齊魯醫(yī)學(xué)抗血管新生研究進(jìn)展

1、精品醫(yī)學(xué)文檔 精品醫(yī)學(xué)文檔 精品醫(yī)學(xué)文檔 張清媛教授：抗腫瘤血管生成治療研究進(jìn)展上世紀(jì)七十年代，F(xiàn)olkman 在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志中首次提出了腫瘤生長(zhǎng)依賴于新血管生成的理論假說，隨著 8 年后毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的建立，11 年后第一個(gè)血管生成抑制劑的發(fā)現(xiàn)，13 年后第一個(gè)血管生成活性蛋白的純化等，這一觀點(diǎn)為越來越多的證據(jù)所支持，并逐漸使這一領(lǐng)域成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無血管的緩慢生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒艿目焖僭鲋畴A段，血管生成使腫瘤能夠獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是促成上述轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如果沒有血管生成，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)不會(huì)超過 12 mm3。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失

2、敗的主要原因，而在腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的多步驟過程中，血管生成均發(fā)揮著重要作用。與傳統(tǒng)的抗癌治療相比，抗血管生成治療具有許多優(yōu)點(diǎn)：(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮細(xì)胞常處于不分裂狀態(tài)，只有在妊娠、月經(jīng)周期、炎癥、外傷和腫瘤等特殊情況，血管形成才被啟動(dòng)，因此，抗血管生成治療對(duì)正常內(nèi)皮細(xì)胞影響不大，具有良好的特異性；(2)血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露在血液中，藥物能夠直接發(fā)揮作用，無需滲透 Endostatin，所用藥物劑量小、療效高；(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥；(4)作用具有放大效應(yīng)，因?yàn)橐粋€(gè)內(nèi)皮細(xì)胞支持 50100個(gè)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，在過去的 30 多年中，人們一直在努力尋找合

3、適的靶點(diǎn)以阻斷和破壞腫瘤血管生成，研制有效的抗腫瘤血管生成藥物，近年來取得了許多令人鼓舞的成績(jī)。一、腫瘤血管生成的機(jī)理Folkman 曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的存在血管生成開關(guān)機(jī)制，揭示了腫瘤微血管形成的分子機(jī)制。在腫瘤生長(zhǎng)的最初階段，并不是所有的實(shí)體瘤都具備血管生成表型，但隨著腫瘤細(xì)胞不斷分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突變并具備了血管生成表型的腫瘤細(xì)胞逐漸增殖形成優(yōu)勢(shì)，它們通過多個(gè)途徑誘導(dǎo)周圍組織新生血管形成。這些途徑可分為以下幾種：(1)腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，可使腫瘤細(xì)胞獲得血管生成表型，誘導(dǎo)局部新血管形成；(2)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的各種趨化因子使單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織

4、內(nèi)，它們釋放的促新生血管生長(zhǎng)因子和多種蛋白酶有助于新生血管形成；(3)腫瘤生長(zhǎng)到一定程度其內(nèi)部處于明顯低氧狀態(tài)，低氧可使腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)明顯增加，并以旁分泌的方式誘導(dǎo)新生血管生成；(4)內(nèi)皮細(xì)胞通過自分泌途徑加速新生血管的形成。腫瘤血管生成過程中涉及到血管生成因子與血管生成抑制因子之間的調(diào)節(jié)失衡。這一過程不僅涉及促血管生成因子分泌增加，而且內(nèi)源性血管生成抑制因子產(chǎn)生相應(yīng)減少。目前已分離和純化了 20 多種血管生成因子和 10 多種血管生成抑制因子。血管生成因子主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF，bFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TG

5、F)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)、胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)、白介素-8、腫瘤壞死因子 (TNF)等。內(nèi)源性血管生成抑制因子主要包括血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、血小板因子 4(PF4)、干擾素 (IFN-)、白介素-10(IL-10)、可溶性 VEGF 受體(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受體(sTie-2)等。VEGF 是一種有生物學(xué)效應(yīng)的血管源性肽，它能夠調(diào)整造血干細(xì)胞的發(fā)育、細(xì)胞外基質(zhì)的改型和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。VEGF 有

6、 3 個(gè)高親合性的酪氨酸激酶受體(RTKs)，分別為 VEGFR-1/Flt-1 、VEGFR-2/KDR/Flk-1 和 VEGFR3/Flt-4。KDR 是血管形成的主要調(diào)控分子，具有明顯的化學(xué)趨化和促分裂作用，與血管島、血管形成和造血有關(guān)； F1t-l 主要在內(nèi)皮細(xì)胞排列形成管腔時(shí)發(fā)揮作用，因這兩種受體主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上，雖然極少數(shù)造血細(xì)胞、單核細(xì)胞也少量表達(dá)，但只有內(nèi)皮細(xì)胞對(duì) VEGF 有應(yīng)答反應(yīng)，故 VEGF 是一個(gè)特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。VEGF 及其受體通過旁分泌途徑聯(lián)合調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞分化及血管形成。VEGF 家族目前主要包括 VEGF(VEGF-A)、胎盤生長(zhǎng)因子、V

