兒童咳嗽變異性哮喘

1、兒童咳嗽變異性哮喘發(fā)表時間：2009-04-30發(fā)表者：蘇苗賞(訪問人次：3954)咳嗽變異性哮喘(coughvariantasthma,CVA)是指以咳嗽為主要或唯一臨床表現的一種特殊類型的支氣管哮喘，是引起兒童慢性咳嗽，尤其是學齡前和學齡期兒童的常見原因之一。近年研究顯示，在我國CVA占慢性咳嗽病因診斷中的14%,鐘南山等調查發(fā)現慢性咳嗽首要病因為CVA(27.9%)。由于CVA臨床表現不典型，而咳嗽常為惟一癥狀，易被誤診和漏診，且發(fā)作較頻繁，病程遷延，可影響兒童的正常生活，進而影響其生長發(fā)育。國內隨訪研究發(fā)現臨床上約30%53%的患者在34年內可發(fā)展為哮喘；國外研究資料表明，大約39%的

2、主訴慢性咳嗽的兒童患者曾被診斷為哮喘，大約28%的哮喘患兒以咳嗽為唯一癥狀。表明作為哮喘特殊類型和慢性咳嗽主要原因之一的CVA已引起了臨床醫(yī)生的重視。但其中許多是關于CVA誤診或漏診方面的文章，由此可見，加強對CVA臨床特點的認識、提高對CVA的診斷能力，仍然是臨床醫(yī)生需要重視的問題。溫州醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院小兒呼吸內科蘇苗賞一、CVA概念的提出及演變1970年stanesen和Teculescu首次報道以咳嗽為主訴的哮喘；1972年Glauser報道了5例成人患者，并將其命名為“變異性哮喘(variantastnma)”；1975年McFadden等也報道了此類患者；1979年Gorrao等報

3、告了6例慢性咳嗽為唯一癥狀，伴有氣道高反應性，經用支氣管擴張藥治療有效的患者，并稱為“異型哮喘”；直到1981年Cloutier等才首次報道了兒童CVA的病例；Konig等同年也觀察11例6-12歲的慢性咳嗽患兒，其中10例患兒運動支氣管激發(fā)試驗陽性，隨訪發(fā)現其中8例最終出現典型支氣管哮喘表現，因此命名為“隱匿型哮喘(hiddenasthma)”；同年由Irwin等提出不明原因慢性咳嗽的解剖學診斷程序，并將“咳嗽變異性哮喘”正式作為兒科疾病診斷；1986年我國張宇光等首次報道以咳嗽為主要癥狀的支氣管哮喘；1991年Oconnell等提出“咳嗽型哮喘(cough-typeasthma)”；199

4、3年全國兒科哮喘協(xié)作組首次制定了兒童CVA診斷標準；認為其病因與哮喘相同；1993年中國中西醫(yī)結合學會將CVA的中醫(yī)命名擬為“哮喘性咳嗽”，1994年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)正式采用了“咳嗽變異性哮喘”的概念；此后的2002年GINA、實用兒科學第七版和2006年GINA及我國兒科哮喘協(xié)作組修訂的兒童哮喘管理和預防指南中均將CVA作為我國兒童哮喘的特殊類型并制定了具體的診斷標準。但近年來，也有學者認為CVA并不是哮喘的特殊類型，只是一種過敏性咳嗽。1995年實用兒科學第六版則使用“過敏性咳嗽”作病名，并作了詳細的診斷標準。最近有幾項大規(guī)模臨床調查研究發(fā)現，被診斷為CVA的兒童，在幼年時期的

5、呼吸道感染率、哮喘家族史、變應原的接觸率和其他變應性疾病的患病率方面與沒有喘息或咳嗽癥狀的兒童無統(tǒng)計學差異。因此，是否存在過度診斷問題，以及如何將其與真正的CVA區(qū)分開？目前仍沒有統(tǒng)一的意見，可能只能依靠病理學的方法。二、兒童CVA的病理學特點與典型哮喘相同，以嗜酸性粒細胞(EOS)浸潤為主的變應性炎癥是CVA的主要病理基礎。炎性細胞浸潤、小血管充血、滲出，支氣管黏膜下肥大細胞活化，引起EOS聚集和支氣管黏膜上皮損傷。上皮損傷后上皮細胞脫落、神經末梢暴露，對各種刺激的敏感性增加。研究發(fā)現CVA患者黏膜水腫、上皮細胞脫落、部分基底膜增厚，與典型哮喘相似，IgE介導的I型變態(tài)反應在CVA的病理方面

