兒童獲得性凝血障礙1

1、兒童獲得性凝血障礙的診治山東大學(xué).齊魯醫(yī)院鞠秀麗一、概 述獲得性凝血障礙在兒科急性疾病中相對(duì)少見(jiàn)，但是常常發(fā)生在危急狀態(tài)，且與原發(fā)病的病理狀態(tài)有關(guān)，可由多種疾病引起，感染、失血、各種創(chuàng)傷、及肝功能衰竭是最常見(jiàn)的原因。內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)表面接觸X 纖溶過(guò)程纖溶酶原纖溶酶XIIa激肽釋放酶纖維蛋白纖維蛋白單體可溶性纖維蛋白FDP穩(wěn)定性纖維蛋白Ca2+Ca2+激肽釋放酶激肽釋放酶原XIIaXIXIaIXIXaVIIICa2+PF3XII組織損傷釋放VIICa2+組織因子（III）凝血酶原凝血酶Xa V Ca2+ PF3凝血酶原激活物凝血與纖溶系統(tǒng)原抗凝系統(tǒng)完整的血管壁、正常的血流速度纖維蛋

2、白形成保持在較低活性單核巨噬細(xì)胞（肝臟、脾臟）對(duì)血液循環(huán)中活化的凝血因子的滅活血液中的抗凝因素： TFPI 、AT-III、Haparin、蛋白C抗凝機(jī)制凝血與抗凝血系統(tǒng)保持相對(duì)平衡血 液不凝 凝固（血栓性疾?。?不凝（血友?。┭h(huán)血管內(nèi)血管外止血 （正常）（異常）多發(fā)性微血栓DIC出 血消耗性凝血障礙凝固二、獲得性凝血障礙的病因感染創(chuàng)傷和大量輸液VitK缺乏肝病噬血細(xì)胞綜合征腫瘤性疾病獲得性的血小板疾病血管壁異常獲得性抑制物體外循環(huán)醫(yī)源性因素感 染感染是兒科疾病導(dǎo)致凝血障礙的重要原因。感染血管內(nèi)皮損傷組織因子、ET-1釋放入血凝血內(nèi)毒素維生素K缺乏正常兒童并不多見(jiàn)，慢性營(yíng)養(yǎng)不良，特別是口服廣

3、譜抗生素的兒童仍可能發(fā)生VitK缺乏；也見(jiàn)于膽汁淤積性肝病、胰腺異常、吸收障礙綜合征、惡性疾病和長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素者。主要表現(xiàn)是出血，嬰兒期常伴顱內(nèi)出血，甚至以顱內(nèi)出血為首發(fā)表現(xiàn)。 早期PT延長(zhǎng)，隨后APTT也延長(zhǎng)。Van Winckel M, et al. Eur J Pediatr, 2009. Alperin JB. JAMA, 1987. 肝 病肝臟是合成凝血因子的主要部位，肝臟疾病可導(dǎo)致多種凝血因子(、及纖維蛋白原)合成障礙及可能的VitK缺乏，故可引起致命性出血。肝功能衰竭導(dǎo)致的凝血異常應(yīng)進(jìn)行凝血因子的替代治療，同時(shí)常規(guī)給予VitK的治療。肝臟疾病還可能影響活化凝血因子的清除會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)

4、致凝血障礙。噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征是由多種病因引起的一種過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征。該病病情進(jìn)展迅速，病死率高。其中凝血功能障礙與該病的高病死率密切相關(guān)。噬血細(xì)胞綜合征血小板減少凝血功能障礙出血傾向肝功能異常合成凝血因子能力下降,清除能力下降低凝或高凝狀態(tài)獲得性的血小板疾病抗血小板藥物：如阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷以及GPIIb/IIIa抑制劑等；尿毒癥引起的血小板功能缺陷：透析或去氨加壓素可改善；體外循環(huán)：可導(dǎo)致血小板減少、血小板破裂、血小板功能異常；骨髓增殖性疾?。撼?dǎo)致血小板功能異常。Thachil J, et al. Blood Rev, 2009.Linden MD. J Throm