7、EGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGF-E，其中 VEGF 是誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生長(zhǎng)因子。VEGF 是抗腫瘤血管形成治療和抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療較為理想的靶點(diǎn)，抑制 VEGF 介導(dǎo)的血管生成的方法包括：針對(duì)VEGF 或其受體(VEGFRs) 的抗體、可溶性受體，VEGFRs 酪氨酸激酶的小分子抑制劑以及利用 VEGF 的突變異二聚體封閉其受體結(jié)合位點(diǎn)等。FGF 是一種細(xì)胞絲裂原促血管生長(zhǎng)因子，在許多腫瘤中起著重要的作用。它包括酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 aFGF 和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 bFGF。bFGF 在血管生成中的作用尤其突出，bFGF 是血管內(nèi)皮細(xì)胞中很強(qiáng)的

8、促分裂因子和趨化因子，以旁分泌及自分泌的形式產(chǎn)生，通過和不同的內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合激活其血管原性，bFGF 還可通過激活 PI3K/Akt 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)血管形成。bFGF 也可以趨化血管內(nèi)膜的多種細(xì)胞，并誘導(dǎo)這些細(xì)胞表達(dá)蛋白水解酶、膠原酶等，這些酶具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的能力，誘導(dǎo)血管生成。血管生成抑制因子研究較多的是 Endostatin，Endostatin 是 XV 型膠原的梭基末端片段，是一種特異的血管生成抑制因子。Endostatin 能作用于 VEGF 的受體 KDR/Flk-1，阻止 VEGF 與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，直接阻斷 VEGF。

9、除了直接作用外，它還可以與 bFGF 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，下調(diào) VEGF mRNA 和蛋白表達(dá)，阻斷VEGF 受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制 VEGF 介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。上述血管生成調(diào)節(jié)因子是腫瘤血管治療的重要靶分子，我們可以通過阻斷血管生成促進(jìn)因子的作用途徑或增強(qiáng)血管生成抑制因子的活性來達(dá)到治療腫瘤的目的。二、抗血管生成藥物的研究策略以血管生成的各個(gè)環(huán)節(jié)及其發(fā)生過程中的生化改變?yōu)榘悬c(diǎn)，研制血管生成抑制劑，控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，將成為腫瘤防治的一個(gè)重要途徑?？傮w來說，血管生成抑制劑的研究主要有以下幾種策略；(1)阻斷血管生成因子的合成和釋放，或拮抗其作用，如 VEGF 單抗 Avastin、Endo

10、statin、IFN-2a、SU5416 等；(2)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞降解周圍基質(zhì)的能力，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑， Marimastat、AG3340、Neovastat等；(3)直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的功能，如 Thalidomide、TNP-470、Squalamine 等；(4)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整和素的作用，如 Vitaxin、EMD121974 等。另外，還有一些非特異性作用機(jī)制的血管生成抑制劑，如 CLA、IL-12、IM862 等。目前應(yīng)用于臨床的藥物主要有貝伐單抗、恩度和反應(yīng)停等?，F(xiàn)期進(jìn)入臨床的一些分子靶向藥物，如多靶點(diǎn)酶抑制劑索拉非尼、蘇尼替尼和范得他尼，以及酪氨酸激酶抑制劑吉

11、非替尼和埃羅替尼，也可阻斷血管生成相關(guān)的信號(hào)途徑，發(fā)揮抑制腫瘤新生血管的作用。三、靶向腫瘤血管生成藥物的治療研究(一) 單克隆抗體1.貝伐單抗(Avastin，阿瓦斯汀)羅氏公司研發(fā)的貝伐單抗(Avastin)是一種抗 VEGF 的人源化抗體( IgG1)， 93%的人源結(jié)構(gòu)域和 7%由的鼠源結(jié)合區(qū)域組成，是全世界第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體藥物，2004 年 2 月得到美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)。Avastin 聯(lián)合 5- 氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療用于一線治療晚期結(jié)直腸癌患者，明顯延長(zhǎng)患者生存期。2005 年美國(guó) ASCO 評(píng)出貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效

12、作為當(dāng)年十一個(gè)重要成果之二。2006 年 ASCO 會(huì)議報(bào)道的 TREE 臨床試驗(yàn)顯示合理的使用化療和靶向治療可以使晚期大腸癌患者的中位生存期超過 2 年( FOLFOX +貝伐單抗組的中位生存期為 26 個(gè)月，CapeOx +貝伐單抗組的中位生存期為 27 個(gè)月)，其結(jié)果進(jìn)一步確立了貝伐單抗在晚期大腸癌一線治療中的地位。2007 年 ASCO 會(huì)議報(bào)道 IFL 方案(伊立體康、 - 氟尿嘧啶和亞葉酸)加 Avastin IV 期大規(guī)模 AVIRI5臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌中位存活期和無進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)。Avastin 除了與化療藥物聯(lián)用外，2007年 ASCO 會(huì)議 Souglakos

13、報(bào)道 Avastin 聯(lián)合靶向 EGFR 的單克隆抗體 Cetuximab (西妥昔單抗)可以安全有效地治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Avastin 在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腎癌等方面的治療作用也引起了人們的關(guān)注，Johnson 等人進(jìn)行了一項(xiàng) II 期隨機(jī)臨床研究, 15mg/kg 的 Avastin 聯(lián)合卡鉑或紫杉醇治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌，可延長(zhǎng)患者出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間(7.4 個(gè)月 vs 4.2 個(gè)月)及輕微延長(zhǎng)生存期(17.7 個(gè)月 vs 14.9 個(gè)月)。2007 年 ASCO 會(huì)議上 Link等人報(bào)道使用 Avastin 聯(lián)合紫杉醇白蛋白復(fù)合物治療 40 例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，20

