口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析

1、口服固體制劑處方工藝變卦的技術(shù)要求及案例分析.目錄變卦的特點(diǎn)總體研討思緒技術(shù)要求及案例分析小結(jié).口服固體制劑處方工藝變卦的特點(diǎn)申報情況：申報量大，研討不完善情況較多變卦緣由：通常目的是處理消費(fèi)和質(zhì)量控制中的實(shí)踐問題處方工藝特點(diǎn)：處方組分多、工藝步驟多、工藝類型多，變卦的情況復(fù)雜歷史遺留問題：很多早期同意的種類在上市前研討缺乏，需求在變卦研討的過程中彌補(bǔ).總體研討思緒在風(fēng)險分析的根底上進(jìn)展研討，證明變卦的合理性和可行性變卦理由相應(yīng)的研討變卦內(nèi)容變卦程度和風(fēng)險分析.變卦研討的根本根據(jù)共性要求 已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么一 相關(guān)的研討指點(diǎn)原那么 其他資料個性特點(diǎn) 原料藥的特性 制劑的特性

2、 變卦對藥品的影響程度 研討用樣品的思索.類變更顯著變化單憑藥學(xué)研究工作可能無法完全證明可能需要進(jìn)行生物等效性研究類變更中等程度變化通過相應(yīng)的藥學(xué)研究工作證明變更前后產(chǎn)品品質(zhì)一致一般不需要進(jìn)行體內(nèi)研究類變更微小變化對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響，所需研究較為簡單風(fēng)險添加.處方變卦變卦輔料來源、型號和級別變卦輔料用量變卦輔料的種類 工藝變卦添加過程控制方法或嚴(yán)厲控制限制變卦制劑的外形、尺寸變卦消費(fèi)設(shè)備不同消費(fèi)原理的設(shè)備變卦制劑消費(fèi)過程 .固體口服制劑變卦技術(shù)要求及案例分析原輔料的性質(zhì)處方工藝研討工藝驗(yàn)證質(zhì)量研討B(tài)E評價穩(wěn)定性研討研討過程中各部分內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)、相互支持應(yīng)根據(jù)變卦內(nèi)容

3、和變卦對質(zhì)量的影響程度確定研討工程和研討內(nèi)容.變更類型原料輔料處方工藝驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)溶出釋放BE處方變更變更輔料用量（大幅度）變更輔料種類（大幅度）工藝變更普通片變更形狀緩釋片變更形狀 普通需求研討 選擇性的進(jìn)展、簡化研討 普通無需進(jìn)展應(yīng)該留意詳細(xì)問題詳細(xì)分析.原料應(yīng)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)對制劑處方工藝需關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)展評價對于口服固體制劑，重點(diǎn)關(guān)注與藥物溶出行為、穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收、療效相關(guān)的理化性質(zhì)：溶解性、穩(wěn)定性光照、溫度、濕度、pH敏感性等、晶型、粒度、溶劑化物或水合物、BCS分類的情況等.案例分析：XXXX片變卦理由：改動工藝，提高消費(fèi)效率變卦事項(xiàng)：由主藥與輔料熔融分散后制粒，改為主藥直接粉

4、碎后濕法混合制粒。變卦評價難溶性藥物，存在多晶型問題其中B晶型為有效晶型。由于主成分在熔融形狀和直接粉碎的形狀下，其晶型能夠會發(fā)生變化，進(jìn)而對產(chǎn)品的臨床效果呵斥影響，屬于艱苦變卦。變卦研討：應(yīng)建立有針對性的方法，證明變卦前后制劑中原料晶型沒有發(fā)生變化。.輔料重點(diǎn)評價新增輔料運(yùn)用的合理性平安性的評價、相容性調(diào)查。對于早期上市的種類，應(yīng)對處方中非常規(guī)輔料的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展合理性分析。.案例：XXX顆粒變卦理由：改善產(chǎn)品的口感和溶化性變卦內(nèi)容：新增了兩種輔料十二烷基硫酸鈉、三氯蔗糖變卦評價： 十二烷基硫酸鈉：主成分水溶性較差，可以改善藥物的疏水性；收載于各國藥典，用量符合口服平安限制。 三氯蔗糖：作為矯味劑

