替格瑞洛從機(jī)制到臨床

1、關(guān)于替格瑞洛從機(jī)制到臨床第一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月研究治療方案主要復(fù)合終點(%)P值心血管死亡(%)P值CURE氯吡格雷負(fù)荷300mg，維持 75mg/d vs.安慰劑 心血管死亡/心梗或腦血管事件9.3 vs. 11.40.0015.1 vs. 5.5NSCURE PCI同CURE研究方案心血管死亡/心?；?0天緊急TVR4.5 vs. 6.4NS2.4 vs. 2.3NSCURRENTOASIS 7氯吡格雷雙倍劑量 vs. 標(biāo)準(zhǔn)劑量心血管死亡/心梗或腦血管事件 (30天時)4.2 vs. 4.40.302.1 vs. 2.2NSCURRENT PCI同CURRENT研究方

2、案心血管死亡/心梗或腦血管事件 (30天時)3.9 vs. 4.50.03931.9 vs. 1.9NSPLATO替格瑞洛負(fù)荷100mg, 90mg bid維持 vs. 氯吡格雷負(fù)荷300-600mg, 75mg維持血管死亡/心?；蚰X血管事件9.8 vs. 11.70.0014.0 vs. 5.10.001PLATO 擬行侵入性治療亞組同PLATO研究方案血管死亡心梗或腦血管事件9.0 vs. 10.70.00253.4 vs. 4.30.0252011 ESC NSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板藥物Hamm CW, et al.

3、 Eur Heart J 2011;32:2999-3054.115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月不論何種治療策略替格瑞洛均降低患者心血管死亡率在PLATO總體ACS人群和亞組人群中，替格瑞洛組心血管死亡及全因死亡均明顯降低患者人群心血管死亡全因死亡替格瑞洛氯吡格雷p值替格瑞洛氯吡格雷p值總體(n=18,624)4.0%5.1%0.0014.5%5.9%0.001擬行侵入性治療(n=13,408)3.4%4.3%0.0253.9%5.0%0.01擬行非侵入性治療(n=5216)5.5%7.2%0.0196.1%8

4、.2%0.01CABG(n=1258)4.1%7.9%0.0094.7%9.7%0.002ACS, 急性冠脈綜合征; CABG, 冠狀動脈旁路移植術(shù).Cannon CP, et al. Lancet 2010;375:283293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527;Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第三張，PPT共四十頁

5、，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛相比氯吡格雷的療效優(yōu)勢，急性期即可顯現(xiàn)，12個月內(nèi)持續(xù)增加隨機(jī)化后時間 (天)HRARR (%)P值30天0.880.60.04560天0.841.00.0027120天0.861.10.0037180天0.851.30.0016360天0.841.90.001864200102030K-M估計率 (%)替格瑞洛 (443/9,333)氯吡格雷 (502/9,291)時間 (天)5.43%4.77%前30天HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446Data on fileFDA Advisory Committee presentatio

6、n, July 2010 115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛較氯吡格雷不增加主要出血發(fā)生率盡管替格瑞洛較氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研究中兩組的主要出血發(fā)生率類似1,2替格瑞洛 氯吡格件 (%)PLATO主要出血TIMI主要出血需要輸RBC的出血危及生命/致死性出血致死性出血11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3NSNSNSNSNS1. Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:29332944;2

7、. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.CABG,冠狀動脈旁路移植術(shù); RBC, 紅細(xì)胞; TIMI, 心肌梗死溶栓治療; NS, 無顯著差異115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛臨床獲益是否與其獨特機(jī)制有關(guān)？115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月P2Y12受體抑制劑的分類第三代：普拉格雷199119972009NSClClNSOCH3O3CHOFNSOO2011

8、III期研究階段Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10.115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月可逆性P2Y12受體抑制劑的演變：從ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛ATP 是ADP誘導(dǎo)聚集的競爭性拮抗劑ATP不穩(wěn)定，效力低尋找穩(wěn)定的，高親和力的類似物取代第2位上的腺嘌呤增加親和力取代三磷酸根上, 位上的甲基增加穩(wěn)定性半衰期短CPTP替格瑞洛Van Giezen et al. S

9、em Thromb Haemost. 2005;31:195204.ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：環(huán)戊基三唑嘧啶115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛：雙重作用機(jī)制替格瑞洛通過血小板(P2Y12)途徑和腺苷 (ENT-1) 途徑起作用噻吩并吡啶類藥物只通過血小板途徑起作用CPTP(替格瑞洛)噻吩并吡啶(噻氯匹定, 氯吡格雷, 普拉格雷) 血小板途徑(P2Y12)直接作用2,324小時全身抗血小板潛能4可逆結(jié)合1前體藥物2,3,5極小的全身抗血小板潛能6共價結(jié)合2腺苷途徑(ENT-1)抑

10、制ENT-1對腺苷的再攝取能夠加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng)711無已知作用1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 3. Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111. 5. Husted S, et al. Eur Heart J 2006;27:10381047. 7. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727.