14、 例病情得到緩解，另有 7 例病情平均穩(wěn)定期為 213 天。(二) 化學(xué)抑制劑1.內(nèi)皮抑素(endostar，恩度)1997 年，Reilly 等從小鼠血管內(nèi)皮瘤( EOMA)細(xì)胞培養(yǎng)液中提取出一種血管生成抑制劑-血管內(nèi)皮抑制素( Endostatin，ES)，簡(jiǎn)稱內(nèi)皮抑素，目前被認(rèn)為是作用最強(qiáng)、效果最好、最廣譜的腫瘤血管生成抑制劑。我國(guó)科學(xué)家首次將重組人內(nèi)皮抑素( endostar，商品名：恩度)開發(fā)成抗腫瘤藥物，2003 年 4 月2004 年 7 月由中國(guó)工程院院士孫燕教授牽頭，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院聯(lián)合全國(guó) 24 家臨床醫(yī)院，對(duì)恩度進(jìn)行了 493 例晚期 NSCLC 患者期臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)

15、果顯示恩度聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱與順鉑具有協(xié)同作用，能明顯提高晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率，延長(zhǎng)中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間，且安全性好。2005 年 9 月, 恩度獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的新藥證書。恩度不是單純的 Endostatin，是在 ES 母體上創(chuàng)造性的添加了 9 個(gè)氨基酸的新型 Endostatin，不僅使ES 穩(wěn)定性提高，半衰期延長(zhǎng)，而且生物活性增加。與國(guó)外 Endostatin 樣品相比，恩度的純度明顯增加，這也是恩度的劑量只有國(guó)外十分之一左右的原因。2006 年 Folkman 教授在動(dòng)物試驗(yàn)上的研究證實(shí)，恩度抑瘤效果至少是 Endostatin 的兩倍。2.沙利度胺 (Thalidomide

16、，反應(yīng)停)Thalidomide 通過下調(diào) VEGF 而發(fā)揮抑制血管生成作用，還可降低腫瘤壞死因子( TNF-) 的水平，誘導(dǎo)凋亡，調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞和 T 細(xì)胞的活性，對(duì)骨肉瘤具有很好的臨床療效。另外，期臨床研究中Thalidomide 對(duì)腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌也具有很好的療效，該藥已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。Thalidomide還可抑制患者體內(nèi)白介素-6( Interleukin-6，IL-6) 和 C-反應(yīng)蛋白(C- reactive protein，CRP) 的水平。 IL-2以為基礎(chǔ)的免疫治療的耐藥和高水平的 IL-6 相關(guān)，因此 Thalidomide 聯(lián)合 IL-2 治療腎細(xì)胞癌可能

17、有較高的有效率。3.TNP-470 (煙曲霉素衍生物)TNP-470 是煙曲霉素 (fumagillin) 的半合成類似物，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、游走及血管形成的作用較后者更強(qiáng)，毒性也低。該藥與吉西他濱或順鉑聯(lián)合使用，期臨床用于宮頸癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等實(shí)體瘤治療顯示出了明顯的抗腫瘤活性。此外，還有許多仍處于臨床前研究中的藥物， BAY1229566 是 MMP-2、如MMP-3、MMP-9 和 MMP-13特異性抑制劑，該藥通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)的降解和嵌入而發(fā)揮抗血管生成活性；EMD121974 是 v3和 v5 整聯(lián)蛋白對(duì)抗劑，臨床前研究顯示能夠使黑色素瘤和腦瘤的癌細(xì)胞反應(yīng)間延

18、長(zhǎng)；內(nèi)皮他丁(endostain)和血管他丁(angiostain) 是來源于天然蛋白的多肽，具有抑制血管生成的活性，期臨床研究結(jié)果顯示可使病人的病情穩(wěn)定時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)進(jìn)展期的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤病人尤其顯著。凝血酶敏感素(TSP-1) 是另一種天然的血管生成抑制劑；ABT-510 是一種仿內(nèi)源性凝血酶敏感素的非肽取代物，B 期臨床試驗(yàn)研究對(duì) 36 例患有不同腫瘤的病人進(jìn)行治療，病人病情穩(wěn)定時(shí)間延長(zhǎng)；CA4P 由美國(guó) Oxigene 公司開發(fā)的新型抗腫瘤前體藥物，在體外能與培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞微管蛋白選擇性結(jié)合，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡；角鯊胺(Squalamine)是一種天然抗血管生成的固醇，在治療移植人

19、卵巢癌小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)有效；VEGF-Trap 是含 VEGFR1 和 VEGFR2 胞外域融合蛋白結(jié)合到 IgG 的 Fc 片段的可溶性受體，大大降低了對(duì)患者的致敏性，通過抑制 VEGF 的作用而抑制腫瘤新生血管形成。(三) 多靶點(diǎn)酶抑制劑1.索拉非尼索拉非尼( sorafenib)是一種雙芳基尿素類口服多激酶抑制劑，它具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制 Raf/MEK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，包括 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR- 和 c-KIT 原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑

20、制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。2005 年 12 月 20 日獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，是近十多年來世界上被批準(zhǔn)的治療晚期腎癌的第一個(gè)新藥，是晚期腎癌治療的重大進(jìn)展。2006 年 9 月，Sorafenib(商品名：多吉美，拜耳)在中國(guó)經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)上市治療轉(zhuǎn)移性腎癌。2007 年 ASCO 年會(huì)上報(bào)道了 TARGET 研究的最終報(bào)告，Sorafenib 與安慰劑相比顯著延長(zhǎng)晚期腎癌患者 PFS 和 OS，高水平 VEGF 和低水平 VEGF 的腎癌患者均可獲益，但 VEGF 低水平的患者預(yù)后更好。2007 年 Josep M Llovet 教授在 ASCO 會(huì)議上揭曉一個(gè)重要研究結(jié)果(SHARP 研

21、究)，sorafenib 首次被證實(shí)在晚期肝癌患者中應(yīng)用可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。2.蘇尼替尼馬來酸蘇尼替尼( sunitinib malate，SU11248，商品名 Sutent)是由美國(guó) Pfizer 藥廠研發(fā)的一種新型的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。對(duì)多種受體的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 (PDGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 1、2、3 (VEGFR1、2、3)、干細(xì)胞因子受體(c-Kit)和胎肝激酶 3 (Flt3)。sunitinib 使對(duì)伊馬替尼(imatinib，商品名 Gleevec) 耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤患者的存活率提高了一倍

22、以上。2006 年 1 月 26 日經(jīng)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療晚期腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤。2007 年 ASCO 會(huì)議上報(bào)道了臨床試驗(yàn)最新結(jié)果，所用亞組(根據(jù) MSKCC 危險(xiǎn)因素分組)的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者均從 sunitinib 治療中獲益，MSKCC 危險(xiǎn)因素越少，PFS 越長(zhǎng)。3.范得它尼范得它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474) 是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和 RET 酪氨酸激酶。期研究結(jié)果顯示，Vandetanib 治療進(jìn)展期

23、遺傳性甲狀腺髓樣癌的療效明顯且毒副作用小，使用 Vandetanib 后，血漿腫瘤標(biāo)志物降鈣素和癌胚抗原分別較基線值下降了 72 %和 25 %。為此2006 年 2 月，F(xiàn)DA 給予阿斯利康公司開發(fā)的髓質(zhì)型甲狀腺癌治療藥物 Zactima TM(ZD6474) 快速審批資格，所針對(duì)的適應(yīng)證為濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型、以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳突型甲狀腺癌。(四) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)1.吉非替尼吉非替尼(ZD1839,IRESSA，Gefitinib，易瑞沙)是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制藥，可以通過與 EGFR 的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷

24、酪氨酸激酶活性，進(jìn)而通過 AKT和 MAPK 途徑阻斷參與腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的 EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)通路，并通過阻斷血管生成相關(guān)的信號(hào)途徑，發(fā)揮出抑制腫瘤新生血管作用。Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） 是肺癌靶向治療中較為成熟的藥物，全世界已有 10 余萬病例報(bào)告，已在很多國(guó)家上市。2006年 Uramoto 等人證實(shí) EGFR 基因突變，將有助于預(yù)測(cè)肺癌用藥 Gefitinib 的使用療效，其中以女性、腺癌和不吸煙患者突變率較高。2007 年 ASCO 會(huì)議上進(jìn)一步報(bào)道 EGFR 外顯子 19 或 21 基因突變的患者使用Gefitinib 治療生存期明顯延長(zhǎng)。因此得出結(jié)論亞洲人種、女性、不

25、吸煙、腺型、 評(píng)分好的患者對(duì) GefitinibPS的療效較好。2.埃羅替尼(Tarceva，erlotinib)鹽酸埃羅替尼是一種小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，它通過抑制 ATP 與細(xì)胞內(nèi) TK 的結(jié)合抑制磷酸化，此外還可以阻斷 VEGF、bFGF 和 TNF- 的產(chǎn)生，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，干預(yù)腫瘤血管生成、細(xì)胞的增殖、分化等過程。2004 年 11 月 19 日，美國(guó) FDA 批準(zhǔn) Erlotinib 用于一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。(五) 抗血管生成中藥近年的研究表明，某些抗腫瘤中藥提取的有效成分顯示出較強(qiáng)的抑制腫瘤新生血管作用，包括人參提取物人參皂甙 Rg3，

26、大豆經(jīng)發(fā)酵后提取物染料木黃酮、姜黃、郁金和莪術(shù)提取物姜黃素，青篙提取物青篙琥酯等。亦有研究者報(bào)道某些抗腫瘤中藥復(fù)方制劑參麥注射液、薏苡仁、復(fù)方丹參注射液等均具有抗腫瘤血管生成的作用。目前人們正在研究這些中藥及提取物的抗腫瘤血管生成作用機(jī)制，研究表明，人參皂甙 Rg3 可通過下調(diào)腫瘤 VEGF 表達(dá)抑制腫瘤新血管生成；染料木黃酮對(duì)多種血管生長(zhǎng)因子如 VEGF、bFGF 和 TGF 等有明顯的抑制作用；姜黃素可影響腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖周期和誘導(dǎo)凋亡，下調(diào)腫瘤 VEGF 基因的表達(dá)，并抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性；青篙琥酯能抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、小管形成和下調(diào)腫瘤 VEGF 表達(dá)；參麥注射液可抑制內(nèi)皮

