抗精神失常藥-HCZ

1、抗精神失常藥鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室黃晨征P152czhuang精神障礙襲向現(xiàn)代人 10月10日是世界精神衛(wèi)生日“承擔(dān)共同責(zé)任，促進(jìn)精神健康” 健康體格 +健康心理正常情緒愉快-高興-欣快-歡喜-狂喜憤怒-暴怒沮喪-傷感-憂愁-悲哀-悲痛害怕-恐懼-恐怖緊張-驚慌病理情緒躁狂 偏執(zhí) 敵對 抑郁 焦慮 驚恐精神失常 (psychiatric disorders) 最常見的為精神分裂癥，其次有躁狂癥,抑郁癥和焦慮癥是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常第一節(jié) 抗精神病藥 主要用于治療精神分裂癥 也用于其他精神病的躁狂癥狀精神分裂癥 是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，

2、精神活動與現(xiàn)實(shí)脫離為特征的常見精神病。分為兩型：型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）型陰性癥狀為主（情感淡漠，思維貧乏、社交能力降低，主動性缺乏） 腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損 GABA神經(jīng)元的退變 NA功能的不足 腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn) 興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因?qū)W說黑質(zhì)紋狀體 2.中腦邊緣葉3.中腦皮質(zhì) 4.結(jié)節(jié)漏斗DA能神經(jīng)通路DA能神經(jīng)通路及主要功能黑質(zhì)紋狀體 調(diào)控錐體外系運(yùn)動功能中腦皮層 調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、 理解、推理能力中腦邊緣葉 調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動下丘腦漏斗垂體（結(jié)節(jié)漏斗）調(diào)控垂體激素分泌體溫調(diào)節(jié)延髓化學(xué)感受區(qū)（嘔吐中樞）調(diào)控嘔吐反應(yīng) 據(jù)DA受體與G蛋白的耦聯(lián)關(guān)系和信

3、號轉(zhuǎn)導(dǎo)表現(xiàn)的特性，DA受體分為D1樣和D2樣受體。D1樣受體通過GS蛋白介導(dǎo)，激活A(yù)C，腦內(nèi)cAMP升高；D2樣受體通過Gi蛋白介導(dǎo)，抑制AC，腦內(nèi)cAMP減少。DA受體藥理學(xué)特征： D1、 D5 D1 樣受體 D2、D3、D4 D2樣受體黑質(zhì)紋狀體通路： D1 樣受體,D2樣受體中的D2、D3 型（阻斷可致錐體外反應(yīng)）中腦-皮質(zhì)和中腦-邊緣通路： D2樣受體（與精神分裂癥有關(guān)）結(jié)節(jié)漏斗通路： D2樣受體中的D2型 抗精神病藥作用機(jī)制DA受體DADAL-DOPA酪氨酸酪氨酸DADA受體DA受體拮抗劑D2三環(huán)類抗精神病藥吩噻嗪類 ：氯丙嗪硫雜蒽類：氯丙硫蒽非三環(huán)類抗精神病藥丁酰苯類：氟哌啶醇其他

4、類 :五氟利多 舒必利等抗精神病藥分類一、吩噻嗪類氯丙嗪 chlorpromazine 冬眠靈 wintermine1948年，Laborit術(shù)前使用氯丙嗪鎮(zhèn)靜作用明顯、出現(xiàn)無意識的淡漠狀態(tài)1952,Deniker 將氯丙嗪用于精神分裂癥患者精神分裂癥狀明顯好轉(zhuǎn)氯丙嗪抗精神失常的發(fā)展史主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測到其代謝產(chǎn)物口服吸收不規(guī)則，受多因素影響 肝臟代謝90與血漿蛋白結(jié)合，易透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度高吸收分布代謝排泄體內(nèi)過程血藥濃度個體差異明顯堅(jiān)持劑量個體化氯丙嗪DA受體（D2D1）：抗精神病M-受體：抗膽堿作用 （口干、便秘、排尿困難、 視力模糊等）-受體：致血管擴(kuò)張

5、、體位性低血壓阻斷腦內(nèi)多巴胺受體 抗精神病作用機(jī)理，長期應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的基礎(chǔ) -阻斷的受體藥理作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調(diào)節(jié)的作用對錐體外系作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用：（1）抗精神病作用：(-)中腦-邊緣葉和中腦-皮質(zhì)通路D2R神經(jīng)安定作用治療精神分裂癥治療神經(jīng)官能癥 精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理（2）鎮(zhèn)吐作用：小劑量：（-）CTZ D2- R 大劑量：（-）嘔吐中樞a.止吐：對多種原因所至嘔吐均有效 但對暈動病嘔吐無效b.治療頑固性呃逆鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)大（3）對體溫調(diào)節(jié)的影響： (-

