亡數(shù)百人，最后制藥企業(yè)賠償1195億日元。8(4) 50年代初孕激素（黃體酮、安宮黃體酮）與女嬰外生殖器男性化藥害。 1950年美霍普金斯大學醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰、女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人。直到青春期時女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎有關(guān)。9(

4、5) 70年代80年代溫州市用四咪唑（Tetramizole）引發(fā)遲發(fā)性腦病 此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎”數(shù)百例，全國其他11個省市也報告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎”300多例，經(jīng)調(diào)查引起遲發(fā)性腦炎發(fā)病率（4.58/百萬）雖不算高，但可致殘致死，1982年國家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎”發(fā)病率急劇下降。10(6)氨基甙類抗生素 致 耳聾 上個世紀90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人。藥物致耳聾占60，約100萬人并每年以24萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大霉素，卡那霉素等）占80。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素B，

5、阿斯匹林等均可發(fā)生耳毒性。 藥物流行病學正是在與藥害斗爭的過程中發(fā)展起來的一門應(yīng)用學科。11 藥物流行病學是近些年來由臨床藥理學與流行病學兩個學科相互滲透、延伸而發(fā)展起來的新的醫(yī)學研究領(lǐng)域，也是流行病學的一個新分支。它是應(yīng)用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用科學。 12第一節(jié) 概述藥品相關(guān)知識介紹藥品與藥物 藥品：用于預(yù)防、治療、診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。藥物：所有具有治療功效的物質(zhì)。 藥品強調(diào)其商品屬性，是經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理部門審批，允許其上市生產(chǎn)、銷售的藥物，不包括正在上市前臨床試驗中的藥物。 14藥品不良反應(yīng)與藥品不良

6、事件 不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)?？煞譃锳、B、C型反應(yīng)。不良事件(adverse drug events，ADE)：指在藥物治療過程中出現(xiàn)的不利的臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關(guān)系。 藥品相關(guān)知識介紹15廣義的藥源性損害：藥物引起的任何不良情況，既包含正常用量、正常用法下出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，也包含不合理用藥導(dǎo)致的一些嚴重癥狀或疾病。ADR既非藥物質(zhì)量問題，也不是用藥錯誤。 藥品相關(guān)知識介紹16ADR的分類A型不良反應(yīng)： 由藥物的藥理作用增強所致，與劑量有關(guān)。特點：可以預(yù)測、發(fā)生率高、死亡率

7、低。過度作用、首劑效應(yīng)、副作用、毒性反應(yīng)、撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、依賴性。 17B型不良反應(yīng)與正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng)。特點：難于預(yù)測，用常規(guī)毒理學篩選難于發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，死亡率高。特應(yīng)性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、致癌、致畸。18C型不良反應(yīng)這類不良反應(yīng)一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期長，沒有明確的時間關(guān)系。由于藥物作用使人體免疫能力和綜合抗病能力降低，使人類原有疾病的患病率增加，或者藥物引起癌癥、畸胎、染色體畸變等。C型不良反應(yīng)的發(fā)病機理有些與癌癥、畸胎的發(fā)病機理有關(guān)，有些尚在深入探討中。 19藥物流行病學的產(chǎn)生和發(fā)展 臨床藥理學及治療個體化的需要 從無對照的個案報告到有對照的流行病學研究 反

8、應(yīng)停事件 1970年，WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的成立 1989年和1995年國際和我國藥物流行病學學會的成立20藥物流行病學的定義應(yīng)用流行病學的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)(療效和不良反應(yīng))及其利用。(Porta & Hartzema，1987)研究人群中與藥物有關(guān)的事件的分布及其決定因素，以進行有效的藥物治療。 (Last 1988)應(yīng)用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用科學。（中國，1995）21藥物流行病學的研究內(nèi)容 藥物安全性評價 ADE/ADR發(fā)生率和相關(guān)風險因素調(diào)查 數(shù)據(jù)庫挖掘和安全信號檢出藥物有效性評價 療效比較研究(CER)藥物利用研究藥物