27、細(xì)胞增殖、遷移并抑制腫瘤 bFGF 和 MMP-2 表達(dá)；薏苡仁注射液(康萊特)能明顯抑制新生血管生成，加快血管進(jìn)入衰退期；復(fù)方丹參注射液抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附及黏附分子表達(dá)，發(fā)揮抗血管生成作用。(六) 抗血管生成化療藥物紫杉醇(Paclitaxol)是一種微管穩(wěn)定的細(xì)胞毒藥物，在體外紫杉醇可劑量依賴性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞在Matrigel 基底膜上的增殖、運(yùn)動(dòng)、侵襲和條索形成，并且這種抗血管生成活性與其細(xì)胞毒作用不相關(guān)聯(lián)，因?yàn)槠湟种苾?nèi)皮細(xì)胞趨化和侵襲作用所需的藥物濃度遠(yuǎn)低于其影響到內(nèi)皮細(xì)胞增殖需要的濃度，提示除其已證明的直接細(xì)胞毒抗腫瘤作用外，紫杉醇還可通過抑制血管生成而間接引起抗腫瘤作用。C

28、lements 等的研究表明，伊立替康(CPT)和拓樸替康(TPT)在體外以非細(xì)胞毒方式抑制人內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，而且這種抑制作用可持續(xù)至藥物去除后 96h，并觀察到 CPT 和 TPT 與 TNP-470 一樣可有效抑制體內(nèi)血管生成模型中的血管生成。此外，環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素等在體外實(shí)驗(yàn)中可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；在雞胚絨毛尿囊膜血管形成模型中，阿霉素、鬼臼乙叉甙、長(zhǎng)春新堿引起微血管形成數(shù)目明顯減少；在動(dòng)物角膜血管生成實(shí)驗(yàn)中，環(huán)磷酰胺、甲胺喋呤、TPT 等也顯示出抗血管生成作用。四、抗血管生成給藥方式抗新生血管治療是一個(gè)長(zhǎng)期、慢性的治療過程，臨床研究發(fā)現(xiàn) Endostatin 低劑量、持續(xù)給藥比大

29、劑量給藥效果更好。腫瘤對(duì)于給藥劑量會(huì)產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如進(jìn)入/ 期臨床試驗(yàn)的 VEGF 單抗Bevacizumab 治療晚期直腸癌時(shí)，使用 5mg/kg 劑量時(shí)對(duì) 40% 病人有效，而使用 10mg/kg 劑量時(shí)只對(duì) 24%病人有效；當(dāng)用它治療非小細(xì)胞肺癌時(shí) 15mg/kg 劑量比 7.5mg/kg 更有效。由于抗血管生成治療的靶目標(biāo)是腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過抑制新血管生成間接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，因此其用藥方式也應(yīng)符合內(nèi)皮細(xì)胞的生理特性。(一) 持續(xù)低劑量給藥方式國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，多種常規(guī)化療藥物具有抗血管生成活性，并且這些化療藥物抑制血管生成所需濃度明顯低于其殺傷腫瘤細(xì)胞需要的濃度。Drev

30、s 等分別測(cè)定了 阿霉素、去甲柔紅霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇和 足 葉 乙 甙 對(duì) 人 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 (HUVEC) 、 人 乳 腺 癌 細(xì)胞 (Mcf-7) 、 黑 色 素 瘤 細(xì) 胞 (Skmel) 、 肝 癌 細(xì) 胞(Huh7/Alexander)、肺癌細(xì)胞 (A549/LXFL)、結(jié)腸癌細(xì)胞(Dld)和鼠腎癌細(xì)胞(RENCA)的細(xì)胞毒作用，結(jié)果顯示這些藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞 IC50 值(4.02E-06 6.16E-14 M)明顯低于腫瘤細(xì)胞(7.44E-021.9E-11 M)。可見，活性增殖的內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對(duì)這些化療藥物更敏感。由此理論上我們可通過降低化療藥物的濃度以特異性地靶向于腫瘤

31、內(nèi)皮細(xì)胞。將這種低濃度的化療藥物長(zhǎng)期持續(xù)使用，可避免常規(guī)化療方案中內(nèi)皮細(xì)胞在化療間歇期的恢復(fù)，增加了抗血管生成效果。目前將這種連續(xù)規(guī)律的低劑量化療(metronomic chemotherapy)稱為抗血管生成化療(antiangiogenic chemotherapy)，這種給藥方式稱為抗血管生成給藥方式。已有一些實(shí)驗(yàn)表明化療藥物的這種抗血管生成給藥方式顯示出較好的治療效果，而且這種給藥方式可避免常規(guī)最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)化療方案易產(chǎn)生耐藥性的難題，并對(duì)經(jīng) MTD 方案治療已產(chǎn)生耐藥的腫瘤仍有治療效果。我們研究組曾應(yīng)用環(huán)磷酰胺持續(xù)低劑量用藥計(jì)劃治

32、療 Lewis 肺癌小鼠，以及低劑量希羅達(dá)治療 4T1 乳腺癌小鼠，結(jié)果證實(shí)了化療藥物低劑量給藥計(jì)劃在體內(nèi)的抗血管生成作用。由于持續(xù)低劑量用藥計(jì)劃靶點(diǎn)為內(nèi)皮細(xì)胞，其遺傳性質(zhì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥。相對(duì)于最大耐受劑量化療方案，持續(xù)低劑量給藥計(jì)劃對(duì)骨髓造血系統(tǒng)、胃腸粘膜等化療敏感組織毒副作用小，可以長(zhǎng)期持續(xù)使用，可改善生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)復(fù)治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人應(yīng)用低劑量甲胺喋呤(2.5mg bid 2d/w)和環(huán)磷酰胺(50mg/d)治療的大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，總有效率為 38%，而且毒副作用很小。治療有效的病人在治療后兩個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平下降，而三個(gè)治療無

