細(xì)胞色素P450與肺癌關(guān)系研究進(jìn)展

1、細(xì)胞色素P450與肺癌關(guān)系研究進(jìn)展細(xì)胞色素p450(ytehrep450,yp450)是廣泛存在于生物體內(nèi)的一組含亞鐵血紅素蛋白,構(gòu)造和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶,相對(duì)分子質(zhì)量50kd,因它與一氧化碳的結(jié)合物在450a附近有特征吸收而得名。肺癌的發(fā)生是一個(gè)多基因多階段開(kāi)展的復(fù)雜過(guò)程,不同基因代謝不同的致癌化合物,因此,近年來(lái)對(duì)yp450基因型和表型相關(guān)性的研究越來(lái)越受到重視,人們企圖尋找yp450基因多態(tài)性與腫瘤易感性的關(guān)系,希望利用基因型來(lái)理解個(gè)體藥物代謝酶的活性,從而在進(jìn)步藥物治療程度的同時(shí),降低不良反響的發(fā)生。1yp450與肺致癌物質(zhì)的生物活化yp450參與許多前致癌物和前毒素的代

2、謝活化,生成親電性很強(qiáng)的中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物,使得基因突變或抑制一些基因的表達(dá),造成細(xì)胞損害,從而誘發(fā)程序性死亡或腫瘤。肺癌患者中約有3/4是由吸煙引起的,其煙霧中的致癌物主要是多環(huán)芳香族化合物和亞硝基類化合物,而其中的芳烴化合物和芳香胺類化合物可以在肺部經(jīng)yp450代謝激活。芳烴化合物進(jìn)入人體后,主要經(jīng)過(guò)yp4501ai代謝活化,生成具有強(qiáng)致癌活性的親電子環(huán)氧化物,然后由多種yp450催化產(chǎn)生最終的致癌物二醇環(huán)氧化物。芳香胺類化合物那么先經(jīng)過(guò)yp450催化的n一羥化作用生成具有反響活性的硝鎓離子(nitrniuins),最終被活化為致癌物。2yp450基因多態(tài)性與肺癌易感性2.1yplalypl

3、ai是一種肝外i相代謝酶,主要在肺組織中表達(dá),具有芳香烴羥化酶(ahh)活性,是參與多環(huán)芳烴(pahs)代謝的最重要的酶,也是人體肺組織中研究最深化的細(xì)胞色素p450酶。belgubva等發(fā)現(xiàn)yplal是患鱗癌的危險(xiǎn)因素。ypial基因位于人類染色體15q2224,目前的ypial基因多態(tài)性有4種,spi多態(tài)是其中一種,在yplal基因的3端非編碼區(qū)plya下游堿基t264-突變導(dǎo)致活性增高,并形成spi酶切位點(diǎn),產(chǎn)生spi多態(tài)。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的研究者用eta分析的方法總結(jié)了1989年2022年46個(gè)關(guān)于中國(guó)人yplalspi等基因多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系,認(rèn)為ypial變異與肺癌易感

4、性有關(guān)。此外,在第7外顯子5端突變致使血紅蛋白結(jié)合區(qū)第462位編碼異亮氨酸的密碼子att被纈氨酸密碼子gtr取代,形成ile2val多態(tài)。enzlaffas等研究說(shuō)明:在白人或非裔美國(guó)人中,無(wú)論yplalspi還是yplalne462val都與肺癌易感性有關(guān)。2.2yp219yp219又稱s一美芬妥英羥化酶,yp219基因定位于人類染色體10q24.124.3,編碼兩種類型酶,快代謝者(e)和慢代謝者(p)。yp2191主要是.yp219基因外顯子5中發(fā)生單個(gè)堿基突變(ga),從而產(chǎn)生了一個(gè)異常的拼接位點(diǎn),使外顯子5端的前40bp的堿基發(fā)生缺失,改變了隨后的rna閱讀框架,使蛋白的合成過(guò)早終止

