特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診療指南

1、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診療指南概述特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）指一類無明確原因、以肺血管阻力進(jìn)行性升高為主要特征的惡性肺血管疾病，不伴隨任何可能導(dǎo)致該種情況的基礎(chǔ)疾病，患者往往合并不同程度右心功能衰竭甚至死亡。病因和流行病學(xué)IPAH病因尚未闡明。遺傳學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)9個(gè)與PAH相關(guān)的致病基因（分別為BMPR2、BMP9、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR1B、TBX4、CAV1和KCNK3），可解釋2050遺傳性散發(fā)型IPAH患者的病因。歐美注冊(cè)登記研究結(jié)果表明，成年人群中IPAH的患病率估計(jì)不低于5.9/10

2、00 000人口，平均診斷年齡為5065歲。2010年法國(guó)研究表明，新發(fā)IPAH、遺傳性及阿米雷司相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的1年和3年生存率分別為89和55。我國(guó)缺乏IPAH流行病學(xué)數(shù)據(jù)，患者以中青年女性為主，平均診斷年齡約為36歲，2011年我國(guó)研究表明，IPAH的1年和3年生存率分別為92.1和75.1，基本達(dá)到西方發(fā)達(dá)國(guó)家水平。臨床表現(xiàn)IPAH的臨床表現(xiàn)與其他類型的肺動(dòng)脈高壓相似，癥狀和體征缺乏特異性。最常見的癥狀是活動(dòng)后氣短，其他癥狀包括乏力、頭暈、胸痛、胸悶、心悸、黑矇、暈厥等，一旦出現(xiàn)暈厥或眩暈，提示患者心搏量可能已明顯下降。由于癥狀、體征不典型，絕大多數(shù)患者就診時(shí)間明顯延誤，至少1/5

3、患者從癥狀出現(xiàn)至確診時(shí)間超過2年；超過半數(shù)的IPAH患者確診時(shí)WHO功能為級(jí)。IPAH的體征與肺動(dòng)脈壓力升高及右心衰竭有關(guān)：肺動(dòng)脈壓力升高可出現(xiàn)肺動(dòng)脈瓣第二心音亢進(jìn)，三尖瓣關(guān)閉不全引起三尖瓣區(qū)收縮期雜音；右心衰竭體征包括頸靜脈充盈或怒張、肝臟腫大、下肢水腫、多漿膜腔積液、黃疸和發(fā)紺等。輔助檢查1.血液學(xué)檢查 主要用于肺高血壓病因篩查及判定器官損害情況。建議常規(guī)完善血常規(guī)、生化全項(xiàng)、甲狀腺功能、風(fēng)濕免疫抗體、肝炎及艾滋病毒抗體、同型半胱氨酸等檢查。推薦在基線評(píng)估和后續(xù)隨訪過程中均進(jìn)行B型利鈉肽（BNP）或氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)的檢測(cè)，用于評(píng)估病情并指導(dǎo)治療。2.心電圖 典型

4、表現(xiàn)為電軸右偏、右心房擴(kuò)大和右心室肥厚征象，可提供診斷和預(yù)后判斷的重要信息，但不能作為診斷或排除IPAH的依據(jù)。3.胸部X線片或者胸部CT 胸部X線片常見征象有肺動(dòng)脈段凸出及右下肺動(dòng)脈擴(kuò)張，伴外周肺血管稀疏（肺野透過度增加），右心房、右心室擴(kuò)大。同時(shí)還可以排除原發(fā)性肺部疾病或者心內(nèi)分流性畸形。胸部CT可以明確有無肺間質(zhì)病變及其程度，CT肺動(dòng)脈造影是診斷肺血管畸形（肺動(dòng)靜脈瘺、肺動(dòng)脈瘤、肺動(dòng)脈夾層）和肺動(dòng)/靜脈阻塞性疾?。毙苑嗡ㄈ?、CTEPH、大動(dòng)脈炎、肺動(dòng)脈腫瘤、纖維縱隔炎、肺靜脈狹窄等）的關(guān)鍵技術(shù)手段之一。4.超聲心動(dòng)圖 是臨床上最常用的肺高血壓篩查診斷及病情評(píng)價(jià)方法。能夠估算肺動(dòng)脈收縮壓