33、效的病人 VEGF 水平升高，提示該治療與抗血管生成作用相關(guān)。(二) 聯(lián)合給藥方式如何把多種有效的藥物合理地聯(lián)合應(yīng)用，以最大限度地增加抗血管生成的療效是臨床亟待解決的問題。許多研究者已把這種理念貫穿于正在進(jìn)行的臨床研究中。2007 年 ASCO 會(huì)議上，Sablin 等報(bào)道的一項(xiàng)在 90 例晚期腎癌患者中序貫使用 sorafenib 和 sunitinib 的回顧性分析提示，兩者無交叉耐藥性，但首先使用 sorafenib 似乎更為合理，sorafenib 進(jìn)展后的患者在使用 sunitinib 可獲得 20%的 PR，有更好的生存趨勢(shì)。同時(shí)此會(huì)議上 Souglakos 報(bào)道 Avastin

34、聯(lián)合靶向 EGFR 的單克隆抗體 Cetuximab 可以安全有效地治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。低劑量抗血管生成化療計(jì)劃的抗血管生成效果也可因合用一種特異靶向于內(nèi)皮細(xì)胞的藥物而明顯提高，這些藥物如 VEGFR-2 單克隆抗體(DC101)、小分子 TNP-470、基質(zhì)金屬蛋白酶-2 片段 PEX、內(nèi)皮素抗體等。例如，Klement 等將 DC101 與 VLB 聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)較其單獨(dú)應(yīng)用可更好地控制腫瘤生長(zhǎng)，組織病理學(xué)顯示聯(lián)合治療組內(nèi)皮細(xì)胞壞死更為明顯。我們?cè)?CTX 低劑量給藥計(jì)劃中聯(lián)合應(yīng)用人參皂甙，二者顯示出協(xié)同抗血管生成作用，且毒副反應(yīng)小，不易產(chǎn)生耐藥，抑瘤效果顯著且持久，生存期

35、得到延長(zhǎng)。其它化療藥物如 DDP、EADM 和 Taxol 等的抗血管生成給藥計(jì)劃中加入 VEGFR 抗體的增效作用也有報(bào)道。五、展望抗血管生成治療屬于惡性腫瘤綜合治療的一部分，這種療法雖然不直接殺死腫瘤細(xì)胞，但可通過抑制腫瘤血管生成間接控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，使腫瘤細(xì)胞處于穩(wěn)定狀態(tài)，有望使病人長(zhǎng)期帶瘤生存。從循證醫(yī)學(xué)的角度看，腫瘤病人療效判定的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)為生存期的延長(zhǎng)或生活質(zhì)量的提高，因此，抗血管生成療法將為腫瘤治療，特別是晚期惡性腫瘤的治療提供一種有效的方法。但目前在抗腫瘤血管生成藥物的臨床研究中仍有一些問題需要解決，如臨床試驗(yàn)的最佳劑量和用藥時(shí)間的確定、抗血管生成效果的評(píng)定、動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研

36、究結(jié)果的差異等問題，相信隨著醫(yī)療科技的迅速發(fā)展和進(jìn)步，這些問題都將逐漸被解決。腫瘤抗血管生成治療摘要：本小型綜述重點(diǎn)突出了血管穩(wěn)定化的作用，而血管穩(wěn)定化顯然是由于隸屬于促血管生成類和抗血管生成類因子介導(dǎo)的。眾所周之，血管形成素1具有促血管生成的特性，而內(nèi)皮抑素起到抗血管生成的作用。但這兩種在試驗(yàn)?zāi)[瘤模型中都具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。它們作用機(jī)理的共同點(diǎn)就是它們都是對(duì)血管穩(wěn)定性和血管滲透性起作用的重要因素，它們不僅對(duì)腫瘤的血管生成作用，而且通常也對(duì)組織血管生成作用具有極重要的影響。血管形成素1 和內(nèi)皮抑素都減少了血管滲透能力，而促進(jìn)了血管穩(wěn)定過程。在腫瘤的實(shí)驗(yàn)性的治療中，采用如內(nèi)皮抑素這類血管生成

37、拮抗劑，顯著提高了血管穩(wěn)定作用。它們抑制了腫瘤生長(zhǎng)和可能出現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移。對(duì)致力于腫瘤血管化作用和抗腫瘤血管生成治療的科學(xué)家來說，了解血管穩(wěn)定作用的時(shí)間和空間過程是及其重要的挑戰(zhàn)。1. 引言腫瘤血管系統(tǒng)的一個(gè)基本的特性就是缺少血管體系，這表明發(fā)生在正常血管發(fā)展過程中的形態(tài)學(xué)的再塑性過程在腫瘤的血管發(fā)生中或是受損的或是沒有發(fā)生1-3。生理?xiàng)l件下以及腫瘤的組織血管化作用是由血管發(fā)生和/或血管發(fā)生引起的。從已存在的血管上萌芽出新的血管定義為血管發(fā)生4，5，而出生后的血管發(fā)生是內(nèi)皮前體細(xì)胞形成新的血管的過程6-8。新生血管發(fā)展整個(gè)復(fù)雜過程中的主要步驟包括內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖過程以及毛細(xì)血管的形成9。隨后