5、b Thrombolysis, 2003. 獲得性抑制物凝血因子抑制物常發(fā)生在血友病，或其他接受了凝血因子治療的患兒。一些自身免疫性疾病和腫瘤患兒也可存在獲得性抑制物，例如，在Wilms瘤病人中的抗vwF抗體、SLE病人中的前凝血酶抑制物、自身免疫性疾病中的VIII因子抑制物等。感染后、體外循環(huán)或外科大手術(shù)后均可出現(xiàn)凝血因子抑制物。若病人出現(xiàn)不能解釋的出血，而又排除DIC或其他可以明確的病因，要考慮到該病。醫(yī)源性因素藥物：多種解熱鎮(zhèn)痛藥，某些生物及酶制劑、纖溶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和少數(shù)抗生素等。大型手術(shù)、體外循環(huán)及其他醫(yī)療操作（PICC、介入治療等）腫瘤治療：腫瘤的溶解和破壞；骨髓抑制；繼發(fā)感染

6、；長(zhǎng)期臥床 。醫(yī)療過(guò)程中的意外，如：溶血性輸血反應(yīng)； 革蘭陰性菌等污染性輸入；某些中藥及在大量非等滲性液體輸注所致的嚴(yán)重溶血反應(yīng)等。以DIC為例，根據(jù)6組報(bào)道平均發(fā)生率 (Williams Hematology-6th Edition，Table 126-2) 1.出血表現(xiàn)：77.3%2.腎損害：46.4%3.呼吸道表現(xiàn)： 42.2%4.肝損害：39.5%5.休克： 34.5%6.CNS表現(xiàn)：22.8%7.血栓栓塞：22.2%8.肢端蒼白：6.8%9.其它三、凝血障礙的臨床表現(xiàn)四、凝血障礙的實(shí)驗(yàn)室檢查血小板計(jì)數(shù)凝血因子相關(guān)的檢查纖溶指標(biāo)自然抗凝物質(zhì)凝血分子標(biāo)志物血栓彈力圖血小板計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)：

7、血小板計(jì)數(shù)的減少或進(jìn)行性下降是DIC的敏感指標(biāo)，但是缺乏特異性。約98%的DIC患者存在血小板減少，需動(dòng)態(tài)觀察是否進(jìn)行性下降。凝血因子消耗的檢查凝血時(shí)間（CT）：DIC早期5min，晚期多延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間（PT） ：延長(zhǎng)3秒以上。凝血酶時(shí)間（TT） ：延長(zhǎng)3秒以上?；罨糠帜笗r(shí)間（APTT） ：延長(zhǎng)10秒以上。PT和APTT正常不能排除凝血系統(tǒng)活化，需反復(fù)檢測(cè)。纖維蛋白原(Fg) ：含量減低1.5g/L，高凝期可增高，4.0g/L。纖溶指標(biāo)血FDP測(cè)定：FDP含量升高3P試驗(yàn)(血漿魚(yú)精蛋白副凝試驗(yàn) )：反映FDP，尤其是碎片X存在，陽(yáng)性率較高，操作簡(jiǎn)單。陽(yáng)性見(jiàn)于DIC早、中期。陰性見(jiàn)于正常

8、人，DIC晚期及原發(fā)性纖溶。血D-D二聚體：為交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物分子標(biāo)志之一，DIC時(shí)陽(yáng)性率93%，原發(fā)性纖溶陰性。纖溶酶原（PLG）：含量及活性減低。自然抗凝物質(zhì)40%-60%的危重患者和90%的DIC患者中可檢測(cè)出抗凝血酶和蛋白酶C下降?？鼓甘侵饕哪敢种苿⑶以诔掷m(xù)的凝血酶產(chǎn)生過(guò)程中不斷消耗，其水平可以作為判斷膿毒血癥和DIC患者預(yù)后的有力依據(jù)。蛋白C同樣能反映DIC的預(yù)后。輔助檢查-其它分子標(biāo)志物反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物：ET-1：內(nèi)皮素-1，為最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，也是重要的促凝，抗纖溶因子。凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）：為血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一種凝血酶受體，與凝血酶結(jié)合，

