藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)蔣萌

1、藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 1臨床試驗(yàn)分期的概念 有邏輯、有步驟的過程由小到大、由模糊到清晰、由探索到確證相互印證、相互滲透不是一個分割的概念不是一個必需的模式不是一個固定的順序 2ICH對臨床試驗(yàn)分期的論述 人體藥理學(xué)療效探索 療效確證 臨床應(yīng)用 3人體藥理學(xué)- 研究目的 評價(jià)人體耐受性藥物動力學(xué)以及藥效學(xué)藥物代謝和藥物相互作用藥物活性 4人體藥理學(xué)-研究類型 耐受性試驗(yàn)藥動學(xué)和/或藥效學(xué)試驗(yàn)藥物相互作用研究 5療效探索- 研究目的 目標(biāo)適應(yīng)癥為后續(xù)研究的給藥方案為療效確證研究的設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、方法學(xué)提供依據(jù)6療效探索-研究類型 小范圍的精選人群中進(jìn)行的相對短期的探索試驗(yàn)劑量/效應(yīng)探索試驗(yàn) 7療效

2、確證- 研究目的 療效確定安全性評價(jià)受益/風(fēng)險(xiǎn)評估量效關(guān)系確立 8療效確證-研究類型 擴(kuò)大的隨機(jī)對照的療效確證試驗(yàn)安全性研究劑量/效應(yīng)研究死亡率/發(fā)病率研究 9臨床應(yīng)用- 研究目的 改進(jìn)對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)境中的受益/風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識發(fā)現(xiàn)較少見的不良反應(yīng)改進(jìn)劑量 10臨床應(yīng)用- 研究類型 其他治療終點(diǎn)研究安全性評價(jià)死亡率/發(fā)病率研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 11期臨床試驗(yàn)治療作用初步評價(jià)階段目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。12期臨床試驗(yàn)治療作用

3、確證階段目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。13期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。14小 結(jié) 藥物臨床試驗(yàn)的各期研究目的不同 期臨床試驗(yàn)為探索性試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)為驗(yàn)證性試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)為臨床應(yīng)用的再評價(jià) 15期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 16研究背景（研究依據(jù)） 研究藥物研制的背景藥物的組方、有效部位或有效成分等適應(yīng)病癥臨床前藥理和毒理國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀對人體可能

4、的不良反應(yīng)、危險(xiǎn)性和受益情況 17試驗(yàn)?zāi)康?目標(biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計(jì)個適應(yīng)病癥給藥方案探索：不同的劑量組進(jìn)行量效評價(jià)；或在基礎(chǔ)治療的基線上的試驗(yàn)藥物的療效評價(jià)；或幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效評價(jià)等。研究的設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、方法學(xué)探索初步的安全性評價(jià)18試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足探索重點(diǎn)不突出19設(shè)計(jì)類型 總體設(shè)計(jì)形式設(shè)計(jì)類型隨機(jī)。盲法對照樣本量 20設(shè)計(jì)類型總體設(shè)計(jì)形式例如分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽性平行對照、多中心；差異性檢驗(yàn)（優(yōu)效性、非劣效性） 21設(shè)計(jì)類型類型平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì) 22設(shè)計(jì)類型隨機(jī)完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對或配伍隨機(jī)分組制定隨

5、機(jī)的統(tǒng)計(jì)軟件和方法23設(shè)計(jì)類型盲法單盲（第三方評價(jià)）、雙盲（雙盲雙模擬）兩級盲法設(shè)計(jì)：第一級：兩處理組對應(yīng)的代號（A、B，或1、2）第二級： A、B，或1、2對應(yīng)的組別兩級盲底的保存和揭盲條件應(yīng)急信件的定義和破盲條件等 24設(shè)計(jì)類型對照原則：公認(rèn)有效（國家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同類可比（藥物的組成或成分、藥理作用、給藥途徑）選擇對照藥的理由（根據(jù)以往的資料）。安慰劑對照要符合倫理學(xué)原則25設(shè)計(jì)類型樣本量計(jì)算：應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、I型和II型錯誤等