38、的基底膜的發(fā)生和內(nèi)皮周細(xì)胞，毛細(xì)血管周細(xì)胞和大血管的平滑肌細(xì)胞整合入血管壁都是導(dǎo)致血管成熟的血管再塑性過程中的基本步驟1，10-12。這個(gè)成熟過程的結(jié)束是由小血管和大血管形成，可以滿足例如形成流體靜力壓、血管滲透能力和組織灌注率等功能需要的血管體系的形成。目前血管發(fā)生研究的注意力主要集中于內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙、增殖和毛細(xì)血管的形成。相應(yīng)的腫瘤抗血管生成治療也主要針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的這些特性。然而，血管壁的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定作用的機(jī)制目前我們了解甚少，但是在最近幾年中已經(jīng)成為血管研究中的非常重要的熱點(diǎn)1-3，11，13-18。對(duì)血管穩(wěn)定作用是否影響和怎樣影響腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移這個(gè)問題就更知之甚少。此外，對(duì)于像腫瘤、糖尿病

39、、黃斑變性、各種血管畸形、炎癥和局部缺血組織的最終血管再通這些一系列以血管異常為主要特征疾病，血管穩(wěn)定過程的調(diào)節(jié)看起來都是重要的。2. 腫瘤組織中的血管穩(wěn)定和血管成熟正常的一個(gè)成熟血管床由分化后的大血管和微血管等血管組成，這包括動(dòng)脈、靜脈、小動(dòng)脈、小靜脈和末端毛細(xì)血管。除了被腫瘤侵犯包含的已存在的血管外，不管是惡性腫瘤還是良性腫瘤中，這樣一種已分化的血管床都沒有存在腫瘤中1，3，19。“血管成熟”、“血管穩(wěn)定”或“血管正?；边@些術(shù)語既用于不同的也用于同樣的血管結(jié)構(gòu)狀態(tài)。由McDonald和其同事進(jìn)行的詳細(xì)研究證明大部分腫瘤血管系統(tǒng)已經(jīng)存在基底膜和內(nèi)皮周細(xì)胞。由于缺乏進(jìn)一步分化和周細(xì)胞的規(guī)則地

40、整合進(jìn)入血管壁和血管壁成分的重排，腫瘤血管系統(tǒng)的基底膜和內(nèi)皮周細(xì)胞仍然保持結(jié)構(gòu)的不成熟11，13。此外，與正常血管系統(tǒng)相比，腫瘤血管系統(tǒng)也存在結(jié)構(gòu)的不正常。因而，在一些最近的出版物中并不贊成在“正?；边@個(gè)概念使用中把血管穩(wěn)定和血管成熟分開使用。特別必要的是在此領(lǐng)域要避免這一概念的進(jìn)一步混淆。因而，我們建議使用“血管成熟”定義為大血管和微血管的正確分化為血管床的過程，而新血管完成由或多或少的內(nèi)皮間結(jié)構(gòu)、基底膜和一層內(nèi)皮周細(xì)胞的結(jié)構(gòu)狀態(tài)稱之為“血管穩(wěn)定作用”。血管穩(wěn)定作用是成熟過程中的一步，但是這一階段中血管依然需要幾步重新塑形的步驟才能成熟。不過，腫瘤的一部分血管能夠明顯地達(dá)到血管形態(tài)發(fā)生階段

41、，但是不能進(jìn)入進(jìn)一步的血管成熟階段。因而，區(qū)分這些過程不僅僅是一個(gè)技術(shù)問題，更進(jìn)一步意義上說，這對(duì)更好地理解腫瘤血管生物特性和腫瘤抗血管生成治療都是非常重要的。3. 血管穩(wěn)定和腫瘤生長(zhǎng)通常大家認(rèn)為，腫瘤血管是不穩(wěn)定的和不正常滲漏的19，20。大分子的外滲提供了一種基質(zhì)擴(kuò)大了血管芽苞的形成的可能19。許多出版物也認(rèn)為腫瘤血管床是由不同形態(tài)發(fā)生血管結(jié)構(gòu)組成。無論是哪種類型的腫瘤，腫瘤組織中的腫瘤血管基本上存在三種類型：（1）僅由內(nèi)細(xì)胞無或僅存在未充分形成的基底膜，但沒有整合內(nèi)皮周細(xì)胞形成的新生血管芽苞（圖1A）。（2）固定在部分形成的基底膜和部分排列的內(nèi)皮周細(xì)胞上由內(nèi)皮細(xì)胞排列成的毛細(xì)血管（圖1B

42、）和（3）毛細(xì)血管（圖1C）和具有基底膜及其固定在上面的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮周細(xì)胞或少量整合了少量平滑肌細(xì)胞的較大直徑的血管（圖1D）。只有最后一種的血管結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是穩(wěn)定的。哪一種血管類型在腫瘤中占統(tǒng)治地位顯然依賴腫瘤內(nèi)的微環(huán)境。然而，我們要說明的是在人Leydig（睪丸間質(zhì)細(xì)胞）細(xì)胞腫瘤，盡管存在非常高的血管密度，這種非常低度惡性腫瘤的大部分血管是穩(wěn)定的16。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們假定血管穩(wěn)定可能不利于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在一個(gè)腫瘤中調(diào)控血管的過程如此復(fù)雜，使得研究腫瘤組織中調(diào)節(jié)血管穩(wěn)定的分子機(jī)制是困難的。過去4-5 年中的數(shù)據(jù)的累積增加這一問題顯著性的關(guān)注11，14，21，22。相應(yīng)的，我們把近來在抗