6、)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使其調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體隨環(huán)境溫度變化而變化降溫特點(diǎn)：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人 體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）人工冬眠 低溫環(huán)境冬眠合劑的組成：氯丙嗪異丙嗪哌替啶低溫麻醉應(yīng)用2.植物神經(jīng)系統(tǒng)作用：（1）(-)-R ：擴(kuò)血管、降BP 體位性低血壓(易產(chǎn)生耐受性)（2）(-)M-R：阿托品樣作用 （口干、便秘、排尿困難等副作用） 3.內(nèi)分泌系統(tǒng)作用：(-)結(jié)節(jié)-漏斗通路D2 - R催乳素抑制因子催乳素分泌促性腺激素 FSH、LH 延遲排卵生長激素生長發(fā)育遲緩，試用于治療巨人癥糖皮質(zhì)激素抑制乳房腫大泌乳1. 精神分裂癥 2. 嘔吐和頑固性呃逆 3. 低

7、溫麻醉與人工冬眠臨床應(yīng)用b. 對急性患者效果顯著，對慢性療效差a. 對精神分裂癥主要用于型， 對型療效差甚至加重病情c. 不能根治，需長期用藥甚至終生治療1. 精神分裂癥本章述及藥物大多對對型療效好， 型療效差/無效2. 嘔吐和頑固性呃逆 a. 多種藥物（強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及 各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐b. 對暈動癥（暈車、船）所致的嘔吐無效， 前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔 3. 人工冬眠提高機(jī)體對缺氧的耐受力減輕機(jī)體對傷害性刺激的反應(yīng)嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠 1. 常見不良反應(yīng)：中樞抑制：嗜睡、淡漠、無力M受體

8、阻斷：口干、便秘、視力模糊受體阻斷：血壓下降，直立性低血壓不良反應(yīng)2.椎體外系反應(yīng) （1）急性椎體外系 運(yùn)動障礙帕金森氏綜合癥 急性肌張力障礙靜坐不能由于阻斷黑質(zhì)、紋狀體中的DA受體原因：阻斷DA受體導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進(jìn)治療：苯海索（安坦）肌張力增高,面具臉,動作遲緩,肌震顫,流涎病人張口,伸舌,斜頸,呼吸運(yùn)動障礙患者坐立不安,反復(fù)徘徊（2）遲發(fā)性運(yùn)動障礙： 代償性DA受體數(shù)目、敏感性 反饋性突觸前膜DA釋放 黑質(zhì)紋狀體通路DA能神經(jīng)功能Ach能神經(jīng)功能 原因表現(xiàn)不自主,節(jié)律性刻板運(yùn)動,出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)癥，病人吸吮，舐舌，咀嚼3. 急性中毒反應(yīng): 一次服用大量氯丙嗪 搶救：洗胃、對癥處

9、理、中樞興奮藥、嚴(yán)重者進(jìn)行血透，升壓應(yīng)用NA(不用AD)癥狀：昏睡、血壓下降至休克，心肌損害，昏迷至死 禁忌證: 癲癇,昏迷,肝功能不全者 4.精神異常：意識障礙、萎靡、淡漠、興奮、 躁動、消極、抑郁、幻覺等5.驚厥與癲癇6.過敏反應(yīng): 皮疹,皮炎,肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸7.心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng) 直立性低血壓處理：對癥治療，升壓 抗精神病藥的作用阻斷D2受體抗精神病藥抗精神病作用體位性低血壓口干、便秘、視力模糊阻斷受體阻斷M受體結(jié)節(jié)漏斗通路黒質(zhì)-紋狀體通路中腦-皮質(zhì)通路中腦-邊緣系統(tǒng)通路催乳素增高，促性腺激素減少，促皮質(zhì)激素減少，垂體生長激素減少錐體外系綜合癥：運(yùn)動不能；靜坐不能；急性肌張

10、力障礙，遲發(fā)性運(yùn)動障礙藥理作用三足立中樞自主內(nèi)分泌安定鎮(zhèn)吐強(qiáng)降溫阻斷、M、D用于型分裂癥冬眠嘔吐和呃逆氯丙嗪歌訣其他吩噻嗪類藥物藥物抗精神病(mg/d) 鎮(zhèn)靜 錐外系降壓作用氯丙嗪25300+( im）+（ po）氟奮乃靜220+三氟拉嗪520+奮乃靜832+硫利達(dá)嗪150300+二.硫雜蒽類 氯普噻噸三.丁酰苯類 氟哌啶醇與三環(huán)類抗抑郁藥結(jié)構(gòu)相似，有弱抗抑郁作用選擇性阻斷D2受體，抗精神病作用強(qiáng)四.氯氮平 屬苯二氮卓類特異性阻斷中腦皮質(zhì)，中腦邊緣系統(tǒng)的5-HT、DA受體。幾無錐體外系不良反應(yīng)不良反應(yīng)：粒細(xì)胞缺乏（檢測血象）氯丙嗪卡馬西平, 丙戊酸鈉碳酸鋰 第二節(jié) 抗躁狂癥藥發(fā)病機(jī)理：“單胺”