5、替代蔗糖，收載于美國藥典、美國，無毒、無刺激性，口服不吸收。 進(jìn)口品處方中也運(yùn)用了相應(yīng)的輔料。變卦研討：用量挑選和相容性.處方挑選研討處方變卦應(yīng)提供處方挑選研討資料應(yīng)根據(jù)變卦的緣由，結(jié)合工藝的特點(diǎn)、原研制劑產(chǎn)品闡明書中的處方信息、重要指控目的的對比研討等進(jìn)展對同時申報多個規(guī)格的情況，應(yīng)關(guān)注不同規(guī)格之間處方工藝的異同，以便對BE實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供根據(jù).工藝研討應(yīng)提供相應(yīng)的工藝研討資料涉及到消費(fèi)工藝的部分變卦，可重點(diǎn)對變卦內(nèi)容進(jìn)展研討；涉及到消費(fèi)工藝的整體變卦，應(yīng)對完好的消費(fèi)工藝進(jìn)展研討。處方變卦經(jīng)常也會帶來相應(yīng)的工藝調(diào)整經(jīng)過工藝研討確定的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)是工藝驗(yàn)證的重點(diǎn)內(nèi)容.處方工藝研討中關(guān)

6、注的問題研討手段的多元性：文獻(xiàn)資料、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、既往消費(fèi)閱歷常規(guī)的質(zhì)量研討工程：硬度、崩解時限、脆碎度、含量及含量均勻度、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)在研討過程中，還應(yīng)該留意針對變卦內(nèi)容設(shè)置更具支持性的評價目的.案例：XXX片變卦理由: 顆粒的流動性、可壓性差，導(dǎo)致壓片機(jī)機(jī)械磨損大，沖模改換頻繁變卦內(nèi)容：變卦處方中的輔料變卦研討 主要以硬度、溶出度、片重差別為考核目的、進(jìn)展了三個不同處方的挑選 進(jìn)展三批驗(yàn)證，報告提供的數(shù)據(jù)包括：批號、批量、收率、廢品檢驗(yàn)結(jié)果.變卦評價 不能闡明新處方制備的顆粒在流動性和可壓性方面有明顯改善，變卦合理性缺乏。 針對變卦理由，合理的調(diào)查目的可以從下面一些角度來設(shè)計(jì)。 原料藥的

7、粒度、晶型、批間差別和控制 顆粒的 流動性和可壓性：休止角、粒度分布、密度、孔隙率等。壓片過程的察看：片外觀、邊緣磨損的情況、能否存在裂片等。 .工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的普通原那么和方法FDA，2021.11工藝驗(yàn)證定義：搜集并評價從工藝設(shè)計(jì)階段直到消費(fèi)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)根據(jù)以證明該工藝可以一直如一地消費(fèi)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)到產(chǎn)品生命周期及消費(fèi)中所開展的一系列內(nèi)容。勝利的驗(yàn)證程序取決于來自產(chǎn)品和工藝開發(fā)的信息與閱歷消費(fèi)企業(yè)該當(dāng)： 了解變化來源 檢測變化存在與程度 了解變化與工藝以及最終對產(chǎn)品參數(shù)的影響 運(yùn)用與工藝和產(chǎn)品中出現(xiàn)的風(fēng)險相順應(yīng)的方法控制變化.工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的根本要素：批號、批量

8、、消費(fèi)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項(xiàng)檢測的抽樣方法及方案、檢測方法、驗(yàn)證結(jié)果。關(guān)注重點(diǎn)： 工藝驗(yàn)證工程應(yīng)根據(jù)變卦內(nèi)容合理設(shè)置 評價方法和評價目的的合理性 工藝驗(yàn)證的批量與設(shè)備相順應(yīng).工藝驗(yàn)證工程應(yīng)根據(jù)變卦內(nèi)容合理設(shè)置 以混合步驟為例變更情況混合步驟影響評估驗(yàn)證研究小劑量片濕法制粒變更為直接壓片非常重要應(yīng)增加取樣點(diǎn)、取樣頻次大劑量片變更處方中的輔料成分一般重要按照一般要求進(jìn)行，關(guān)注變更前后的情況常釋片增加/刪除薄膜包衣不太重要可以不單獨(dú)進(jìn)行.評價方法和評價目的的合理性以混合均勻度取樣為例.工藝驗(yàn)證的批量應(yīng)該與設(shè)備的消費(fèi)才干相匹配風(fēng)險：無法模擬真