11、11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press.2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977.4.Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856.6. Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277283.8. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172.10. Armstrong D, et

12、 al. J Cardiovasc Pharmacol Ther;2014; 19(2):209-19. CPTP, 環(huán)戊基三唑嘧啶; ENT, 平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體.115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛的血小板 (P2Y12受體) 途徑可逆結(jié)合 24小時全身抗血小板潛能 直接作用115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛可直接起效，而噻吩并吡啶類藥物為前體藥物Schmig A. N Engl J Med 2009;361:

13、11081111.CYP：細(xì)胞色素 P450活性物質(zhì)中間代謝產(chǎn)物前體藥物倍林達(dá)氯吡格雷15%85%無活性代謝物無需代謝激活可逆結(jié)合CYP依賴性氧化作用CYP依賴性氧化作用不可逆結(jié)合P2Y12115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛作用特點：起效快，逆轉(zhuǎn)也快替格瑞洛與P2Y12受體50%結(jié)合和解離時間分別為3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 minBecker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.01020304050600255075100125

14、t1/2時間(min)K 解離01020304050600255075100125t1/2時間(min)K 結(jié)合特異性結(jié)合(%)特異性結(jié)合(%)115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛較氯吡格雷更快速起效，為急診PCI贏得時間41%8%88%38%*替格瑞洛 vs 氯吡格雷：P0.0001替格瑞洛 180mg (n=54)氯吡格雷 600mg (n=50)安慰劑 (n=12)100806040200 血小板聚集抑制率 (%)*負(fù)荷劑量時間 (小時)*00.512345678ONSET/OFFSET*研究:

15、多中心隨機(jī)雙盲研究，在123例穩(wěn)定冠心病患者中進(jìn)行的藥物動力學(xué)研究Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. *替格瑞洛僅有急性冠脈綜合征適應(yīng)癥，血小板聚集抑制的臨床意義尚不明確115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛抗血小板作用更強(qiáng)更一致RESPOND*研究：氯吡格雷無反應(yīng)者換用替格瑞洛進(jìn)一步降低血小板聚集*IPA (%, 20M ADP-誘導(dǎo)最大聚集值)0809010010203040506070* *+*P0.0001, P0.001, P0.0

16、500.51248hr階段1階段2交叉第1天248hr0第14天248hr000.51248hr第15天第28天氯吡格雷 替格瑞洛 替格瑞洛 氯吡格雷Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121(10):1188-1199. IPA：血小板聚集抑制*本研究在穩(wěn)定性冠心病患者中進(jìn)行，替格瑞洛僅有急性冠脈綜合征適應(yīng)癥，血小板聚集抑制的臨床意義尚不明確115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月* 0809010010203040506070*P0.0001, P0.001, P5.2增加出血

17、時間3.5倍的劑量產(chǎn)生50%抗栓效果的劑量2.3來自狗模型的動物實驗10075502504.756.003.502.251.00100100.10.01-25-0.2510075502504.756.003.502.251.0010.001.000.100.010.00-25-0.25血流(對照組%)出血時間(增加倍數(shù))出血時間(增加倍數(shù))血流(對照組%)倍林達(dá)(g/kg/min)氯吡格雷(mg/kg IV)血流(對照組%)出血時間(增加倍數(shù))出血時間(增加倍數(shù))血流(對照組%)1來自狗模型的動物實驗Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;

18、27:259274.115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第二十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗血小板治療的最佳目標(biāo)是將患者治療控制在治療窗范圍內(nèi)治療窗的意義在于有效減少缺血事件的同時，避免因過度抑制血小板而產(chǎn)生的出血風(fēng)險可逆性抑制治療窗不可逆性抑制劑治療窗事件累積發(fā)生率 (%)1000020406080100出血事件缺血事件20M ADP誘導(dǎo)血小板聚集率可逆性抑制劑不可逆性抑制劑可逆和不可逆性抑制劑不可逆性抑制劑治療窗Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50(19):1844-1851. Walle

19、ntin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第二十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途徑加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致 抑制ENT-1能夠加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng) 腺苷機(jī)制的發(fā)現(xiàn)額外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保護(hù)血管舒張115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第二十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月一

