災(zāi)難性抗磷脂綜合征患者的臨床特征及預(yù)后

1、災(zāi)難性抗磷脂綜合征患者的臨床特征及預(yù)后【摘要】目的回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院住院診治的災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)患者的特點(diǎn)和預(yù)后。方法回顧性收集2015年1月至2018年12月北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療的CAPS患者，獲取人口學(xué)、臨床、檢驗(yàn)檢查等數(shù)據(jù)，并通過(guò)密切隨訪，統(tǒng)計(jì)治療及臨床結(jié)局。結(jié)果研究共納入13例CAPS患者，其中男性8例，女性5例。CAPS發(fā)病的平均年齡是(33.813.0)歲。8例為原發(fā)APS，5例為繼發(fā)APS(3例繼發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，2例繼發(fā)結(jié)締組織病)。7例患者APS首發(fā)表現(xiàn)即為CAPS。誘發(fā)因

2、素包括感染(7例)、停用華法令或INR(International normalized ratio)不達(dá)標(biāo)(3例)、妊娠(2例)和手術(shù)(1例)。臨床累及的系統(tǒng)主要是心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)，其他受累器官包括皮膚、肝臟、肺、膽囊、胃腸道、眼、脾和腎上腺。12例(92%)出現(xiàn)貧血，11例(85%)出現(xiàn)血小板減少，5例患者(38%)有血栓性微血管病變的病理學(xué)證據(jù)。狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)陽(yáng)性10例(77%)，抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，aCL)陽(yáng)性8例(62%)，抗2糖蛋白抗體(anti-2 glycoprotein antibod

3、y ，anti-2GPI)陽(yáng)性10例(77%)，aPL(antiphospholipid antibody)三者均陽(yáng)性有6例(46%)。大部分患者接受了抗凝(11例)和糖皮質(zhì)激素治療(12例)；8例使用了丙種球蛋白，6例進(jìn)行了血漿置換；8例患者接受了環(huán)磷酰胺治療，2例患者使用了嗎替麥考酚酯；另有2例患者嘗試了美羅華治療。即便治療積極，死亡率仍高達(dá)46%，而感染誘發(fā)的患者病死率更高達(dá)57%。6例死亡患者的生存時(shí)間均小于8周。結(jié)論感染誘發(fā)CAPS疾病活動(dòng)的患者預(yù)后更差，應(yīng)早期積極加用抗感染治療。早期控制病情對(duì)于改善CAPS患者預(yù)后有幫助?？沽字C合征(antiphospholipid syndro

4、me，APS)是以血栓事件、病理妊娠和抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)持續(xù)陽(yáng)性為特征的一組自身免疫性疾病，是一種常見(jiàn)的易栓癥，其血栓事件可累及動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)。災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndr-ome, CAPS)是最嚴(yán)重的特殊類型，發(fā)生于約1%的APS患者。它最早于1992年由Asherson等進(jìn)行描述，10例aPL陽(yáng)性患者在幾小時(shí)至幾天的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)血管栓塞和急性多器官功能衰竭，并由于壞死組織釋放炎癥因子，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征。目前認(rèn)為，CAPS主要以微血管內(nèi)血栓形成為特點(diǎn)，在短期內(nèi)形成血栓風(fēng)暴

5、及炎癥風(fēng)暴，累及全身臟器。即便經(jīng)積極救治，CAPS患者死亡率仍高達(dá)37%。由于CAPS發(fā)病率低、病死率高，研究非常困難。國(guó)際上對(duì)于CAPS的研究依托于2000年歐洲抗磷脂抗體論壇(European Forum on Antiphospholipid Antibodies)成立的國(guó)際CAPS隊(duì)列，也稱CAPS Registry，截止2014年，該隊(duì)列已收集了500例CAPS患者，但國(guó)際上較少有來(lái)自中國(guó)的CAPS數(shù)據(jù)。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院CAPS患者，收集患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，分享診治經(jīng)驗(yàn)。1、研究方法CAPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)于2003年由歐洲CAPS項(xiàng)目小組提