9、實(shí)消費(fèi)的形狀設(shè)備生產(chǎn)能力混合制粒機(jī)40kg總混機(jī)80kg驗(yàn)證批量1萬片2kg（片重200mg）不匹配！.質(zhì)量研討質(zhì)量研討的重要性：可行的檢測方法，合理的評價目的是處方工藝挑選研討的根底。實(shí)踐申報中，很多處方工藝變卦的種類由于質(zhì)量研討不完善而不同意。重點(diǎn)關(guān)注問題 質(zhì)量規(guī)范的工程、方法和限制的評價 參比樣品的選擇 有關(guān)物質(zhì)調(diào)查和雜質(zhì)譜對比研討 溶出度對比研討.質(zhì)量規(guī)范的評價：從工程設(shè)置、分析方法和控制限制三個方面，進(jìn)展比較分析 原料藥的性質(zhì)和質(zhì)量規(guī)范； 現(xiàn)行的藥典規(guī)范中國藥典、USP、EP、BP 等等 本品的規(guī)范 雜質(zhì)研討指點(diǎn)原那么假設(shè)國內(nèi)外藥典或相關(guān)規(guī)范對該種類質(zhì)控要求特別是某些關(guān)鍵工程，如有關(guān)

10、物質(zhì)、溶出度等曾經(jīng)提高，應(yīng)相應(yīng)提高質(zhì)量規(guī)范.案例：對乙酰氨基酚片的有關(guān)物質(zhì)限制CP2010原料CP2010制劑BP2013原料BP2013制劑對氨基酚（降解雜質(zhì)）0.005%0.1%50ppm0.1%對氯苯乙酰胺（毒性雜質(zhì)）0.005%10ppm10ppm其他單雜0.1%0.05%0.25%總雜0.5%其他總雜不得過0.1%.質(zhì)量對比樣品的選擇對原研品進(jìn)展必要的調(diào)查，能否進(jìn)口，劑型，規(guī)格，包裝方式。原那么上應(yīng)采用原研產(chǎn)品進(jìn)展質(zhì)量對比。假設(shè)原研產(chǎn)品曾經(jīng)在國內(nèi)上市，但與擬變卦制劑的劑型不同，建議采用一樣給藥途徑的原研產(chǎn)品，作為雜質(zhì)研討的對比樣品。假設(shè)原研產(chǎn)品未在我國上市，應(yīng)選擇適宜的參比制劑，并對

11、參比樣品的合理性進(jìn)展評價。.有關(guān)物質(zhì)的對比研討方法適用性驗(yàn)證： 處方變卦能夠引入新的輔料，工藝變化也能夠引入新的雜質(zhì) 應(yīng)評價檢測方法對變卦后樣品的適用性、所進(jìn)展的驗(yàn)證任務(wù)能否完善 重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì)和毒性雜質(zhì) 必要時修訂有關(guān)物質(zhì)方法雜質(zhì)譜對比研討： 變卦后樣品的雜質(zhì)種類和含量與參比制劑能否一致 超越鑒定限制的雜質(zhì)尤其是變卦后新增的應(yīng)予以充分關(guān)注。.溶出/釋放曲線的對比研討方法適用性驗(yàn)證： 對檢測方法對變卦后樣品的適用性進(jìn)展評價，并提供驗(yàn)證資料 經(jīng)過方法學(xué)研討確認(rèn)方法包括溶出方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等能否適用于變卦后的樣品處方工藝變卦能夠引入新的輔料，溶出度檢查方法也能夠發(fā)生變卦，需求對溶出量測定方法能否

12、適用進(jìn)展方法學(xué)驗(yàn)證.常釋制劑應(yīng)首先確認(rèn)其BCS生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) 藥物的溶解性 藥物對腸壁的浸透性BCS 類高溶解性、高滲透性BCS 類低溶解性、高滲透性BCS 類高溶解性、低滲透性BCS類低溶解性、低滲透性.高溶解性，高通透性的原料藥餐后胃平均保管排空T50%是15-20min當(dāng)藥物在0.1M鹽酸中15min溶出85%以上時，普通以為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率。如藥物溶出比胃排空速率慢，那么需求在多種介質(zhì)中對藥物溶出行為進(jìn)展調(diào)查。溶出比較實(shí)驗(yàn) 介質(zhì)：建議首選900ml0.1M鹽酸溶液 方法：轉(zhuǎn)籃法100r/min，槳法50r/min 假設(shè)15min85%，多種pH介質(zhì)比較 .