6、起重要作用。Niimi等在支氣管鏡檢中發(fā)現CVA患者中支氣管黏膜上皮層增厚約7.1|Jm，而在伴有喘息的典型哮喘的患者中支氣管上皮層增厚約8.1Mm,正常對照組僅為5.0pm,故在CVA患者中支氣管黏膜上皮增厚是氣道重塑的一個病理特征。眾所周知，EOS在哮喘的病理方面起重要作用。據報道，與正常對照組比較，在典型哮喘與CVA患者中的支氣管肺泡灌洗液和組織EOS及血漿嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ECP）均有顯著增加，而在典型哮喘與CVA患者中無差別。表明CVA也是EOS參與的氣道慢性炎癥。最新研究發(fā)現，SP免疫反應神經密度在CVA組顯著高于典型哮喘組與正常對照組，這也說明氣道感受器神經異?；蛟S與咳嗽受體

7、的高反應性有關。這可能是咳嗽變異性哮喘的病理特征之一。三、兒童CVA的發(fā)病機制CVA的發(fā)病機理目前尚不清楚，目前大多數學者認為與典型哮喘發(fā)病機制相似，是一種氣道慢性非特異性炎癥，包括EOS等多種細胞和細胞組分參與，也涉及到由IgE介導的變態(tài)反應性炎癥過程。由于致喘性變應原和（或）非致喘性變應原的質和量不同，以及機體遺傳素質等因素的個體差異，不同哮喘個體的病理生理變化不同，臨床也呈多樣化。哮喘的主要病理生理變化為支氣管平滑肌痙攣、氣道粘膜水腫、粘液高分泌。與典型哮喘相比較，CVA之所以僅出現咳嗽而無喘息，主要有以下六種解釋：（1）遺傳因素導致機體反應不同，導致CVA患者氣道粘膜下咳嗽感受器的興奮

8、閾值降低，對各種刺激敏感性增高，且比典型哮喘具有更高的致喘閾值。病情發(fā)作時，各種致病因子誘發(fā)支氣管痙攣，而以咳嗽為其突出的臨床表現。（2）氣道炎癥的質和量及病理變化程度輕重不同，導致CVA的AHR程度低于典型哮喘。AHR也會出現氣道重塑，表現為氣道上皮下層比正常人增厚，但增厚程度較典型哮喘輕。（3）炎癥優(yōu)勢侵犯部位及深淺不同，即炎癥介質的化學刺激和支氣管收縮的物理刺激，均可作用于大氣道的咳嗽受體，CVA主要是大氣道狹窄，所以表現以咳嗽為主。而在缺乏咳嗽受體的小氣道病變，主要癥狀是喘息。（4）Simossom等發(fā)現氣道反應性增高和咳嗽是由同一感受器受刺激所致。咳嗽是各種刺激物作用于喉、氣管、支氣

9、管粘膜下的咳嗽感受器，興奮信號經迷走神經傳入延髓的咳嗽中樞，然后通過傳出神經作用于效應器發(fā)生咳嗽。當氣道存在慢性炎癥或吸入特異性抗原時，局部參與反應的細胞所釋放的組織胺、緩激肽及各種神經肽等炎性介質作用于迷走神經的末稍感受器，通過軸突反射引起支氣管收縮。當局部支氣管收縮時，刺激了咳嗽感受器，同樣經過迷走神經引起反射性咳嗽。（5）喘息是氣流通過狹窄的氣道發(fā)生氣流振動所發(fā)出的聲音。研究發(fā)現，顯著的支氣管平滑肌痙攣可引起喘息癥狀，而當氣道狹窄程度尚未達到引起氣流振動時，出現的癥狀以咳嗽為主。研究發(fā)現，CVA患者主要以支氣管炎癥細胞浸潤和上皮細胞損傷為主，咳嗽是氣道炎癥的結果，是氣道高反應性尚未導致喘