43、血管生成治療下腫瘤血管的部分正常化稱作“正?；?，15。這引起這樣的假設(shè)，抗腫瘤血管生成治療可能會(huì)打開改善放療和化療效果上的一個(gè)“治療窗口”2，15。我們顯示了血管形成抑制劑內(nèi)皮抑素穩(wěn)定了新血管芽苞，猜測(cè)這將會(huì)使新血管從生成血管向靜止的表型轉(zhuǎn)換（圖2A，B）。另一方面，血管形成素1（Ang1）的過表達(dá)，通過整合內(nèi)皮周細(xì)胞進(jìn)入血管壁和顯示促血管生成特性作為新初生血管的重新塑形和穩(wěn)定的基本因素，抑制了腫瘤的生長(zhǎng)而不是促進(jìn)它的生長(zhǎng)22。近來研究發(fā)現(xiàn)的那些被強(qiáng)調(diào)的數(shù)據(jù)顯示，一種能夠結(jié)合血管形成素1 位點(diǎn)的包含孤立纖維蛋白素原樣受體的切去頂端的血管形成素1 變異單體和血管形成素1，均能穩(wěn)定血管，避免異

44、常的血管滲漏和降低血管密度23。血管形成素1 和內(nèi)皮抑素的共同點(diǎn)看起來都能重新塑造和穩(wěn)定新生血管，而它們的差異在于如內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和管腔的形成等中發(fā)揮不同的功能。內(nèi)皮抑素阻斷了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，減少了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮管腔的形成14，而血管形成素1 則是都增強(qiáng)這些作用24，25。血管穩(wěn)定影響到血管滲透性和血流的功能。血管形成素1 阻斷了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管滲漏26。我們目前的數(shù)據(jù)顯示內(nèi)皮抑素通過穩(wěn)定血管壁（Nomi and Schuch 等，待發(fā)手稿）阻止了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和凝血酶原激活因子介導(dǎo)和腫瘤誘導(dǎo)的異常血管滲漏。對(duì)抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子或凝血酶原激活因子，內(nèi)皮抑

45、素保護(hù)了內(nèi)皮細(xì)胞間的連接和基底膜以及在內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮周細(xì)胞間的直接接觸。我們最近的證據(jù)顯示的治療中應(yīng)用的內(nèi)皮抑素明顯地集聚在腫瘤血管壁內(nèi)，在正常組織中卻沒有集聚27這表明了內(nèi)皮抑素在新生血管結(jié)構(gòu)調(diào)整中的作用。另有發(fā)現(xiàn)支持這一觀點(diǎn)，通過減少血管通透性過高，內(nèi)皮抑素顯示可以阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜剝離28。更有近來的研究證據(jù)支持這一點(diǎn)，缺乏內(nèi)皮抑素前體物質(zhì)-膠原18 的人工破壞特定基因的鼠表現(xiàn)出升高的血管滲透性或血管滲漏29。顯然，血管形成素1 和內(nèi)皮抑素協(xié)同作用于血管壁的穩(wěn)定和減少血管滲漏。最終，這兩種因子遏制了試驗(yàn)?zāi)[瘤的的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移22，30。近來一篇文章顯示了血管滲漏對(duì)腫瘤生

46、長(zhǎng)的重要性?？赡苁怯捎诜€(wěn)定了內(nèi)皮屏障，通過一種影響一氧化氮合酶的因子-Cavtratin（凱綽琳），從而阻斷了血管通透性過高，減少了活體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。但這又提出了一個(gè)問題是不是血管穩(wěn)定是抗血管生成和抗腫瘤血管生成的本質(zhì)？如果答案是，血管穩(wěn)定又怎樣抑制了腫瘤生長(zhǎng)？稍微違反直覺的考慮一下，正如我們所顯示的內(nèi)皮抑素這些現(xiàn)有證據(jù)表明，血管穩(wěn)定可能是逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)的異常血管滲漏和減少血管生成潛能的關(guān)鍵(Nomi and Schuch 等, 待發(fā)手稿) 14。對(duì)不同試驗(yàn)和人類的形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)揭示腫瘤血管的穩(wěn)定改變了與血管相關(guān)的腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)以及伴隨的腫瘤壞死的增加。在腫瘤的邊緣區(qū)域，腫瘤細(xì)胞群被一團(tuán)高密度的未穩(wěn)定血管網(wǎng)絡(luò)包圍（圖3A），這里沒有看到壞死區(qū)域。與此相反，在那些部分穩(wěn)定血管系統(tǒng)的腫瘤區(qū)域，只有包圍穩(wěn)定血管周圍59 層腫瘤細(xì)胞呈圓筒狀存活，而遠(yuǎn)離這些區(qū)域的腫瘤細(xì)胞則壞死（圖3B，C）。由這樣穩(wěn)定的大直徑血管分枝的小血管則發(fā)現(xiàn)退化了（圖3D）。有趣的是，這樣有穩(wěn)定血管和腫瘤壞死的區(qū)域大部分發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤的中心而在象睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤或良性前列腺異常增生中則沒有發(fā)現(xiàn)。在幾個(gè)實(shí)驗(yàn)性腫瘤中，我們觀察在內(nèi)皮抑素抗腫瘤血管生成的