5、以及評(píng)價(jià)右心大小和功能。另外，超聲心動(dòng)圖還可除外心內(nèi)分流、左心疾病等。5.呼吸功能 有助于發(fā)現(xiàn)潛在的肺實(shí)質(zhì)或氣道疾病。IPAH呼吸功能通常有輕至中度外周小氣道功能障礙，大部分患者彌散功能輕、中度下降。6.肺通氣/灌注顯像 是篩查慢性血栓栓塞性肺高血壓的重要診斷手段，敏感度比CT肺動(dòng)脈造影更高。7.右心導(dǎo)管檢查 不僅是確診肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，也是進(jìn)行鑒別診斷、評(píng)估病情和治療效果的重要手段。目前推薦使用帶有球囊的漂浮導(dǎo)管來完成右心導(dǎo)管檢查，疑診IPAH時(shí)應(yīng)同時(shí)完成急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)檢查。8.肺動(dòng)脈造影 是評(píng)價(jià)肺血管形態(tài)及血流分布的重要手段，可結(jié)合CT肺動(dòng)脈造影、肺通氣灌注顯像等影像技術(shù)對(duì)肺血管畸形或

6、肺動(dòng)脈/靜脈狹窄性疾病進(jìn)行診斷。診斷因?yàn)榉蝿?dòng)脈高壓診斷的復(fù)雜性，建議臨床醫(yī)師接診可疑肺高血壓患者后及時(shí)轉(zhuǎn)診到肺血管疾病專科進(jìn)行診斷評(píng)價(jià)。對(duì)疑診PAH的患者，應(yīng)考慮相關(guān)疾病和（或）危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的可能，應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)的肺高血壓診療流程進(jìn)行評(píng)價(jià)，仔細(xì)查找有無家族史、先天性心臟病、結(jié)締組織病、HIV感染、門脈高壓、與肺動(dòng)脈高壓有關(guān)的藥物服用史和毒物接觸史等，只有排除所有已知因素后方可考慮IPAH的可能。 IPAH必須符合肺動(dòng)脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即右心導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈平均壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）25mmHg，同時(shí)肺小動(dòng)脈楔壓（pulmonary ar

7、tery wedge pressure，PAWP）15mmHg及肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）3Wood單位。鑒別診斷出現(xiàn)活動(dòng)耐量減低和外周水腫時(shí)需要與左心衰、心包疾病、肝臟疾病及腔靜脈病變進(jìn)行鑒別診斷。此外，還需與其他可能導(dǎo)致肺高血壓的疾病進(jìn)行鑒別，包括肝臟疾病、結(jié)締組織病、先天性分流性心臟病、肺血管疾病、感染性疾病、血液性疾病、左心疾病、肺部疾病及慢性血栓栓塞性肺高血壓等。圖54-1為肺高壓診療流程圖。治療IPAH是一種進(jìn)展性疾病。主要治療的目的在于改善右心功能，提高患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后。IPAH治療主要分為一般治療、靶向藥物治療和手術(shù)治