10、息癥狀時的表現。（6）神經源性氣道炎癥也參與CVA發(fā)病?？人允荏w包括快適應受體（喉和隆突部位受體對痰液、異物敏感，二級支氣管以下部位受體對各種化學刺激如炎癥介質敏感）和慢適應牽張受體（對機械物理刺激敏感）和C-纖維神經末梢。McFadden發(fā)現CVA患者的慢性氣道炎癥主要存在于大氣道，大氣道粘膜上皮損傷，迷走神經末梢感受器暴露并易激惹，導致上述氣道咳嗽受體閾值較低，喘息閾值較高，受到外界刺激后容易出現咳嗽癥狀而不是喘息癥狀。四、兒童CVA的危險因素呼吸道病毒感染：病毒感染造成氣道組織損傷，使迷走神經纖維暴露，膽堿能神經纖維致敏，一旦受刺激可引起支氣管平滑肌反射性增強，引起局部小氣管收縮，此收縮

11、刺激末梢咳嗽感受器，直接引起咳嗽反射，可沒有喘息癥狀和體征，成為以咳嗽為主要表現的變異性哮喘。研究表明，CVA患者唾液中SIgA含量明顯高于正常人，機體處于感染期，若能及時控制感染，可縮短用藥時間，緩解癥狀。特應性體質：研究證實過敏性鼻炎患者用乙酰膽堿或組織胺作激發(fā)試驗時約半數氣道反應高于正常人，認為抗原抗體反應所引起的支氣管遲發(fā)性過敏性炎癥是導致本病氣道非特異性反應增高主要原因。此外，父母親有哮喘病史也是CVA患者的遺傳因素之一。3空氣污染和被動吸煙：交通相關的空氣污染和被動吸煙可刺激氣道上皮釋放白三烯B4等炎性介質，引起氣道炎癥，造成氣道局部收縮，刺激咳嗽發(fā)作。如痰中性粒細胞-巨噬細胞集落

12、刺激因子(CM-CSF)的表達、尿中白三烯代謝產物活性監(jiān)測、血中IL-8/IL-lO/mRNA表達比例的異常等。此外，CVA高危因素還包括生活環(huán)境如居室擁擠和飼養(yǎng)寵物，各種過敏原和物理變化如花粉、塵螨、化學刺激物、煙霧及冷空氣刺激或運動等對兒童CVA的發(fā)病均有不良的影響。二、兒童CVA的臨床表現及肺功能特點兒童CVA常發(fā)生于學齡前期，主要表現為刺激性干咳，通?？人员容^劇烈，夜間咳嗽為其重要特征；感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發(fā)或加重咳嗽；查體常無陽性體征；可能有家族過敏性疾病史；胸部X線檢查多正?；騼H表現為過度充氣；常規(guī)肺功能檢查正常；而支氣管激發(fā)試驗可檢測出氣道高反應性；常規(guī)抗感染及普通止

13、咳治療無效，而支氣管擴張劑和腎上腺皮質激素治療可以有效緩解咳嗽癥狀。FujimuraM等認為，兒童CVA可能與特應性咳嗽(atopiccough)相似，是哮喘發(fā)作的前驅癥狀，它們具有以下的特點：(1)咳嗽持續(xù)或反復發(fā)作l個月，常在夜間和(或)清晨發(fā)作、運動后加重；(2)肺功能和胸片正常，查體無陽性體征；(3)氣道高反應性及可逆性氣道阻塞；(4)抗生素和止咳藥物無效，支氣管擴張劑或皮質激素有效，并于停藥后短期內復發(fā)；(5)有個人過敏史或家族過敏史，變應原試驗陽性；(6)除外其他原因引起的慢性咳嗽。CVA患者如不及時治療可轉為典型哮喘。許多研究表明，CVA患者的肺功能和氣道反應性的特點與典型哮喘相