9、促使PC激活而調(diào)控血液凝固，內(nèi)皮細(xì)胞受損后TM釋放入血，為內(nèi)皮細(xì)胞受損的特異性分子標(biāo)記物。輔助檢查-其它分子標(biāo)志物反映血小板激活的標(biāo)志物：血小板活化是DIC重要的始動(dòng)機(jī)制，血小板被激活后可釋放多種代謝產(chǎn)物，主要包括B-TG，PF-4，GMP-140，TXB2物質(zhì)的升高。血栓球蛋白（-TG）：增高對(duì)DIC具有診斷價(jià)值 顆粒膜糖蛋白（GMP-140）：血漿GMP-140增多可特異和敏感地反映血小板激活或破壞程度。輔助檢查-其它分子標(biāo)志物反映凝血因子激活的標(biāo)志物： 組織因子（TF），為外源性凝血途 徑的啟動(dòng)因子 凝血酶原片段1+2（F1+2） 纖維蛋白肽A（FPA） 纖維蛋白單體（FM） 可溶性纖維

10、蛋白單體復(fù)合物（SFMC）血栓彈力圖血栓彈力圖（TEG）是一種動(dòng)態(tài)描記凝血形成和纖維蛋白溶解全過(guò)程的曲線圖。TEG相對(duì)于傳統(tǒng)檢測(cè)手段的優(yōu)越性在于可在短時(shí)間內(nèi)提供凝血、纖維蛋白溶解和血小板功能等多方面的信息。凝血異常常用的篩查試驗(yàn)PTKPTTTT臨床意義正常延長(zhǎng)正常F、FIX、FXI、FX減少、VWD或抗凝物質(zhì)存在延長(zhǎng)正常正常F減少、凝血酶原復(fù)合物中度減少（如抗凝治療、肝素及VitK缺乏癥）延長(zhǎng)延長(zhǎng)正常纖維蛋白原、凝血酶原、FV、FX減少，DIC或有抗凝物質(zhì)延長(zhǎng)延長(zhǎng)延長(zhǎng)先天性纖維蛋白原減少、類肝素物質(zhì)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物四、凝血障礙的治療凝血酶原復(fù)合物（PCC）重組因子VitK血管加壓素抗纖溶藥

11、物肝素重組活化蛋白C（aPC）抑肽酶（Aprotinin）新鮮冰凍血漿（FFP）冷沉淀纖維蛋白原（Fg）低分子肝素普通肝素治療DIC的效果目前尚不確定，僅低分子質(zhì)量肝素治療DIC的療效確切。低分子質(zhì)量肝素是由普通肝素裂解或分離出的低分子碎片，其抗因子X(jué)a與抗凝血酶活性之比為4:1，從而發(fā)揮很強(qiáng)的抗血栓形成作用且出血病發(fā)癥少。較少引起血小板減少及功能障礙，其對(duì)AT-的依靠性較低，且不誘發(fā)AT-下降，與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力較弱，引起肝素誘導(dǎo)性血小板減少及血栓形成者較普通肝素少。Sakuragawa N, et al. Thromb Res, 1993.重組活化蛋白C（aPC）aPC為肝內(nèi)生成的、維生素

12、K依賴性生理性凝血抑制因子，屬絲氨酸蛋白酶。aPC除抗凝作用外，另外還有抗感染和抗細(xì)胞凋亡的作用。小劑量aPC（24-30ug/kgh），持續(xù)靜脈滴注可明顯降低膿毒癥DIC患者的病死率。Bernard GR, et al. N Engl J Med, 2001. Abraham E, et al. N Engl J Med, 2005. Barton P, et al. Pediatrics, 2004. 抑肽酶（Aprotinin）是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，可同時(shí)抑制纖溶酶和激肽釋放酶的活性，可減少XIIa的生成，進(jìn)一步抑制內(nèi)源性凝血途徑和纖溶。Robert H et al. Anaesth