5、,結(jié)果生成一個(gè)缺乏血紅素結(jié)合位點(diǎn)的無(wú)功能酶蛋白。yp2192主要是yp219基因外顯子4的第636個(gè)堿基處的突變(ga),使本來(lái)為色氨酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子,導(dǎo)致蛋白合成提早終止,該蛋白因缺乏血紅素及底物結(jié)合區(qū)而無(wú)活性。shi等在對(duì)肺癌患者進(jìn)展yp219等位基因分析中發(fā)現(xiàn),yf219p與肺癌的發(fā)生具有相關(guān)性,從而推測(cè)yp219參與了肺癌致癌物的滅活,其作用機(jī)制可能是當(dāng)yp219酶活性降低時(shí),這些致癌物在體內(nèi)代謝減慢,從而導(dǎo)致其在體內(nèi)堆積,增加了致癌物在體內(nèi)的作用時(shí)問(wèn)和數(shù)量,增加了罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。2.3yp2d6yp2d6是異哇胍羥化酶,在肝臟、肺、胃腸道、腎和大腦中都有表達(dá),其基因位于人類染

6、色體22q13.1。因其能激活煙草中的亞硝胺等前致癌物,所以yp2d6可能涉及吸煙引起的肺癌變化過(guò)程。但是yp2d6多態(tài)性、吸煙與肺癌易感性關(guān)系的研究結(jié)果卻常?；ハ嗝?。其原因可能是不同地區(qū)、民族的人群,其遺傳背景會(huì)有一定差異,從而可能影響yp2d6與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)80余種突變等位基因,以yp2d6*n表示。yf2d6表型和基因型有顯著的種族差異,亞洲人尤其中國(guó)人中常見(jiàn)yp2d6$10等位基因,即yp2d6外顯子1和9分別發(fā)生188-t和g4268-突變,造成pr034-ser和ser486-thr氨基酸取代的等位基因。yanz等發(fā)現(xiàn)nnt188/t(包括188/t和188/)基

7、因型和nn4268/(包括g4268/g和g4268/)基因型與肺癌有中度的相關(guān)性。而t188/t或4268/基因型在不吸煙或吸煙較少人群中是保護(hù)因素,可能有助于降低肺癌易感性。2.4yp2eiyp2e1是二甲基亞硝胺d-脫甲基酶,該酶主要在肝臟表達(dá),也在肺、腎中表達(dá),可被乙醇等化合物誘導(dǎo),參與亞硝胺及其前致癌物n一亞硝基二甲胺和n一亞硝基四吡咯烷的代謝。yp2e1基因定位于人類染色體10q24.3一ter,共有11413個(gè)堿基對(duì),9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。yp2e1遺傳多態(tài)性最常見(jiàn)的是5區(qū)的psti/rsai多態(tài)和內(nèi)含子6的drai多態(tài)。這些多態(tài)性存在種族差異,甚至地區(qū)差異。多項(xiàng)研究已明確說(shuō)明

8、yp2eipsti/rsai與肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有親密關(guān)系,但其研究結(jié)果并不一致。zhanp等2021年做的eta分析說(shuō)明亞洲人攜帶yp2e1psti/rsai2/2和el/e2+2/e2基因型個(gè)體比攜帶el/el基因型者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)高。在混血人種中只有2等位基因(el/e2+e2/2)攜帶者才具有發(fā)生肺癌的高風(fēng)險(xiǎn)。而在白種人的遺傳個(gè)體中未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。angy等做的eta分析那么發(fā)現(xiàn)攜帶yp2eipsti/rsaiel/e2和l/2+2/2基因型個(gè)體,其肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低,而且在亞洲人中也是這樣。他們還發(fā)現(xiàn)yp2e1drai和+d多態(tài)性是肺癌發(fā)生的保護(hù)因素。2.5yp3a4yp3a4在人體

9、肺中表達(dá),并且與煙草致癌物的代謝有關(guān)。yp3a4。1b等位基因可以增加sl的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2.6yp2a6yp2a6是介導(dǎo)大部分尼古丁代謝滅活的人體肝酶,yp2a6的基因變異可以通過(guò)改變蛋白質(zhì)的表達(dá)程度、構(gòu)造和功能來(lái)增強(qiáng)或減弱酶的活性。yp2a6基因多態(tài)性能增強(qiáng)與煙草有關(guān)的肺癌的易感性。2.7yplb1和yp2a13yplb1參與多環(huán)芳烴的代謝,在肺癌致癌物質(zhì)順式和反式-7,8-二氫苯并a芘異構(gòu)體形成過(guò)程中具有非常重要的作用。yp2a13在人的呼吸道表達(dá),是參與亞硝胺活性代謝最有效的酶。fukait等首次研究發(fā)現(xiàn)yp2a13的表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌患者中顯著增加,這種高表達(dá)可能與非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤的