14、似，但又有區(qū)別。CAV患者的FEV1/FVC高于哮喘患者，與正常人相比無明顯差別；氣道阻力(Raw)高于正常人，但明顯低于哮喘患者；呼吸阻力(Rrs)明顯高于正常人，但低于哮喘患者。CAV患者和哮喘患者氣道反應閾值(Dmin)和單位時間內誘導控制值之差(SGrs)均無明顯差異。在對CAV患者進行氣道反應性測定的指標中，Rrs、Dmin、SGrs以及FEV1的測定值比較客觀，且最具有臨床應用價值。但是當不具備全套肺功能及氣道反應性測定的情況下,FEV1/FVC比值亦具有診斷價值。統(tǒng)計學分析認為，FEV1/FVC比值與Rrs、Dmin、SGrs之間呈顯著相關。當患者肺功能檢查FEV1270%預計值

15、時，可進一步作支氣管激發(fā)試驗，即吸入一定劑量的組胺或乙酰甲膽堿,劑量依次遞增，每隔15min測量一次FEV1。當FEV1較吸入前降低20%,計算此時所用激發(fā)劑的累計量，若達到既定的氣道反應性指標，可診斷為支氣管激發(fā)試驗陽性。FEV170%預計值提示有氣道阻塞時，宜作支氣管舒張試驗，即吸入0.1%異丙腎上腺素或2%沙丁胺醇霧化液，15min后再測FEV1，若FEV1在吸藥后較吸藥前增加15%以上則認為是存在可逆性氣道阻塞，不必再行支氣管激發(fā)試驗，以免加重病情。受試者在試驗前6h需停止吸入B2受體激動劑；如為口服制劑需停用12h；如為口服長效制劑則需停用48h。試驗前受試者應休息20min，然后再

16、做肺功能檢查。先測定FEV1，須重復3次，選擇最佳者為吸藥前FEV1。然后用定量霧化吸入器(MDI)吸入B2受體激動劑(如舒喘靈200400pg),于平靜呼氣末(功能殘氣位)開始深吸氣，吸氣速度不宜太快，慢慢吸入直至肺總量位后，屏氣510s,然后緩慢呼氣至功能殘氣位，再進行第2次吸入，方法同上。第2次劑量吸入后10min再做FEV1測試，重復3次,選擇最佳者為吸藥后FEV1。若FEV1的改善率（吸藥后FEV1-吸藥前FEV1/吸藥前FEV1%）215%，為支氣管舒張試驗陽性。三、兒童CVA的診斷及診斷標準LallooUG等在1996年系統(tǒng)性地提出CVA的診斷標準：1.必備條件：陣發(fā)性咳嗽持續(xù)8

17、周以上，不伴有喘息和呼吸困難；雙肺聽診未聞及哮鳴音；肺功能檢查大多正常，支氣管激發(fā)試驗陽性，如發(fā)現小氣道阻塞，則支氣管舒張試驗陽性，或最小呼氣流量晝夜波動率（PEF）20%；B2受體興奮劑、茶堿類等支氣管擴張劑和糖皮質激素治療有效。2.參考條件：咳嗽多在夜間發(fā)作，可因吸入冷空氣或運動誘發(fā)；既往有過敏性疾病史或家族史;實驗室檢查血嗜酸性粒細胞增高，血清IgE增高;抗過敏藥物或吸入色甘酸鈉治療有效;鎮(zhèn)咳藥物治療無效。3凡符合上述必備條件中4條的患者，可以診斷為CVA。2002年實用兒科學第七版的兒童CVA的診斷標準：（1）持續(xù)咳嗽或反復發(fā)作大于1個月，常在夜間和（或）清晨發(fā)作，運動或遇冷空氣后加重