8、療3個(gè)方面。1.一般治療 包括教導(dǎo)患者嚴(yán)格避孕、適度運(yùn)動(dòng)和康復(fù)訓(xùn)練、預(yù)防感染、心理社會(huì)支持、避免前往高海拔地區(qū)等；對(duì)不合并抗凝禁忌證的IPAH患者建議抗凝治療，合并右心功能衰竭和液體潴留患者給予利尿劑，外周血氧飽和度低于91時(shí)氧療，心排血量降低或合并心室率偏快的房顫時(shí)給予地高辛等。2.鈣通道阻滯劑 只有急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性的IPAH患者才能應(yīng)用大劑量鈣通道阻滯劑治療。由于僅有不到10的IPAH患者對(duì)鈣通道阻滯劑敏感，因此強(qiáng)烈建議對(duì)沒有進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)或者試驗(yàn)結(jié)果陰性的患者禁忌應(yīng)用鈣通道阻滯劑。陽性患者如果心率偏快首選地爾硫zaozi003，心率偏慢則首選硝苯地平或氨氯地平。治療此類IP

9、AH患者所需靶劑量往往較大：硝苯地平120240mg/d，地爾硫zaozi003240720mg/d，氨氯地平20mg/d。開始應(yīng)用從小劑量開始，逐漸遞增劑量，爭(zhēng)取數(shù)周內(nèi)增加到最大耐受劑量，然后維持應(yīng)用。應(yīng)用1年時(shí)，還應(yīng)再次進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，只有長(zhǎng)期陽性的患者才能繼續(xù)應(yīng)用。3.肺動(dòng)脈高壓靶向藥物（1）內(nèi)皮素受體拮抗劑：通過阻斷內(nèi)皮素-內(nèi)皮素受體信號(hào)通路發(fā)揮治療肺動(dòng)脈高壓的作用。目前我國(guó)有波生坦、安立生坦和馬昔騰坦上市。需注意，由于內(nèi)皮素受體拮抗劑有潛在致畸作用，服用此類藥物需嚴(yán)格避孕。（2）5型磷酸二酯酶抑制劑：通過抑制環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的降解從而發(fā)揮肺血管舒張作用。目前我國(guó)有西地那

10、非、他達(dá)拉非和伐地那非3種藥物上市。盡管我國(guó)暫未將肺動(dòng)脈高壓作為使用此類藥物的適應(yīng)證，但由于這些藥物療效可靠、價(jià)格便宜，已成為我國(guó)肺動(dòng)脈高壓的一線治療藥物。此類藥物應(yīng)避免與硝酸酯類和鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑等藥物合用，以免引起嚴(yán)重低血壓。（3）前列環(huán)素類藥物：前列環(huán)素是目前最強(qiáng)力的內(nèi)源性血小板聚集抑制劑，具有細(xì)胞保護(hù)和抗增殖作用。此類藥物包括依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾及貝前列素等，這些藥物盡管藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征不同，但藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)作用相似。依前列醇及曲前列尼爾是WHO心功能級(jí)或級(jí)患者的一線治療藥物，伊洛前列素不僅是急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)藥物，也可用于肺高血壓危象的搶救。（4）鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑：

11、利奧西呱是一種新型的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，可單獨(dú)或與NO協(xié)同提高血漿中cGMP水平。利奧西呱是目前唯一具備PAH和CTEPH適應(yīng)證的靶向藥物。（5）選擇性前列環(huán)素IP受體激動(dòng)劑：司來帕格是一種口服選擇性前列環(huán)素IP受體激動(dòng)劑，即將在我國(guó)上市。其不良反應(yīng)主要為頭痛和消化系統(tǒng)癥狀。4.靶向藥物聯(lián)合治療 盡管近年來靶向藥物治療取得巨大進(jìn)展，但I(xiàn)PAH患者長(zhǎng)期預(yù)后仍不理想，理論上聯(lián)合治療較單藥治療療效更好。IPAH靶向藥物聯(lián)合治療有序貫聯(lián)合治療和起始聯(lián)合治療兩種策略，均可顯著減少臨床惡化事件發(fā)生。建議使用簡(jiǎn)化的危險(xiǎn)分層量表對(duì)IPAH進(jìn)行危險(xiǎn)分層（表54-1），根據(jù)分層結(jié)果制定相應(yīng)治療策略（圖54-