6、出，其中包含4條具體標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)：累及3個(gè)及以上的器官、系統(tǒng)和/或組織(血管栓塞需具有影像學(xué)證據(jù)，腎臟受累要求肌酐上升50%、血壓180/100 mmHg和/或尿蛋白0.5g/24 h)；(2)起?。焊髋R床表現(xiàn)同時(shí)或于1周內(nèi)相繼出現(xiàn)；(3)病理：至少有1個(gè)器官或組織的小血管阻塞的組織病理學(xué)依據(jù)(要求病理診斷有血管栓塞的證據(jù)，偶爾可并發(fā)血管炎表現(xiàn))；(4)實(shí)驗(yàn)室檢查：抗磷脂抗體(LA和/或aCL和/或抗2GPI)陽(yáng)性持續(xù)6周以上(若發(fā)病前未診斷APS，則要求aPL陽(yáng)性不少于2次、持續(xù)時(shí)間不短于6周)。確診的CAPS要求滿足上述4點(diǎn)?？赡艿腃APS包括4種情況：(1)有上述4條表現(xiàn)，但只有

7、2個(gè)器官、系統(tǒng)和/或組織受累；(2)有上述4條表現(xiàn)，但患者發(fā)病早期即死亡、抗體陽(yáng)性不足6周；(3)僅滿足上述(1)(2)(4)；(4)僅滿足上述(1)(3)(4)，第3個(gè)臨床事件在使用抗凝藥物的情況下在1周后、但1月內(nèi)出現(xiàn)。本研究納入的13例CAPS住院患者中，11例為確診CAPS，2例為可能CAPS。本研究對(duì)患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療和結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，并與國(guó)際CAPS隊(duì)列進(jìn)行比較。2、結(jié)果2.1基本資料研究共納入2015年1月至2018年12月北京協(xié)和醫(yī)院診治的13例CAPS住院患者(表1)。13例患者CAPS發(fā)病平均年齡(33.813.0)歲；男性8例(62%)，女性

8、5例(38%)；其中7例(54%)患者APS的首發(fā)表現(xiàn)即為CAPS。本研究患者中原發(fā)APS 8例，占62%；5例繼發(fā)APS患者中，3例(23%)繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus， SLE)，2例(15%)繼發(fā)于其他結(jié)締組織病(connective tissue diseoise, CTD)。本組患者基本資料及誘發(fā)因素與國(guó)際CAPS Registry的對(duì)比見(jiàn)表2。表1北京協(xié)和醫(yī)院13例CAPS患者的臨床資料、治療及結(jié)局PLT:血小板；HGB:血紅蛋白；TMA:血栓性微血管病變；LA:狼瘡抗凝物；aCL:抗心磷脂抗體；a2GPI:抗2糖蛋白抗體；CTX

9、:環(huán)磷酰胺；IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白；MMF:嗎替麥考酚酯；SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡; RTX:美羅華; CTD:結(jié)締組織病2.2誘因13例患者均有一次CAPS發(fā)作。其中7例(54%)患者CAPS的誘發(fā)因素是感染，包括5例肺部感染、1例膽系感染和1例泌尿系感染；有3例患者由于停用華法令或INR不達(dá)標(biāo)而誘發(fā)CAPS，占23%；有2例女性患者由妊娠誘發(fā)CAPS，占15%；另有1例患者在腸系膜上動(dòng)脈切開(kāi)取栓術(shù)后出現(xiàn)CAPS表現(xiàn)，占8%(表2)。表2北京協(xié)和醫(yī)院CAPS患者與CAPS Registry基本資料、分類及誘發(fā)因素對(duì)比CAPS:災(zāi)難性抗磷脂綜合征;APS:抗磷脂綜合征;SLE:系統(tǒng)性紅斑