18、，痰少，臨床上無感染征象，或經較長時間抗生素治療無效；（2）支氣管舒張劑診斷性治療可使咳嗽發(fā)作緩解（基本診斷條件）；（3）有個人或家族過敏史、家族哮喘病史、過敏原（變應原）檢測陽性可作輔助診斷；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽。對疑有CVA但根據臨床表現和普通肺功能檢查還不能診斷CVA的患者就應當進行支氣管激發(fā)試驗，但必須在使用抗哮喘藥物后咳嗽緩解的前提下才能確立診斷。2007年中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組試行的兒童慢性咳嗽診斷和治療指南中關于CVA的臨床特征描述如下：持續(xù)咳嗽三4周，常在夜間和（或）清晨發(fā)作，運動，遇冷空氣后咳嗽加重，臨床上無感染征象，或經過較長時間抗生素治療無效；支氣管擴張劑

19、診斷性治療咳嗽明顯緩解；肺通氣功能正常，激發(fā)試驗陽性提示氣道高反應性；有個人過敏性，過敏性疾病藥性家族史，過敏原檢測陽性可作為輔助診斷；除外其他疾病引起的慢性咳嗽。目前對于兒童CVA的診斷仍然沒有統(tǒng)一的標準。目前認為CVA是哮喘的一種特殊類型，咳嗽是這類哮喘患者的惟一或主要的臨床表現，咳嗽常常發(fā)生在夜間，所以白天的評價常常是正常的。對于CVA的診斷，肺功能或氣道反應性檢測和可能的對痰嗜酸性粒細胞水平的檢測顯得尤為重要。CVA患者的臨床特點是咳嗽、痰嗜酸粒細胞比例增高和具有AHR。Irwin等發(fā)現在診斷CVA過程中，由病史、體檢診斷者占42.9%，由支氣管激發(fā)試驗診斷者為57.1%。研究結果表明

20、，支氣管激發(fā)試驗是診斷CVA的關鍵指標，支氣管舒張試驗則是CVA的基本診斷條件。單純依賴臨床表現來診斷CVA的特異性和敏感性只有60%80%?？人允窃S多疾病的常見癥狀，在做出CVA診斷時，須全面排除引起咳嗽的其他心肺疾病。應詳細詢問病史，全面查體，并拍X線胸片和進行肺功能測定。四、兒童CVA的鑒別診斷1.感染后咳嗽（PostinfectiousCough）：一般認為，急性呼吸道感染后咳嗽持續(xù)超過3-4周可考慮感染后咳嗽。上呼吸道感染如鼻炎、鼻竇炎、慢性咽炎等后，其AHR也可持續(xù)數周，此時支氣管激發(fā)試驗陽性可能會誤診為CVA,因此要動態(tài)觀察和檢測，謹慎診斷。機制可能是由于氣道上皮完整性的破壞，持

21、續(xù)的氣道炎癥伴有感染后暫時的AHR。感染后咳嗽一般可自行緩解，如果咳嗽時間超過8周，應考慮其他診斷。反復呼吸道感染(RecurrentRespiratoryInfections)：國內張海鄰等薈萃分析發(fā)現反復呼吸道感染是引起兒童慢性咳嗽的最常見病因，多見于嬰幼兒和5歲學齡前兒童。MarchantJM等的一項前瞻性研究表明，兒童慢性咳嗽最常見的病因為遷延性細菌性支氣管炎，許多病原微生物如：百日咳、結核、病毒、支原體、衣原體、巨細胞病毒等均可引起兒童慢性咳嗽。百日咳以痙攣性咳嗽伴雞鳴樣回聲為特征、可持續(xù)數月而對治療無反應；衣原體、支原體感染常為頻繁陣發(fā)性干咳、癥狀重而缺乏體征；肺結核的發(fā)病率近年呈

22、上升趨勢，常伴結核中毒癥狀、可有咯血、往往有結核接觸史，如有咳嗽癥狀，多表現為陣發(fā)性咳嗽，嬰幼兒肺結核表現常不典型，臨床醫(yī)師應高度重視。鼻后滴漏綜合征(Post-NasalDripSyndrome，PNDS)：目前更多學者認為應稱為上氣道咳嗽綜合征(Upperairwaycoughsyndrome,UACS)，PNDs常由急慢性鼻竇炎、鼻炎、藥物性鼻炎、鼻息肉等引起。原因可能是鼻腔和鼻竇分泌物流入咽喉部或呼吸道，刺激咳嗽感受器或通過神經反射機制引起咳嗽。其診斷主要是根據病史和相關檢查進行綜合判斷?；颊弑仨毥涍^針對PNDs基礎疾病的治療，待癥狀消失或明顯減輕方可確定為PNDs性咳嗽。在詢問病史和