6、、20的脫落率等規(guī)定：藥品注冊管理辦法 26病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn) 病例剔除標(biāo)準(zhǔn) 終止病例標(biāo)準(zhǔn) 終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)27病例選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進(jìn)、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)；SFDA、國家中醫(yī)局等權(quán)威機(jī)構(gòu)頒布標(biāo)準(zhǔn)；權(quán)威教材；權(quán)威專著）西醫(yī)病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)病癥分期、分型、分級標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病名標(biāo)準(zhǔn)：無西醫(yī)對應(yīng)的病癥中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)：權(quán)重、主次；量表； 28病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級的規(guī)定年齡、性別規(guī)定簽署知情同意書 29病例選擇排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。和適應(yīng)病癥的伴隨癥狀或合并病癥。如糖尿病合并腎衰等妊娠或哺

7、乳期婦女過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者 30病例選擇病例剔除標(biāo)準(zhǔn) 病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)。 未曾使用試驗(yàn)用藥 在隨機(jī)化之后沒有任何數(shù)據(jù)。 資料統(tǒng)計(jì)分析前，由統(tǒng)計(jì)人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除 31病例選擇終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止該病例臨床試驗(yàn)者病程中病情加重，或試驗(yàn)中出現(xiàn)了其他影響試驗(yàn)觀察的病證，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者。作無效病例處理臨床試驗(yàn)方案實(shí)施中發(fā)生了嚴(yán)重偏差，如依從性太差等，難以評價(jià)藥物效應(yīng)受試者在臨床試驗(yàn)過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗(yàn)的要求者 32

8、治療方案 試驗(yàn)用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件試驗(yàn)用藥分配方法治療方法藥物保存與回收合并用藥33治療方案治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案分組治療方案用藥方法、劑量、療程洗脫期（導(dǎo)入期）的規(guī)定隨訪的規(guī)定（隨訪的目的、周期、對象、指標(biāo)、方式等） 34治療方案合并用藥如有合并用藥應(yīng)對合并用藥的類型、用藥條件、記錄等進(jìn)行規(guī)定35觀察指標(biāo) 一般記錄項(xiàng)目 生物學(xué)指標(biāo) 診斷指標(biāo) 療效指標(biāo) 安全性觀察指標(biāo) 試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)觀測時點(diǎn) 36觀察指標(biāo)療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)單一指標(biāo)和復(fù)合指標(biāo)（量表）主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。全局評價(jià)指標(biāo)（客觀指標(biāo)和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標(biāo)）37不良

9、事件的觀察 一般記錄項(xiàng)目 生物學(xué)指標(biāo) 診斷指標(biāo) 療效指標(biāo) 安全性觀察指標(biāo) 試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)觀測時點(diǎn)38療效與安全性評定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合理。疾病療效評定標(biāo)準(zhǔn)：證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)療效安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 39試驗(yàn)的質(zhì)量控制與保證 實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序，如理化檢查、影像學(xué)檢查等臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)：培訓(xùn)內(nèi)容、一致性檢驗(yàn)等提高受試者依從性的措施質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)：各方職責(zé) 40數(shù)據(jù)管理 數(shù)據(jù)記錄CRF審核數(shù)據(jù)庫的建立方法數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)錄入方法數(shù)據(jù)的清理數(shù)據(jù)的盲態(tài)審核數(shù)據(jù)庫鎖定等程序的規(guī)定41統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書與統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)集的選擇：全分析集、符合方案集、安全集統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容統(tǒng)計(jì)分析方法42倫理原則 倫理審查受益與風(fēng)險(xiǎn)招募受試者方法受試者的醫(yī)療和保護(hù)受試者隱私的保護(hù)知情同意的過程43 總結(jié)與資料保存 任務(wù)分配，預(yù)期進(jìn)度 參考文獻(xiàn) 44期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 45定義 當(dāng)把論證或確定治療利益作為首要目的時，即期臨床試驗(yàn)的開始46試驗(yàn)?zāi)康?在期研究的基礎(chǔ)上，明確適應(yīng)病癥、確定給藥方案，篩選觀察指標(biāo)。明確重點(diǎn)觀察的安全性指標(biāo) 47試驗(yàn)設(shè)計(jì) 樣本量至少300或根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求一般選擇陽性對照。隨機(jī)盲法 48病例選擇 對受試人群范圍擴(kuò)大。如疾病的不同階段、不同程度的人群；甚至不同年齡的特殊人群等 49治療方法 一般情況下，應(yīng)和臨床給藥方案相同