10、狼瘡2.3臨床表現(xiàn)經(jīng)典的APS以大、中血管血栓栓塞為主，而CAPS大血管病變少見(jiàn)、以微血管血栓栓塞為主，因廣泛的微血栓栓塞事件導(dǎo)致急性多器官功能障礙。Cervera總結(jié)CAPS Registry 500例患者的受累系統(tǒng)：腎臟受累占73%，主要為腎功能衰竭，可伴蛋白尿、高血壓、血尿；肺臟受累為60%，主要表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),肺栓塞及彌漫性肺泡出血等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累56%，多表現(xiàn)為腦梗塞，也可表現(xiàn)為顱內(nèi)靜脈血栓、腦炎或癲癇；心臟受累為50%，可表現(xiàn)為心梗、心肌炎、心衰、Libman Sacks心內(nèi)膜炎等；皮膚受累為47%，可有壞疽、潰瘍、紫癜、網(wǎng)狀青斑等；肝臟受累為39%，可有

11、肝酶升高、黃疸、肝臟腫大、肝衰等；外周血栓占37%，可出現(xiàn)動(dòng)脈及靜脈血栓；胃腸道受累占24%，可出現(xiàn)消化道出血、結(jié)腸炎等；脾臟(18%)及腎上腺(10%)均可出現(xiàn)梗死灶。此外，眼部受累可表現(xiàn)為前部缺血性視神經(jīng)病(anterior ischemic optic neuropathy AION)及視神經(jīng)炎，膽囊受累可出現(xiàn)膽囊梗死、無(wú)石性膽囊炎等。本研究主要對(duì)CAPS的受累系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。本組患者臨床累及的系統(tǒng)主要是心臟(11例，85%)、腎臟(11例，85%)、神經(jīng)系統(tǒng)(8例，62%)，其他受累器官包括皮膚(5例)、肺(5例)、眼(4例)、肝臟(3例)、外周血栓(3例)、胃腸道(2例)、膽囊(1例)

12、、脾(1例)和腎上腺(1例)。本組患者臨床表現(xiàn)及檢驗(yàn)結(jié)果與國(guó)際CAPS Registry的對(duì)比見(jiàn)表3。表3北京協(xié)和醫(yī)院CAPS患者與CAPS Registry臨床表現(xiàn)及檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)比CAPS:災(zāi)難性抗磷脂綜合征;aCL:抗心膦脂抗體;a2GPI:抗2糖蛋白抗體2.4實(shí)驗(yàn)室檢查貧血見(jiàn)于12例患者(92%)，血小板減低見(jiàn)于11例患者(85%)，5例患者出現(xiàn)了血栓性微血管病變(thrombotic microangiopathy, TMA; 38%)?？沽字贵w譜方面，狼瘡抗凝物陽(yáng)性者10例(77%)，抗心磷脂抗體陽(yáng)性8例(62%)，抗2糖蛋白抗體陽(yáng)性10例(77%)，三者均為陽(yáng)性者6例(46%)。2

13、.5治療大部分患者都接受了抗凝(11例，85%)和糖皮質(zhì)激素治療(12例，92%)，其中抗凝為低分子肝素或華法令，激素劑量為大劑量1 mg/(kgd)或沖擊劑量(1 g/d3 d)。8例(62%)患者使用了丙種球蛋白(IVIG)，6例(46%)進(jìn)行了血漿置換治療。共10例(77%)患者采用了“激素+抗凝+血漿置換和/或IVIG”三聯(lián)療法，其中5例(38%)同時(shí)給予血漿置換和IVIG。免疫抑制劑方面，8例患者接受了環(huán)磷酰胺(CTX)，2例患者使用了嗎替麥考酚酯(MMF)。另有2例難治性APS患者嘗試了美羅華治療。本院CAPS患者及國(guó)際CAPS Registry的治療及結(jié)局對(duì)比見(jiàn)表4。表4北京協(xié)和

14、醫(yī)院CAPS患者與CAPS Registry治療及結(jié)局對(duì)比IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白2.6臨床結(jié)局6例患者治療無(wú)效死亡，其中4例接受了激素+抗凝+血漿置換和/或IVIG的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，另2例患者CAPS為首發(fā)表現(xiàn)，由于病情較重，尚未進(jìn)行綜合強(qiáng)化治療即死亡。即便治療已較為規(guī)范，這組CAPS患者的病死率仍高達(dá)46%，尤其是在感染誘發(fā)疾病活動(dòng)組，病死率更高達(dá)57%(4/7)。圖1對(duì)比了感染誘發(fā)組及非感染誘發(fā)組，可以看出感染誘發(fā)組患者的預(yù)后更差。6例死亡患者的生存時(shí)間均小于8周；7例存活患者平均隨訪26.1月，尚無(wú)死亡病例。圖 1感染與非感染誘發(fā)CAPS活動(dòng)患者的生存曲線3、討論CAPS常在短期內(nèi)