10、發(fā)生、開(kāi)展有關(guān)。tifeevan等發(fā)現(xiàn)yplb1和yp2a13基因型可能均與女性早期肺癌的易感性有關(guān)。3yp450與肺癌的治療3.1yp450與抗癌藥物的代謝藥物代謝是藥物在體內(nèi)消除的主要途徑,藥物代謝酶在藥物的代謝解毒、代謝活化中起重要作用。yp450催化構(gòu)造上不相關(guān)的外源性和內(nèi)源性化合物,通過(guò)分解代謝使藥物失活或催化前體藥物使其活化。例如肺癌化療常用的環(huán)磷酰胺(ylphsphaide,pa)和異環(huán)磷酰胺(ifsfaide,ifa)等烷化抗癌藥物需要yp450的代謝激活才能轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞毒劑,參與pa和ifa代謝活化的yp450主要有yp286、yp3a4及yp29等。pa和ifa經(jīng)過(guò)yp450

11、的催化代謝后有兩條代謝途徑:一條是4-羥化作用產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒劑4-羥基化合物,另一條是產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性作用的n-去氯基化合物。3.2yp450與肺癌化療個(gè)體化化療是治療晚期肺癌的主要方法之一,臨床上我們經(jīng)常可以看到一樣劑量的藥物在療效和毒性反響方面存在很大的個(gè)體差異,這種差異是由于個(gè)體對(duì)藥物在吸收、分布,尤其是轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝方面不同引起的。yp450基因多態(tài)性是藥物代謝速率存在明顯個(gè)體差異的主要原因之一,近年來(lái),人們?cè)絹?lái)越關(guān)注yp450與肺癌化療個(gè)體化關(guān)系的研究。例如:kuar等通過(guò)定向改變yp2bi的基因型以增強(qiáng)其對(duì)pa和ifa的代謝活化,獲得了比擬理想的效果。yp3a4是參與長(zhǎng)春瑞濱(

12、vinrelbinevrl)肝內(nèi)代謝的主要酶,它通過(guò)yp3a4特有的抑制劑底物三乙酰竹桃霉素和抗yp3a抗體發(fā)揮作用來(lái)抑制vrl的生物轉(zhuǎn)化。yp19即芳香化酶,yaat等研究發(fā)現(xiàn)64%的日本非小細(xì)胞肺癌(nsl)絕經(jīng)后女性患者幾乎都表達(dá)yp19,除腫瘤分期外,ypl9的表達(dá)與臨床和病理參數(shù)及其它yp450的表達(dá)無(wú)關(guān),這說(shuō)明芳香化酶抑制劑可能是絕經(jīng)后nsl女性患者一個(gè)有效的治療方法。還有研究說(shuō)明yp24參與1,25-hd3的代謝,經(jīng)常表達(dá)于nsl細(xì)胞,而1,25-hd3能限制肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移潛能,肺部腫瘤中yp24a1表達(dá)的增加可能會(huì)限制1,25-hd3的活性,這說(shuō)明yp24a1可能是肺癌治療的一個(gè)可選擇的靶向基因。4yps的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與展望細(xì)胞色素p450家族是機(jī)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系,它參與藥物代謝的許多關(guān)鍵步驟。因yps在腫瘤的形成和開(kāi)展中有重要作用,把yp450作為藥物治療的靶點(diǎn),利用天然或合成小分子靶向yps在肺癌的預(yù)防和治療中有宏大的應(yīng)用前景。進(jìn)一步深化研究其遺傳多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系,將有助于更好地理解生物過(guò)程的調(diào)控及腫瘤病因,有效地預(yù)防環(huán)境致癌物、化學(xué)毒物和藥物等外源化合物引起的肺部腫瘤,并能指導(dǎo)其預(yù)后。肺癌的化療結(jié)果受許