13、高溶解性，低通透性的原料藥藥物的浸透過程是吸收的主藥限速步驟首選規(guī)范中溶出度檢查條件低溶解性的原料藥藥物的溶出過程會影響體內(nèi)吸收溶出比較實(shí)驗(yàn)要求不同pH介質(zhì)進(jìn)展溶出比較，如水、0.1M鹽酸溶液、pH4.5-7.5緩沖液普通不運(yùn)用含有機(jī)溶劑的介質(zhì)，有充分根據(jù)，介質(zhì)中可加適量的外表活性劑原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進(jìn)展.穩(wěn)定性研討實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 普通應(yīng)采用3批變卦后樣品進(jìn)展6個月加速及長期留樣調(diào)查 應(yīng)涵蓋與變卦內(nèi)容親密相關(guān)的工程進(jìn)展評價，并分析其變化趨勢 根據(jù)研討結(jié)果，貯藏條件和有效期關(guān)注問題 關(guān)鍵工程不能缺失 數(shù)據(jù)報告應(yīng)準(zhǔn)確符合要求？ 對明顯的趨勢性變化應(yīng)分析

14、和研討.BE評價普通來說，類變卦能夠影響到體內(nèi)效果的發(fā)揚(yáng)，應(yīng)該進(jìn)展BE研討詳細(xì)情況應(yīng)結(jié)合變卦類型、原料藥性質(zhì)、既往研討根底、原研品信息、國內(nèi)外相關(guān)的資料進(jìn)展評價懇求免除生物等效性實(shí)驗(yàn)，可思索進(jìn)展臨床驗(yàn)證.案例：XXXX緩釋片變卦理由：制粒工序變卦變卦內(nèi)容：產(chǎn)品的制粒工序由A地點(diǎn)變?yōu)锽地點(diǎn)，處方工藝變卦前后根本一致變卦評價： 緩釋機(jī)理為骨架緩釋型，制粒工藝為關(guān)鍵工藝步驟，對于產(chǎn)質(zhì)量量的一致性影響很大。 當(dāng)血藥濃度高于治療范圍時，不良反響出現(xiàn)的機(jī)率增大，通常進(jìn)展個體化治療，部分患者用藥劑量需根據(jù)臨床監(jiān)測進(jìn)展調(diào)整研討內(nèi)容 由于劑型和藥物臨床特性，應(yīng)進(jìn)展BE研討.案例回想：XXX薄膜包衣變卦理由：去包

15、裝暴露時間過長會導(dǎo)致產(chǎn)品包衣層變微黃，不能符合“白色或類白色的性狀要求變卦內(nèi)容： 在片芯處方及工藝不變的前提下，對包衣的處方進(jìn)展優(yōu)化 添加羥丙甲纖維素4-10mPa、羥丙甲纖維素30-60mPa兩種輔料，用二氧化鈦取代滑石粉，添加了遮光效果。變卦評價：產(chǎn)品臨床療效確切，與原研品規(guī)格一致，變卦提高產(chǎn)品的質(zhì)量，合理.變卦研討原料特點(diǎn)： 水溶性較好 存在多晶型，但由于僅變卦了包衣資料，片芯的處方和制備工藝未變，可以不再要求。輔料： 片芯處方不變 衣膜新增三種輔料：二氧化鈦、羥丙甲纖維素410mPa、羥丙甲纖維素30-60mPa 新增輔料與主成分1：1混合進(jìn)展了相容性實(shí)實(shí)驗(yàn)，分別在強(qiáng)光、高溫、高濕的條

16、件下放置10天，調(diào)查其外觀、有關(guān)物質(zhì)與含量.處方挑選 影響要素實(shí)驗(yàn)下的樣品，以有關(guān)物質(zhì)、含量和溶出度為目的，對包衣液成分、比例、包衣厚度也進(jìn)展了挑選，最終確定處方。工藝研討和驗(yàn)證 由于包衣成分變化，因此由一次包衣變卦為兩次包衣 僅進(jìn)展了包衣工藝的變卦，因此進(jìn)展包衣工序的驗(yàn)證 驗(yàn)證參數(shù)包括：高效包衣機(jī)預(yù)熱、噴霧包衣液1、第一次枯燥、噴霧包衣液2、第二次枯燥的工藝參數(shù)控制情況，各批次產(chǎn)品的質(zhì)量檢測結(jié)果.質(zhì)量研討 研討根據(jù)：原規(guī)范、USP、中國藥典2021年版增補(bǔ)本征求意見稿 有關(guān)物質(zhì)：研討了主要降解雜質(zhì)雜質(zhì)和雜質(zhì)，知雜質(zhì)選擇同USP由于有關(guān)物質(zhì)流動性比例調(diào)整，進(jìn)展了全面的方法學(xué)驗(yàn)證自制品的雜質(zhì)程度不低于市售根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果制定了有關(guān)物質(zhì)限制，嚴(yán)于USP限制. 溶出度對比分析：檢測方法的驗(yàn)證：輔料干擾pH1.0、pH5.4、pH6.8和水中進(jìn)展了溶出曲線對