12、2）。表54-1 成人PAH患者危險(xiǎn)分層低風(fēng)險(xiǎn)中等風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)WHO功能分級(jí)，6分鐘步行距離（米）440165440165NT-proBNP（pg/ml）30030014001400RAP（mmHg）881414CIL/（minm2）2.52.02.42.0SvO2（）6560-6560至少3種低風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)且沒有高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)介于低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)之間至少2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，包括CI和SvO25.手術(shù)治療 （1）球囊擴(kuò)張房間隔造口術(shù)：通過右向左分流降低右心房壓力，增加左心室前負(fù)荷和心輸出量。盡管右向左分流可能降低動(dòng)脈氧飽和度，但心輸出量增加可改善體循環(huán)氧氣運(yùn)輸，并降低交感神經(jīng)過度興奮。在有經(jīng)驗(yàn)的中心，球囊擴(kuò)張房

13、間隔造口術(shù)可作為重癥肺動(dòng)脈高壓姑息性治療手段或肺移植前的過渡性治療措施。（2）肺或心肺聯(lián)合移植：經(jīng)充分的內(nèi)科藥物治療（至少使用過包括靜脈或皮下前列環(huán)素類藥物在內(nèi)的聯(lián)合治療），仍合并嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)受損、運(yùn)動(dòng)耐量顯著降低和明顯右心衰竭征象的IPAH患者可考慮行肺移植或心肺聯(lián)合移植。IPAH患者肺移植術(shù)后3個(gè)月的病死率（23）顯著高于因慢性阻塞性肺疾病或囊性纖維化（均為9）行肺移植治療的患者。診療流程（圖54-1，圖54-2）特發(fā)性PVOD/PCH遺傳性PAHIPAH遺傳性PVOD/PCH門靜脈高壓HIV藥物/毒物相關(guān)是是先天性心臟病結(jié)締組織疾病第五大類肺高壓考慮其他可能 診斷肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)一步檢查

14、明確病因右心導(dǎo)管顯示mPAP25mmHg, PAWP15mmHg, PVR3Wood單位CTEPH可能，進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)診至肺高壓中心診治V/Q顯像顯示灌注缺損轉(zhuǎn)診至肺高壓中心診治治療原發(fā)疾病否存在嚴(yán)重肺高壓和右心衰竭是不存在嚴(yán)重肺高壓和右心衰竭是確診第二或第三大類肺高壓根據(jù)相應(yīng)檢查考慮第二或第三大類肺高壓考慮其他疾病并隨訪高/中度可能低度可能超聲心動(dòng)圖篩查提示肺高壓可能病史、癥狀、體征懷疑肺高壓否否血吸蟲病圖54-1 肺高壓診療流程圖中英文簡(jiǎn)寫：V/Q顯像.通氣灌注顯像；CTEPH.慢性血栓栓塞性肺高血壓；CTPA.CT肺動(dòng)脈造影；mPAP.肺動(dòng)脈平均壓；PAWP.肺小動(dòng)脈楔壓；PVR.肺血管阻

15、力；PAH.肺動(dòng)脈高壓；HIV.人類免疫缺陷病毒；PVOD/PCH.肺靜脈閉塞病/肺毛細(xì)血管瘤圖54-2 PAH治療流程圖整體管理已接受最大強(qiáng)度藥物治療考慮肺或心肺移植中危 高危中危 高危3-6個(gè)月隨訪強(qiáng)化治療（二聯(lián)或三聯(lián)）評(píng)估肺或心肺移植3-6個(gè)月隨訪低危繼續(xù)規(guī)律隨訪已治療患者初始口服聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療（包括靜脈或者皮下前列環(huán)素）口服單藥治療高危中危低危陰性急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)僅IPAH、遺傳性或藥物性PAH陽性鈣通道阻滯劑支持治療初治患者在專業(yè)中心診斷PAH參考文獻(xiàn)1 McGoon MD, Benza RL, Escribano-Subias P, et al. Pulmonary art

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