11、學(xué)說-腦組織5-HT腦NA：躁狂-情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多腦NA：抑郁-情緒低落，悶坐不語，自罪自責(zé)碳酸鋰 （Lithium carbonate）抗躁狂作用：治療量對正常人的精神行為影響小，可使躁狂癥患者言語、行為恢復(fù)正常 機(jī)制：(-)腦內(nèi)NA及DA釋放(+)攝取突觸間隙NA濃度臨床應(yīng)用 1.躁狂癥：急性、輕度躁狂。 2.躁狂抑郁癥：躁狂和抑郁交替發(fā)作。至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)的首選藥物 3.精神分裂癥的興奮躁動狀態(tài):與抗精神病藥合用有協(xié)同作用不良反應(yīng) 1. 輕度毒性癥狀：惡心, 嘔吐, 細(xì)微震顫 2. 中樞癥狀：精神紊亂，反射亢進(jìn), 共濟(jì)失調(diào), 明顯震顫，昏迷, 死亡 安全

12、范圍小 治療濃度：0.8-1.5 mmol/L 2 mmol/L 中毒 Li+ 的理化性質(zhì)與Na+ 類似中毒時輸入NaCl 可加速Li+ 的排泄WHO統(tǒng)計(jì)，全世界抑郁癥的發(fā)病率約為11（男5.8 ，女9.5 ），患者共達(dá)3.4億WHO、世界銀行和哈佛大學(xué)的一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，約15的抑郁癥患者最終以自殺了結(jié)一生；中國每年有20萬人以自殺方式結(jié)束自己的生命，其中80的自殺者患有抑郁癥 第三節(jié) 抗抑郁藥典型癥狀（三主癥）情緒低落、壓抑、郁悶興趣減退、愉快感缺失精力缺乏、注意力不集中抑郁癥的臨床表現(xiàn)無助：感覺孤立無援，別人幫助無濟(jì)于事無望：對現(xiàn)在和未來都沒有希望甚至絕望無價值：自己所作事情甚至存在對自

13、己、他人和社會都毫無價值三無無助、無望、無價值自責(zé)：過分責(zé)備自己或夸大過失和錯誤自罪：毫無根據(jù)認(rèn)為自己有嚴(yán)重過失或錯誤，甚至堅(jiān)信犯了罪惡，對不起所有人，應(yīng)受懲罰贖罪自殺：自覺的以結(jié)束自己生命為目的的行為48三自癥狀自責(zé)、自罪、自殺 “單胺”學(xué)說-腦組織5-HT腦NA：抑郁-情緒低落、寡語、運(yùn)動遲緩、喪失社會交往能力、自殺等發(fā)病機(jī)理非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類抗抑郁藥NA再攝取抑制藥5-HT再攝取抑制藥丙米嗪（imipramine，米帕明 ）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西汀（amitriptyline，百憂解）抗抑郁藥分類三環(huán)類抗抑郁藥 -丙米嗪 imipramine1.

14、中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 正常人: 安靜、嗜睡、頭暈、困倦 抑郁病人：精神振奮，情緒高漲， 機(jī)制：抑制突觸前膜對去甲腎上腺素（NA）及5-羥色胺的再攝取 2. 植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體 阿托品樣作用3. 心血管系統(tǒng)：抑制多種心血管反射，易致低血壓及心律失常臨床應(yīng)用1.治療抑郁癥:治療內(nèi)源性,更年期抑郁癥 反應(yīng)性抑郁癥2.遺尿癥3.焦慮和恐怖癥起效緩慢，連續(xù)用藥2-3周后才見效,不能作為應(yīng)急藥物應(yīng)用，對于有嚴(yán)重自殺傾向的病人，應(yīng)加用其它措施防治抗膽堿作用：口干、便秘、尿潴留、視力模糊、眼內(nèi)壓 升高等，前列腺肥大及青光眼患者禁用心血管系統(tǒng)：體位性低血壓、心動過速、心律失常和傳 導(dǎo)阻滯中樞神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、乏力

15、、頭痛、幻覺、肌肉震顫、 共濟(jì)失調(diào)其它：偶見皮疹、粒細(xì)胞減少及黃疸等過敏反應(yīng)，還可 引起原因不明的出汗；過量引起急性中毒，出現(xiàn)高熱、 高血壓、驚厥、昏迷不良反應(yīng) 強(qiáng)效選擇性NA攝取抑制藥輕中度抑郁癥，腦內(nèi)NA缺乏為主的抑郁癥起效迅速NA再攝取抑制藥-地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）5-HT再攝取抑制藥-氟西?。╝mitriptyline，百憂解）全球處方量最大的抗抑郁藥腦內(nèi)5-HT缺乏為主的抑郁癥不良反應(yīng)少而輕，較安全，抗抑郁效果與三環(huán)類相仿或略優(yōu) 抗躁狂抑郁癥藥的比較抗抑郁癥藥代表藥: 米帕明機(jī)制:(-)突觸前膜對NA及5-HT 再攝取間隙NA濃度 不良反應(yīng): 阿托品樣副作用， 心血管系統(tǒng)副作用安全范圍窄輕度毒性癥