13、esia & Intensive Care Medicine, 2013新鮮冰凍血漿（FFP）FFP含有全部的凝血因子及血漿蛋白，可用于：1.多種獲得性凝血因子缺乏。2.血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征。3.先天性凝血因子缺乏癥。FFP的輸注劑量為10-20ml/kg時(shí)，多數(shù)凝血因子水平將上升25%-50%。通常FFP的首次劑量為10-15ml/kg，維持劑量為5-10ml/kg。冷沉淀冷沉淀是通過(guò)冰凍血漿的融解得到的高分子血漿蛋白，主要含有5種成分：因子、纖維蛋白原、vWF、纖維結(jié)合蛋白和X因子。常用于治療血友病A、vWD、纖維蛋白原缺乏、X因子缺乏及補(bǔ)充纖維結(jié)合蛋白。在兒童，推薦的最

14、初劑量為5ml/kg，隨后的處理依據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查而調(diào)整。Gibson BE, et al. Br J Haematol, 2004. 纖維蛋白原（Fg）嚴(yán)重的Fg缺乏可用FFP或冷沉淀作替代治療，也可使用Fg濃縮物，適用于急性DIC有明顯低Fg血癥或出血極為嚴(yán)重者。半衰期為100小時(shí)，在Fg血漿濃度恢復(fù)到1g/L以上或無(wú)明顯纖溶亢進(jìn)時(shí)，24小時(shí)后不再使用。凝血酶原復(fù)合物（PCC）含有因子、，活動(dòng)性出血的DIC患兒，因體液過(guò)量不能輸注FFP時(shí)，可考慮使用PCC，該濃縮物僅含部分凝血因子，并不能糾正全方位的凝血因子缺陷。劑量為20-40U/Kg，每次以5%葡萄糖液50ml稀釋，要求在30m

15、in內(nèi)靜滴完畢，每天1-2次。重組因子重組因子最初僅用于治療產(chǎn)生因子或IX因子抑制物的血友病人，也有報(bào)道重組因子可以作為難治性的威脅生命的出血的搶救性治療，如彌漫性腹腔內(nèi)出血、顱內(nèi)出血，或血制品不能及時(shí)供應(yīng)的快速止血血栓栓塞的危險(xiǎn)與因子增加明顯相關(guān)。成人的指南推薦：當(dāng)出血大于300ml/h（大約相當(dāng)于兒童4-5ml/kg/h）時(shí)，而又對(duì)適當(dāng)?shù)哪蜃蛹把“宓奶娲委煼磻?yīng)不佳、外科性止血無(wú)效的情況下可以使用。Stainsby D, et al. Br J Haematol, 2006. VitKVitK缺乏的病人需要接受VitK的治療，緊急情況可肌注，隨后靜脈用藥。使用VitK后凝血異常糾正很

16、快（胃腸外2-6小時(shí)，口服6-8小時(shí)）。單純母乳喂養(yǎng)的嬰兒，尤其是不能確定在新生兒期是否做過(guò)VitK預(yù)防者，應(yīng)常規(guī)使用VitK。此外，VitK也有助于減輕凝血異常和減少出血發(fā)生時(shí)的輸注。英國(guó)指南推薦在ICU的患兒靜脈給予VitK 0.3mg/kg（最大10mg），每周三次，以預(yù)防VitK的缺乏。OShaughnessy D, et al. Clin Lab Haematol, 2003. OShaughnessy DF, et al. Br J Haematol, 2004. 血管加壓素高濃度的DDAVP能使正常人血漿vWF與F活性和抗原水平分別升高3-5倍，主要用于治療型血管性血友病、輕型或者某些中間型血友病A的出血意外或小手術(shù)時(shí)的止血治療。在許多遺傳性血小板功能缺陷及相關(guān)疾病中，DDAVP也有縮短出血時(shí)間、減輕出血的作用?？估w溶藥物不建