9、的上市、銷售、處方及使用情況強調(diào)其產(chǎn)生的醫(yī)療、社會和經(jīng)濟效果 藥物經(jīng)濟學評價成本-效益分析、成本-效果分析、成本-效用分析最小成本分析 22藥物流行病學的意義（1）提高上市前臨床試驗的質(zhì)量主要用于上市后研究 1.補充上市前研究中未獲得的信息 2.獲得上市前研究不可能得到的新信息231.補充上市前研究中未獲得的信息 (1)確定ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率(2)了解藥物對特殊的人群組的作用(3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響(4)比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物2. 獲得上市前研究不可能得到的新信息 (1)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，并用流行病學的方法加以驗證(2)了解人群中藥物利用的情況(3)衛(wèi)生經(jīng)濟學評

10、價藥物流行病學的意義（2）24第二節(jié) 藥物流行病學的資料來源及收集常規(guī)資料 生命統(tǒng)計資料 人口資料 死亡資料疾病資料有關(guān)機構(gòu)收集的資料 藥廠及藥商擁有的資料醫(yī)院的資料25藥物流行病學的資料來源及收集電子數(shù)據(jù)庫資料藥品不良反應(yīng)自發(fā)報告數(shù)據(jù)庫處方事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫大型的管理型醫(yī)療保險、救濟、保健數(shù)據(jù)庫電子醫(yī)療病例數(shù)據(jù)庫 專題資料問卷調(diào)查實驗室檢查文獻資料 系統(tǒng)綜述和meta分析 26第三節(jié) 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒自愿報告系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS） 重點醫(yī)院監(jiān)測（intensive hospital monitoring） 重點藥物監(jiān)測（intensiv

11、e medicines monitoring） 速報制度（expedited reporting） 國際上常用的監(jiān)測方法 28我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測 圖17-1 ADR監(jiān)測機構(gòu)及監(jiān)測網(wǎng)示意圖 藥物警戒定義：發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其他與藥物相關(guān)問題的科學活動。范疇：藥物不良反應(yīng)監(jiān)測、上市后藥品的在評價、藥物不良反應(yīng)的預(yù)警、臨床前研制階段、臨床試驗階段。 30數(shù)據(jù)庫挖掘和藥品不良反應(yīng)信號的探索與分析 數(shù)據(jù)庫挖掘 在醫(yī)藥衛(wèi)生相關(guān)的數(shù)據(jù)庫中，應(yīng)用一些傳統(tǒng)的流行病學和統(tǒng)計學知識，描述、分析在一定時間內(nèi)，用藥人群中可疑藥物使用和不良事件發(fā)生的情況，進而探索兩者之間可能存在的關(guān)聯(lián)。藥品不良反應(yīng)信

12、號：只從發(fā)展的趨勢看，有可能發(fā)展為藥品不良反應(yīng)的不良事件，是在以往發(fā)生過的藥品不良反應(yīng)事件報告基礎(chǔ)上產(chǎn)生的，用來揭示可疑藥物使用和可疑不良反應(yīng)發(fā)生可能存在的某種因果關(guān)系。 31數(shù)據(jù)庫挖掘和藥品不良反應(yīng)信號的探索與分析 不良反應(yīng)信號檢測 比值失衡測量法（measures of disproportionality） 可通過上述表格計算：報告比值比（ROR）、比例報告比值比（PRR）、信息分數(shù)、相對比值比如果測量的比值非常大，大到一定的程度（失衡）時，那么可疑藥物和可疑不良反應(yīng)之間很可能存在某種聯(lián)系 。表17-3 比值失衡測量法的四格表可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物CD第四節(jié) 藥物流