23、體格檢查時，注意患者鼻后孔是否有異物感或需經常清喉。檢查咽部是否有鵝卵石樣改變，咽喉壁是否有粘液樣物附著。嗜酸粒細胞性支氣管炎(EosinophilicBronchitis,EB)：EB是由Gibson在1989年首先定義的一種疾病，其主要表現為慢性咳嗽、氣道嗜酸性粒細胞數增高，但無喘息、可逆性氣道阻塞及AHR等支氣管哮喘的特征。臨床表現缺乏特征性，體格檢查無異常發(fā)現，診斷主要依靠誘導痰細胞學檢查，EOS計數增加(三3%)是診斷EB的主要方法。其氣道高反應性檢測陰性是與CVA進行鑒別的要點。激發(fā)試驗陰性可除外CVA，但不能除外激素治療有效的咳嗽，如EB。對于沒有條件進行支氣管激發(fā)試驗檢測氣道反

24、應性的地方可采用診斷性治療。但對激素治療有效者需除外非哮喘性嗜酸性粒細胞性支氣管炎(NAEB),才可診斷CVAo如果診斷性治療(12周)無效，則應及時到有條件的醫(yī)院進行進一步檢查，以免延誤病情。胃食管反流(GastroesophagealReflux，GER)：GER在兒童患病率約15%。GER在嬰兒期是一種生理現象，一般在1歲時可自然緩解。目前還沒有確切的證據表明其是兒童慢性咳嗽的常見原因。一般認為GER引起的咳嗽機制主要是食管下括約肌功能障礙；此外，食管遠端粘膜有咳嗽感受器，當受到胃內容物或酸性物質反流刺激時，可通過迷走神經反射引起咳嗽，甚至誤吸入氣管內；也有人認為與蛋白水解酶(胃蛋白酶、

25、胰蛋白酶)有關，肥胖兒多見。食管pH值24h監(jiān)測是目前診斷GER性咳嗽的金標準。但食管pH值24h監(jiān)測不能診斷非酸性胃食管反流、非酸性反流或膽汁性反流，食管鋇餐檢查對此可能具有一定的價值。尤其是當懷疑患者有局部解剖結構異常、裂孔疝、食管狹窄和潰瘍時，可行鋇餐檢查?？紤]GER性咳嗽的診斷，可進行試驗性抗反流治療。此外，異物吸入(Foreignbodyaspiration)支氣管擴張、囊性纖維化、藥物性咳嗽、耳源性咳嗽、心因性咳嗽和先天性畸形，包括有先天性氣管食管瘺、氣管軟化、纖毛運動障礙、先天性縱隔腫瘤、支氣管囊腫、先天性血管異常等疾病等在兒童期也是引起慢性咳嗽較常見的病因，診斷時應注意排除這些疾病。五、兒童CVA的治療策略CVA治療原則與典型哮喘治療相同，經過規(guī)范治療可達到哮喘的良好控制以至完全控制。應堅持長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化的治療原則。主要藥物有糖皮質激素、支氣管擴張劑、抗變態(tài)反應及穩(wěn)定肥大細胞的藥物等。腎上腺皮質激素：首選吸入糖皮質激素治療。吸入氣道后局部發(fā)揮抗炎作用，比口服和全身用藥見效快、藥量小、療效高、副作用少。常用藥物有必可酮（二丙酸倍氯米松）、普米克（布地乃德）等。若年齡較小，予儲霧罐輔助吸入，每日2次，每次100pg,療程半年以上，這樣可能會減少CVA復發(fā)及哮喘的發(fā)生。病情嚴重者可靜脈用激素，然后改為口服,最后吸入治療。B2