15、出現(xiàn)血管栓塞和多器官功能衰竭，因發(fā)病急、病情重、死亡率高、抗磷脂抗體陽(yáng)性，故命名為CAPS。北京協(xié)和醫(yī)院免疫內(nèi)科2015年至2018年共收治13例CAPS患者，與歐洲CAPS Registry進(jìn)行對(duì)比，可以看出兩組患者的基本特征差異不大。均是以年輕患者為主，男女均有。原發(fā)APS占60%70%，繼發(fā)APS中以SLE為主。CAPS的疾病活動(dòng)多數(shù)存在誘因，超過(guò)50%的患者由感染誘發(fā)。CAPS患者的典型臨床表現(xiàn)是在短期內(nèi)出現(xiàn)多臟器功能衰竭，國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)并無(wú)不同。在CAPS Registry的500例CAPS患者臨床表現(xiàn)分析中，常見(jiàn)受累器官為腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和皮膚，與本中心CAPS患者的受累臟器分

16、布基本一致。上述受累系統(tǒng)中，臨床表現(xiàn)并非由于大血管栓塞事件所致，更多的是由于CAPS的微血栓形成和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致器官功能衰竭。血栓性微血管病變(thrombotic microangiopathy，TMA)除了CAPS，也可見(jiàn)于血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)、溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)、HELLP綜合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet syndrome)等，其臨床表現(xiàn)相似，且感染可導(dǎo)致抗磷脂抗體一過(guò)性、低滴

17、度升高，鑒別診斷困難。但抗磷脂抗體的持續(xù)、高滴度陽(yáng)性對(duì)于CAPS的診斷十分重要，也被認(rèn)為是CAPS多系統(tǒng)血栓形成的原因。已有研究發(fā)現(xiàn)，APS患者3種抗磷脂抗體(狼瘡抗凝物、抗2GPI、抗aCL)均為陽(yáng)性的患者CAPS發(fā)病率更高，并且CAPS患者較APS患者抗體滴度更高。血小板直接參與微血栓形成導(dǎo)致器官功能衰竭，血小板減低往往先于CAPS的臨床表現(xiàn)，可能是APS患者進(jìn)展為CAPS的信號(hào)。對(duì)于CAPS的治療，既需要抑制血栓形成，也需要控制炎癥反應(yīng)。根據(jù)第14屆抗磷脂抗體國(guó)際會(huì)議的建議，CAPS的治療首選“抗凝+激素+血漿置換和/或靜脈注射丙種球蛋白”的三聯(lián)療法，并發(fā)SLE或其他自身免疫性疾病的患者可能從四聯(lián)療法(即三聯(lián)療法聯(lián)合環(huán)磷酰胺)中獲益，難治性CAPS患者可考慮使用利妥昔單抗(RTX)或依庫(kù)珠單抗。但并無(wú)指南指導(dǎo)如何進(jìn)行三聯(lián)治療，包括何時(shí)進(jìn)行血漿置換、激素劑量及減量方案、IVIG的劑量及療程等。有中心經(jīng)驗(yàn)報(bào)道，血漿置換和IVIG應(yīng)同時(shí)給予，如只有條件采用一項(xiàng)，血漿置換優(yōu)于IVIG。本中心有10例(77%)患者接受了經(jīng)典三聯(lián)療法，治療相對(duì)規(guī)范。CAPS預(yù)后極差，國(guó)際隊(duì)列研究病死率為33%，繼發(fā)于SLE的CAPS患者病死率高達(dá)48%。本組患者即便治療規(guī)范，仍有高達(dá)46%的病死率，且死亡患者的生存時(shí)間均未超過(guò)8周。而如能早期控制住病情，患者的遠(yuǎn)期生存尚佳，