13、行病學的研究方法分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究病例報告病例系列生態(tài)學研究橫斷面研究病例對照研究隊列研究實驗研究隨機對照試驗非隨機對照試驗meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評論指南決策分析經(jīng)濟學分析用于產(chǎn)生假設(shè)用于檢驗假設(shè)圖17-2常用的研究方法（按設(shè)計類型分類） 藥物流行病學研究方法 34一 描述性研究分類病例報告生態(tài)學研究縱向研究（ADR監(jiān)測）橫斷面研究35病例報告藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。特點：病例報告沒有對照組，不能進行因果關(guān)系的確定。一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導(dǎo)致偏性結(jié)論。對藥物與ADR或DID（藥源性

14、疾?。┑穆?lián)系，在個體水平很難探測，因此在這方面病例報告的作用較小。36生態(tài)學研究原理描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。 3738反應(yīng)停銷售量（占銷售總量的比例）510152019581959196019611962年 50100150短肢畸形例數(shù)西德反應(yīng)停銷售總量（虛線）與短肢畸形例數(shù)（實線）的時間分布生態(tài)學趨勢研究研究實例:驅(qū)蟲藥與腦炎的因果關(guān)系 19761988年溫州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的379例“散發(fā)性腦炎”病例的發(fā)生與溫州市咪唑類驅(qū)

15、蟲藥年銷售之間有明顯的聯(lián)系。19761982年四咪唑（TMS）的銷售量越大，“散發(fā)性腦炎”病例數(shù)越多。1976年TMS上市不久，年銷售量15kg，當年病例數(shù)11例；次年銷售量增至52.5kg，病例數(shù)增至40例；隨后幾年，兩者幾乎呈“并行”關(guān)系，呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.994, P0.01）。39研究實例:驅(qū)蟲藥與腦炎的因果關(guān)系 40研究實例:驅(qū)蟲藥與腦炎的因果關(guān)系1982年下半年，衛(wèi)生部發(fā)文淘汰包括TMS在內(nèi)的127種藥品，1983年病例數(shù)即由1982年的37例降為11例，1984年僅8例。病例數(shù)下降的時間比藥品淘汰時間延遲的原因，作者推測可能與基層單位及民間江湖游醫(yī)仍在應(yīng)用TMS有關(guān)。1985

16、年“散發(fā)性腦炎”病例數(shù)有所回升，則可能與左旋咪唑（LMS）上市及大量應(yīng)用有關(guān)。LMS與TMS的化學結(jié)構(gòu)、藥理作用相似，用法用量相同，基于上述分析得出結(jié)論，TMS在溫州市的應(yīng)用與淘汰是造成該市“散發(fā)性腦炎”發(fā)病數(shù)驟升與驟降的直接原因。1983年和1984年“散發(fā)性腦炎”病例數(shù)減少是TMS被淘汰帶來的干預(yù)作用。LMS取代TMS上市，又使“散發(fā)性腦炎”發(fā)病數(shù)回升。因此，咪唑類藥物的應(yīng)用與散發(fā)性腦炎的發(fā)病存在因果關(guān)系的可能性很大。41橫斷面研究研究在特定時間與特定范圍人群中的藥物與相關(guān)事件的關(guān)系。研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查。藥物利用研究中的應(yīng)用：了

17、解某人群藥物使用的特點，如二周用藥調(diào)查；研究醫(yī)生處方習慣的藥物利用回顧研究等。4243二 分析性研究分類：病例對照研究隊列研究44病例對照研究(1)原理研究ADR時，將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小。45反應(yīng)停與短肢畸形的病例對照研究服用反應(yīng)停 病例組母親 對照組母親 有 12（a） 2（b） 無 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=13.946口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）關(guān)系的病例對照研究結(jié)果病例(MI)對照 合計 服OC 39 24 63 未服OC 114 154 268