20、過性、輕中度呼吸困難的發(fā)生率替格瑞洛組更多PLATO研究中替格瑞洛組呼吸困難的發(fā)生率高于氯吡格雷組 (13.8% vs. 7.8%, p0.001)P0.00180604020013.87.8替格瑞洛氯吡格雷呼吸困難發(fā)生率(%)Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第二十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛不影響呼吸功能亞組入組時(研究藥物治療30-40天后)、治療結(jié)束時(停藥前10天)以及停藥后20-30天替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 7

21、5 mg/day治療的 FEV1結(jié)果4321030-40d治療結(jié)束時治療后43210吸入兩種受體激動劑前 FEV1絕對值(L)吸入兩種受體激動劑后20min時 FEV1絕對值 (L)100500吸入兩種受體激動劑前預(yù)計FEV1百分比(%)30-40d治療結(jié)束時治療后30-40d治療結(jié)束時治療后倍林達(dá)氯吡格雷倍林達(dá)氯吡格雷倍林達(dá)氯吡格雷Storey RF, et al. Am J Cardiol 2011;108:15421546 FEV1：1秒鐘用力呼氣量115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第二十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛較氯吡格雷

22、顯著增加血漿中腺苷濃度60例ACS(中高危NST-ACS)患者，前瞻性隨機(jī)接受替格瑞洛(n=30)或氯吡格雷(n=30)治療20例健康受試者作為對照組替格瑞洛組患者血漿腺苷濃度較氯吡格雷高2倍多 (1.5 0.98-1.7 vs 0.68 0.49-0.78 M; *p303005101520253035ENT-1ENT-2CNT-2CNT-3Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19(2):209-219. 在表達(dá)ENT1的細(xì)胞中，替格瑞洛抑制腺苷攝取的IC50為260nmol/L；在表達(dá)ENT2、CNT2或CNT3的細(xì)胞

23、中，替格瑞洛沒有抑制腺苷攝取，所有IC50均10mol/LENTs：平衡型核苷酸轉(zhuǎn)運體 CNTs：濃度型核苷酸轉(zhuǎn)運體 IC50：50%抑制濃度 115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第三十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途徑加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致 抑制ENT-1能夠加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng) 腺苷機(jī)制的發(fā)現(xiàn)額外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保護(hù)血管舒張115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第三十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng) 抑制ADP誘導(dǎo)的血小板活

24、化/聚集抑制P2Y12受體1,2 抑制紅細(xì)胞攝取腺苷，增加細(xì)胞外腺苷濃度 腺苷激活血小板A2A受體 刺激腺苷環(huán)化酶(AC)生成環(huán)磷酸腺苷(cAMP) 抑制血小板活化/聚集抑制ENT-1對腺苷再攝取3,41.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977.3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc

25、 Pharmacol Ther; In press. AC, 腺苷酸環(huán)化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 環(huán)磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體.紅細(xì)胞115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第三十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腺苷可減輕心肌再灌注損傷，減少死亡率1個月死亡死亡住院時CHF因CHF再次住院0.0140.0330.590.426個月復(fù)合終點05101520安慰劑腺苷Kloner RA, et al. Eur Heart J. 2006;27(20):2400-2405. CHF:充血性心衰115.815,022 有效日期至2

26、015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第三十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛增加腺苷誘導(dǎo)的冠脈血流速度雙盲、安慰劑對照、交叉研究，40名男性志愿者隨機(jī)接受單劑量替格瑞洛（180mg）或安慰劑。在給予研究藥物前后多次逐步腺苷輸注后,觀察是否替格瑞洛增加腺苷誘導(dǎo)的冠脈血流和受試者呼吸困難感覺Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727.02040608010012014030405060708090腺苷劑量(g/kg/min)倍林達(dá)后倍林達(dá)前安慰劑后 安慰劑前冠脈血流速度 (cm/s)115.815,022 有效日期至2

27、015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第三十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 減少狗模型中的心梗面積分鐘150120906030030100 A損傷冠脈血流=0心肌聲學(xué)造影(動脈阻斷時)心肌聲學(xué)造影(tPA后20 min)通過MCE評估梗死面積 (研究結(jié)束)心肌聲學(xué)造影(基線)tPA肝素 80 U/kg 靜脈注射, 17 U/kg/h 靜脈滴注生理鹽水靜滴 2 小時氯吡格雷靜推超過5 分鐘 (10 mg/kg), 或替格瑞洛靜推(75 g/kg/min) 后維持靜滴(10 g/kg/min) 超過2小時, 或-5Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.IV, 靜脈內(nèi); tPA, 組織纖溶酶原激活物115.8