18、 合計 153 178 331 OR=2.20 ORMH=2.79 47母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌48病例對照研究（2）-病例病例的定義對患病部位、病理類型、診斷標準等有統(tǒng)一、明確的規(guī)定對病人的外部特征，如年齡、性別、職業(yè)、居住地等有明確限定病例的選擇現(xiàn)患病例對ADR研究可能更適用。隨著ADR監(jiān)測系統(tǒng)的完善，新發(fā)病例作為研究對象才能實現(xiàn)病例的來源醫(yī)院、門診的病案、出院記錄中獲得病例。疾病監(jiān)測資料或普查抽查的人群資料中獲得。49病例對照研究（3）對照對照選擇是研究成敗的關(guān)鍵：對照指不患有所研究的疾病，而且其它條件盡可能與病例組相同的人群。ADR研究中對照不應(yīng)當有可能使用某種懷疑的藥物的疾

19、病。如研究水楊酸制劑和Reye綜合癥的關(guān)系，應(yīng)當排除那些因類風濕性關(guān)節(jié)炎或其它風濕性疾病而入院的兒童。50隊列研究原理 追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。51氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察研究對象 研究現(xiàn)場 選擇8家北京市藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測信息服務(wù)網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院病例來源 2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無關(guān)的原因死亡或提前出院的病人52研究的內(nèi)容 不良反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素 合理性用藥 經(jīng)濟學評價研究方法采用多中心、前瞻性的調(diào)查

20、，與定性調(diào)查相結(jié)合資料收集與評價研究的質(zhì)量控制53主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）54主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）55ADR的處理與轉(zhuǎn)歸兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無顯著性（P0.05）。兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P0.05）。56ADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類數(shù)。影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：57用藥合理性評價58ADR的經(jīng)濟學評價處理ADR的直接成本測算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較59

21、從衛(wèi)生經(jīng)濟學上講，由于藥品價格較高和臨床不合理用藥， 致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組 減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經(jīng)濟負擔 實行藥品統(tǒng)一招標可以在一定程度上降低藥品價格，從而 減輕患者和社會的經(jīng)濟負擔60三 實驗性研究定義用途主要類型61實驗性研究1. 用途 (1)新藥、新療法或新制劑的效果評價 (2)預(yù)防措施效果的評價 (3)驗證各類病因假說，進行因果探討 (4)醫(yī)療保健措施的評價2.主要類型臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預(yù)試驗62臨床試驗的特點以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進行多稱為治療性試驗應(yīng)盡可能用盲法隨機分配治療措施分配的治療不依從，應(yīng)當測量其程度與原因如果研究的疾病沒

22、有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較63臨床試驗的分類上市前臨床試驗I期：通過耐受性試驗與藥代動力學研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、分布和排泄的規(guī)律。通常在20-80個志愿者身上進行II期：在一小部分特定病例中，有對照的情況下進行,進一步確定此藥的安全性與有效性;通常不超過200人III期：在例數(shù)較多的病例中進行，由臨床醫(yī)生主持,隨機化;目的在于評價藥物的安全性、有效性及最佳劑量。一般需要幾百或幾千人上市后臨床試驗 IV期(上市后監(jiān)測)：進一步觀察療效，監(jiān)測副作用64藥物流行學研究設(shè)計原則一 明確定義藥物暴露所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程給予明確的規(guī)定應(yīng)當盡量使

23、用客觀和定量的指標加以描述出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度66二 明確定義異常結(jié)局疾病發(fā)生的時間明確定義研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例考慮疾病的嚴重程度67三 注意控制混雜因素 藥物暴露與不良反應(yīng)之間的關(guān)系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時甚至歪曲了真實的關(guān)系，因此藥物流行病學調(diào)查研究中必須對這類混雜因素進行分析和控制。68四 正確使用統(tǒng)計分析方法各種統(tǒng)計分析方法對數(shù)據(jù)均有一定的要求，如果選用的統(tǒng)計方法不恰當或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確，可能得出錯誤的結(jié)論。69五 謹慎地解說研究結(jié)果觀察性研究中不可避免地存在一些偏性，這些研究中發(fā)現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)或有益作用必須遵循病因推斷的原則合理地解說，以免引起公眾不必要的混亂。如2000年10月發(fā)生的PPA事件7